遠位関節拘縮症

🧠 全体像：遠位関節拘縮症 distal arthrogryposis 遠位関節拘縮症（distal arthrogryposis） distal arthrogryposis（遠位関節拘縮症） は多発性関節拘縮arthrogryposis multiplex congenita多発性関節拘縮（arthrogryposis multiplex congenita）arthrogryposis multiplex congenita（多発性関節拘縮）の一群で、アミオプラジアamyoplasiaアミオプラジア（amyoplasia）amyoplasia（アミオプラジア）と対をなす。区別の軸は2つだけ——拘縮contracture 拘縮（contracture）contracture（拘縮） が手足に限局することと、常染色体優性遺伝autosomal dominant, AD 常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD）autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝） で家族内再発率が50%であること。10を超える病型（DA1〜DA10）に分けられるが、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） の多くがサルコメア蛋白sarcomeric proteinサルコメア蛋白（sarcomeric protein）sarcomeric protein（サルコメア蛋白）をコードしており、「胎児期fetal period 胎児期（fetal period）fetal period（胎児期） のミオパチー myopathy ミオパチー（myopathy） myopathy（ミオパチー） が胎動 fetal movement 胎動（fetal movement） fetal movement（胎動） を減らし、それが拘縮 contracture 拘縮（contracture） contracture（拘縮） になる」という一本の筋で理解できる。⚠️ 最大の注意点は表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） の多様性で、同じ家系の中でも所見の重さがまるで違う——「親が軽いから児も軽い」とは言えない。

定義

Bamshadらの1996年の改訂・拡張分類は、遠位関節拘縮症distal arthrogryposis 遠位関節拘縮症（distal arthrogryposis）distal arthrogryposis（遠位関節拘縮症） を「四肢機能を障害する一次性の神経および／または筋疾患を伴わずに、2つ以上の異なる身体領域に先天性拘縮 congenital contracture 先天性拘縮（congenital contracture） congenital contracture（先天性拘縮） を示す遺伝性の一次性四肢奇形 limb anomaly 四肢奇形（limb anomaly） limb anomaly（四肢奇形） 疾患」と定義した¹。共通の特徴は次の5つである¹。

• 遠位関節の罹患
• 近位関節の罹患は限定的
• 常染色体優性遺伝autosomal dominant, AD常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD）autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝）
• 浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） の低下
• 表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） の多様性

⚠️ 「一次性の筋疾患を伴わない」という定義と、原因がサルコメア蛋白 sarcomeric protein サルコメア蛋白（sarcomeric protein） sarcomeric protein（サルコメア蛋白） の異常であることは、一見矛盾する。 実際には原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） の多くがサルコメア蛋白 sarcomeric protein サルコメア蛋白（sarcomeric protein） sarcomeric protein（サルコメア蛋白） をコードしており、これらの所見は遠位関節拘縮症distal arthrogryposis 遠位関節拘縮症（distal arthrogryposis）distal arthrogryposis（遠位関節拘縮症） が胎児期 fetal period 胎児期（fetal period） fetal period（胎児期） 発症のミオパチー myopathy ミオパチー（myopathy） myopathy（ミオパチー） によることを示している¹。⭐ 定義が言っているのは「出生後に進行する筋疾患として四肢機能を障害しているのではない」という意味であって、「筋に何も起きていない」ではない。この読み替えを誤ると、筋生検muscle biopsy 筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検） や遺伝学的検査を「定義上不要」と切ってしまう。

診断基準

上肢と下肢について記載された診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） のうち2つを満たすことが必要である²。

⭐ 家族性の多発性先天性拘縮 congenital contracture 先天性拘縮（congenital contracture） congenital contracture（先天性拘縮） では、上記のうち1つを満たせば診断に十分である²。家族歴の有無が診断の閾値そのものを動かす——だから両親と同胞の手足を診ることが検査の一部になる。

頻度

⚠️ 有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は確立していない。 ある総説は「遠位関節拘縮症distal arthrogryposis 遠位関節拘縮症（distal arthrogryposis）distal arthrogryposis（遠位関節拘縮症） の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） は分かっていない」と明記し、関節拘縮joint contracture 関節拘縮（joint contracture）joint contracture（関節拘縮） 患者に占める割合の報告も、350例を超える大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 研究で44例（12.6%）、別の総説で155例中35%、西スウェーデンの疫学調査 epidemiological survey 疫学調査（epidemiological survey） epidemiological survey（疫学調査） で68例中5例（7%）と大きく開くとしている¹。スウェーデンの全国調査131例では27例（21%）であった¹。別の総説は、遠位関節拘縮症distal arthrogryposis 遠位関節拘縮症（distal arthrogryposis）distal arthrogryposis（遠位関節拘縮症） の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） を世界で約3,000人に1人と見積もる文献を引いている³。この数字は帰属を添えて扱う。

病型——DA1〜DA10

当初9つの臨床型 Clinical Types 臨床型（Clinical Types） Clinical Types（臨床型） が記載され、2006年に10番目の症候群が定義された¹。⭐ 最も多く記載されるのはDA1とDA2Bである¹。

DA9とMarfan症候群をどう分けるか

どちらもFBN遺伝子ファミリー（DA9はFBN2、Marfan症候群Marfan syndromeMarfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群）はFBN1）の異常で臨床像が重なる。⭐ 変形した耳介の輪郭は先天性拘縮性くも指症congenital contractural arachnodactyly先天性拘縮性くも指症（congenital contractural arachnodactyly）congenital contractural arachnodactyly（先天性拘縮性くも指症）の目印とされ、Marfan症候群Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群） には無いと記述されている³。ただしこれを決め手として使いすぎない——GeneReviewsのくしゃくしゃ耳の頻度は78%であり全例ではなく、重症Marfan症候群 Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome） Marfan syndrome（Marfan症候群） はくしゃくしゃ耳・拘縮contracture拘縮（contracture）contracture（拘縮）・心血管異常のいずれもありうるため重症CCAと取り違えられうると同章が注記している⁴。Marfan症候群Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群） の側に振れる所見は水晶体lens 水晶体（lens）lens（水晶体） （亜）脱臼 dislocation脱臼（dislocation） dislocation（脱臼）・強度近視high myopia強度近視（high myopia）high myopia（強度近視）・進行性の大動脈基部拡張 aortic root dilatation大動脈基部拡張（aortic root dilatation） aortic root dilatation（大動脈基部拡張）である⁴。

⚠️ 「DA9には心血管系 cardiovascular 心血管系（cardiovascular） cardiovascular（心血管系） の異常が無い」と覚えない。 そう書く総説はある²が、GeneReviewsは**大動脈基部拡張 aortic root dilatation 大動脈基部拡張（aortic root dilatation） aortic root dilatation（大動脈基部拡張） がFBN2の（おそらく）病的変異をもつ患者の最大10〜15%に存在しうるとし、1家系と生後9か月児で拡張の進行と大動脈解離 aortic dissection 大動脈解離（aortic dissection） aortic dissection（大動脈解離） が報告されていることから「進行性の大動脈基部拡張 aortic root dilatation 大動脈基部拡張（aortic root dilatation） aortic root dilatation（大動脈基部拡張） があってもCCAは否定されない」と明記している⁴。リスクは低く進行はまれだが、評価しないという選択肢ではない**——同章は大動脈基部 aortic root 大動脈基部（aortic root） aortic root（大動脈基部） 径の計測 measuring 計測（measuring） measuring（計測） を、思春期終了までは2年ごと、以後は年齢・性・体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） に対する上限を十分下回り（zスコア2未満）主要な弁病変（僧帽弁逸脱mitral valve prolapse僧帽弁逸脱（mitral valve prolapse）mitral valve prolapse（僧帽弁逸脱））が無ければ3〜5年ごとに行うよう定めている⁴。

⚠️ さらに稀な重症型（severe CCA with cardiovascular and/or gastrointestinal anomalies）では、大動脈弓aortic arch 大動脈弓（aortic arch）aortic arch（大動脈弓） 離断 avulsion離断（avulsion） avulsion（離断）・心房中隔欠損atrial septal defect, ASD心房中隔欠損（atrial septal defect, ASD）atrial septal defect, ASD（心房中隔欠損）／心室中隔欠損ventricular septal defect (VSD)心室中隔欠損（ventricular septal defect (VSD)）ventricular septal defect (VSD)（心室中隔欠損）・重度の大動脈基部拡張 aortic root dilatation 大動脈基部拡張（aortic root dilatation） aortic root dilatation（大動脈基部拡張） （まれ）、および十二指腸／食道閉鎖esophageal atresia食道閉鎖（esophageal atresia）esophageal atresia（食道閉鎖）・腸回転異常intestinal malrotation腸回転異常（intestinal malrotation）intestinal malrotation（腸回転異常）が報告されている⁴。「くも指arachnodactyly くも指（arachnodactyly）arachnodactyly（くも指） ＋長身」で止めずに、耳・心エコー・消化管の通過を見る。

原因遺伝子——サルコメア蛋白

複数の遠位関節拘縮症 distal arthrogryposis 遠位関節拘縮症（distal arthrogryposis） distal arthrogryposis（遠位関節拘縮症） で、サルコメア蛋白sarcomeric protein サルコメア蛋白（sarcomeric protein）sarcomeric protein（サルコメア蛋白） をコードする遺伝子の変異が見つかっている¹。

⚠️ DA9だけは「膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease)膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病）」ではないし、コラーゲンの病気でもない。 ある総説はDA9を “collagen disorder” と書き、Ehlers-Danlos症候群Ehlers-Danlos syndromeEhlers-Danlos症候群（Ehlers-Danlos syndrome）Ehlers-Danlos syndrome（Ehlers-Danlos症候群）・Marfan症候群Marfan syndromeMarfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群）・Larsen症候群と同じ枠に入れている¹（同じ総説は別の箇所でLarsen症候群とMarfan症候群 Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome） Marfan syndrome（Marfan症候群） を “connective tissue disorders” と呼んでおり、両語を区別せずに使っている）。しかしFBN2がコードするフィブリリン fibrillin フィブリリン（fibrillin） fibrillin（フィブリリン） 2はコラーゲンではなく、線状に多量体化 multimerization 多量体化（multimerization） multimerization（多量体化） して微細線維（microfibril）を作り、エラスチンelastin エラスチン（elastin）elastin（エラスチン） と結合して弾性線維を形づくる細胞外マトリックス extracellular matrix (ECM) 細胞外マトリックス（extracellular matrix (ECM)） extracellular matrix (ECM)（細胞外マトリックス） 蛋白である⁴。フィブリリンfibrillin フィブリリン（fibrillin）fibrillin（フィブリリン） 2が胎生期 embryonic period 胎生期（embryonic period） embryonic period（胎生期） の弾性線維の組み立てを担うのに対し、フィブリリンfibrillin フィブリリン（fibrillin）fibrillin（フィブリリン） 1は微細線維に硬さを与える³。

⭐ 日本語Japanese 日本語（Japanese）Japanese（日本語） の「膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease)膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病）」は、全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE 全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス） や関節リウマチのような自己免疫性リウマチ性 rheumatic リウマチ性（rheumatic） rheumatic（リウマチ性） 疾患を指す語である。 Beals症候群Beals syndrome Beals症候群（Beals syndrome）Beals syndrome（Beals症候群） は遺伝性の結合組織疾患であって膠原病 connective tissue disease (collagen vascular disease) 膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)） connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病） ではない。英語の “collagen disorder” / “connective tissue disorder” をそのまま「膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease)膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病）」と訳すと、自己抗体を探すという誤った方向へ検査が向かい、本来必要な心エコーと遺伝学的検査が抜ける。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sarcomeric protein'>サルコメア蛋白</span>遺伝子の変異<br>TPM2・TNNI2・TNNT3・MYH3・MYH8"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fetal period'>胎児期</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='contractile protein'>収縮蛋白</span>の機能異常"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fetal movement'>胎動</span>の減少"]
    C --> D["関節周囲の過剰な結合組織形成"]
    D --> E["手足の遠位関節を主とする<span class='jp-term jp-term-diagram' title='congenital contracture'>先天性拘縮</span>"]
    B --> F["出生後も残る筋力低下<br>（調査例の44%）"]

💡 胎児期fetal period 胎児期（fetal period）fetal period（胎児期） の収縮蛋白 contractile protein 収縮蛋白（contractile protein） contractile protein（収縮蛋白） の機能異常が胎動 fetal movement 胎動（fetal movement） fetal movement（胎動） を妨げることが、これらの症候群に共通する拘縮 contracture 拘縮（contracture） contracture（拘縮） の原因と考えられている¹。胎動fetal movement 胎動（fetal movement）fetal movement（胎動） の減少が関節周囲の過剰な結合組織形成を招くという経路が、遠位関節拘縮症distal arthrogryposis 遠位関節拘縮症（distal arthrogryposis）distal arthrogryposis（遠位関節拘縮症） で最も多い病因として記述されている³。⚠️ ただし筋組織を実際に解析した研究は少ない¹。機序として整っていることと、検証されていることは別である。

⭐ 「1病型＝1遺伝子」ではない。 同じ遺伝子の変異が異なる病型で見つかり、同じ臨床症候群 clinical syndrome 臨床症候群（clinical syndrome） clinical syndrome（臨床症候群） に異なる遺伝子の変異が見つかる。このため、別個の遺伝性症候群というよりは浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） と表現度 expressivity 表現度（expressivity） expressivity（表現度） の多様性として理解されうる¹。病的変異は散発例 sporadic case 散発例（sporadic case） sporadic case（散発例） より家族例 familial case 家族例（familial case） familial case（家族例） で見つかることが多いが、de novo変異de novo mutation de novo変異（de novo mutation）de novo mutation（de novo変異） もまれではない¹。

臨床像の多様性

⚠️ 臨床所見clinical signs 臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見） は家系間でも同一家系内でも高度に多様である¹。近位関節の罹患が最も少なく、同一家系内の個人間でも症状がしばしば異なる³。「親が軽症だから児も軽症」という見通しを立てない。

💡 筋力低下は例外ではない。 調査された遠位関節拘縮症 distal arthrogryposis 遠位関節拘縮症（distal arthrogryposis） distal arthrogryposis（遠位関節拘縮症） 患者の44%に筋力低下が存在した¹。「拘縮contracture 拘縮（contracture）contracture（拘縮） だけの疾患」として筋力の評価を省かない。

重症度の序列は、群としてアミオプラジアamyoplasiaアミオプラジア（amyoplasia）amyoplasia（アミオプラジア）のほうが遠位関節拘縮症 distal arthrogryposis 遠位関節拘縮症（distal arthrogryposis） distal arthrogryposis（遠位関節拘縮症） より筋力低下と関節拘縮 joint contracture 関節拘縮（joint contracture） joint contracture（関節拘縮） が高度で運動機能 motor 運動機能（motor） motor（運動機能） もより障害される¹。遠位関節拘縮症distal arthrogryposis 遠位関節拘縮症（distal arthrogryposis）distal arthrogryposis（遠位関節拘縮症） の中ではDA2AがDA2Bより重症、DA1がDA2Bより軽症である¹。

治療

診断は臨床評価に基づく¹。治療は①リハビリテーション②個別化した装具 orthosis 装具（orthosis） orthosis（装具） ③手術の3本柱で²、目標は自立した生活に向けて生活の質と量を改善することである³。

⭐ 生後3〜4か月の早期理学療法 physiotherapy 理学療法（physiotherapy） physiotherapy（理学療法） がとくに実りが大きく、不動化immobilization 不動化（immobilization）immobilization（不動化） は最小限にする¹。

⚠️ 麻酔と気道の計画を先に立てる病型がある。 DA7の開口障害 trismus 開口障害（trismus） trismus（開口障害） は挿管を困難にし³、DA5では胸壁筋 chest wall musculature 胸壁筋（chest wall musculature） chest wall musculature（胸壁筋） の異常による呼吸運動 Movements in respiration 呼吸運動（Movements in respiration） Movements in respiration（呼吸運動） の制限と肺高血圧がありうる²。整形外科手術orthopedic surgery 整形外科手術（orthopedic surgery）orthopedic surgery（整形外科手術） を組む前に、病型ごとの気道と呼吸の問題を確認する。

まとめ

• 遠位関節拘縮症distal arthrogryposis 遠位関節拘縮症（distal arthrogryposis）distal arthrogryposis（遠位関節拘縮症） は、拘縮contracture 拘縮（contracture）contracture（拘縮） が主に手関節・手・足関節ankle joint足関節（ankle joint）ankle joint（足関節）・足に限局し、常染色体優性遺伝autosomal dominant, AD 常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD）autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝） する多発性関節拘縮 arthrogryposis multiplex congenita 多発性関節拘縮（arthrogryposis multiplex congenita） arthrogryposis multiplex congenita（多発性関節拘縮） の一群である。再発率50%という点で散発性のアミオプラジア amyoplasia アミオプラジア（amyoplasia） amyoplasia（アミオプラジア） と対をなす。
• Bamshadの定義は「一次性の神経・筋疾患を伴わない遺伝性の一次性四肢奇形 limb anomaly 四肢奇形（limb anomaly） limb anomaly（四肢奇形） 疾患」だが、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） の多くはサルコメア蛋白 sarcomeric protein サルコメア蛋白（sarcomeric protein） sarcomeric protein（サルコメア蛋白） をコードしており、実体は胎児期 fetal period 胎児期（fetal period） fetal period（胎児期） 発症のミオパチー myopathy ミオパチー（myopathy） myopathy（ミオパチー） と考えられている。
• 診断は上肢（屈指症camptodactyly屈指症（camptodactyly）camptodactyly（屈指症）・屈曲皮線flexion crease 屈曲皮線（flexion crease）flexion crease（屈曲皮線） の欠如・尺側偏位ulnar deviation尺側偏位（ulnar deviation）ulnar deviation（尺側偏位））と下肢（内反尖足clubfoot内反尖足（clubfoot）clubfoot（内反尖足）・垂直距骨vertical talus垂直距骨（vertical talus）vertical talus（垂直距骨）・踵足外反calcaneovalgus踵足外反（calcaneovalgus）calcaneovalgus（踵足外反）・中足内転metatarsus adductus中足内転（metatarsus adductus）metatarsus adductus（中足内転））の基準を2つ満たすこと。家族性なら1つでよい。
• DA1〜DA10に分けられ、最も多く記載されるのはDA1とDA2B（Sheldon-Hall症候群Sheldon-Hall syndromeSheldon-Hall症候群（Sheldon-Hall syndrome）Sheldon-Hall syndrome（Sheldon-Hall症候群））。DA2AがFreeman-Sheldon症候群 Freeman-Sheldon syndromeFreeman-Sheldon症候群（Freeman-Sheldon syndrome） Freeman-Sheldon syndrome（Freeman-Sheldon症候群）、DA3がGordon症候群 Gordon syndromeGordon症候群（Gordon syndrome） Gordon syndrome（Gordon症候群）、DA9がBeals症候群 Beals syndromeBeals症候群（Beals syndrome） Beals syndrome（Beals症候群）。
• DA9（Beals症候群Beals syndromeBeals症候群（Beals syndrome）Beals syndrome（Beals症候群））はMarfan症候群 Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome） Marfan syndrome（Marfan症候群） と重なる。目印は変形した耳介だが78%にとどまり、重症Marfan症候群 Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome） Marfan syndrome（Marfan症候群） でも起こりうる。⚠️ 「心血管異常を欠く」は誤り——大動脈基部拡張 aortic root dilatation 大動脈基部拡張（aortic root dilatation） aortic root dilatation（大動脈基部拡張） は最大10〜15%にありうるので、大動脈基部aortic root 大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部） 径の定期計測 measuring 計測（measuring） measuring（計測） を組む。
• DA9は遺伝性の結合組織疾患であって膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease) 膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病） （自己免疫性リウマチ性 rheumatic リウマチ性（rheumatic） rheumatic（リウマチ性） 疾患）ではない。FBN2が作るフィブリリン fibrillin フィブリリン（fibrillin） fibrillin（フィブリリン） 2はコラーゲンではなく弾性線維の微細線維を構成する。
• 表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） の多様性が大きく、同じ家系内でも重さが違う。44%に筋力低下がある。
• 有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は確立していない。関節拘縮joint contracture 関節拘縮（joint contracture）joint contracture（関節拘縮） 患者に占める割合の報告は7〜35%と大きく開く。