先天性拘縮性くも指症

🧠 全体像：先天性拘縮性くも指症 congenital contractural arachnodactyly 先天性拘縮性くも指症（congenital contractural arachnodactyly） congenital contractural arachnodactyly（先天性拘縮性くも指症） （CCA、Beals症候群Beals syndromeBeals症候群（Beals syndrome）Beals syndrome（Beals症候群））は、FBN2遺伝子の異常による遺伝性の結合組織疾患である。FBN1異常によるMarfan症候群Marfan syndromeMarfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群）と体型・指趾digits (fingers and toes) 指趾（digits (fingers and toes)）digits (fingers and toes)（指趾） の見た目が驚くほど似るため、遠位関節拘縮症distal arthrogryposis遠位関節拘縮症（distal arthrogryposis）distal arthrogryposis（遠位関節拘縮症）の病型分類ではDA9として並べられることもある。だが実体は別物で、区別の軸は2つ——「しわくちゃ」耳介と出生時からの関節拘縮 joint contracture 関節拘縮（joint contracture） joint contracture（関節拘縮） がCCA側、水晶体亜脱臼lens subluxation水晶体亜脱臼（lens subluxation）lens subluxation（水晶体亜脱臼）・強度近視high myopia強度近視（high myopia）high myopia（強度近視）・進行性の大動脈基部拡張 aortic root dilatation 大動脈基部拡張（aortic root dilatation） aortic root dilatation（大動脈基部拡張） がMarfan症候群 Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome） Marfan syndrome（Marfan症候群） 側。⚠️ 「CCAには心血管系 cardiovascular 心血管系（cardiovascular） cardiovascular（心血管系） の異常が無い」という古い理解は誤り——大動脈基部拡張 aortic root dilatation 大動脈基部拡張（aortic root dilatation） aortic root dilatation（大動脈基部拡張） は最大10〜15%に起こりうるので、心エコーによる定期フォローを外さない。

定義・原因

FBN2遺伝子のヘテロ接合性病的バリアント heterozygous pathogenic variant ヘテロ接合性病的バリアント（heterozygous pathogenic variant） heterozygous pathogenic variant（ヘテロ接合性病的バリアント） によって生じる、常染色体優性遺伝autosomal dominant, AD 常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD）autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝） の結合組織疾患である¹。FBN2がコードするフィブリリン fibrillin フィブリリン（fibrillin） fibrillin（フィブリリン） 2は、線状に多量体化 multimerization 多量体化（multimerization） multimerization（多量体化） して微細線維（microfibril）を作り、エラスチンelastin エラスチン（elastin）elastin（エラスチン） と結合して弾性線維を形づくる細胞外マトリックス extracellular matrix (ECM) 細胞外マトリックス（extracellular matrix (ECM)） extracellular matrix (ECM)（細胞外マトリックス） 蛋白であり、Marfan症候群Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群） の原因であるFBN1のフィブリリン fibrillin フィブリリン（fibrillin） fibrillin（フィブリリン） 1と相同だが、胎生期embryonic period 胎生期（embryonic period）embryonic period（胎生期） のより早い時期から発現する。遠位関節拘縮症distal arthrogryposis遠位関節拘縮症（distal arthrogryposis）distal arthrogryposis（遠位関節拘縮症）の病型分類ではDA9として位置づけられることもあるが、これは臨床像の重なりに基づく便宜的な分類であり、CCA自体はサルコメア蛋白 sarcomeric protein サルコメア蛋白（sarcomeric protein） sarcomeric protein（サルコメア蛋白） ではなく細胞外マトリックス extracellular matrix (ECM) 細胞外マトリックス（extracellular matrix (ECM)） extracellular matrix (ECM)（細胞外マトリックス） 蛋白の異常による点で他のDA型と機序が異なる²。

⭐ 日本語Japanese 日本語（Japanese）Japanese（日本語） の「膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease)膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病）」と混同しない。 一部の総説はCCAを “collagen disorder” と表現するが³、これはフィブリリン fibrillin フィブリリン（fibrillin） fibrillin（フィブリリン） 2という細胞外マトリックス extracellular matrix (ECM) 細胞外マトリックス（extracellular matrix (ECM)） extracellular matrix (ECM)（細胞外マトリックス） 蛋白の異常であって、全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE 全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス） や関節リウマチのような自己免疫性リウマチ性 rheumatic リウマチ性（rheumatic） rheumatic（リウマチ性） 疾患（日本語Japanese 日本語（Japanese）Japanese（日本語） の「膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease)膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病）」）ではない。

臨床像

Suggestive Findingsとして、次の5つが挙げられている¹。

• 手首徴候wrist sign手首徴候（wrist sign）wrist sign（手首徴候）・母指徴候thumb sign 母指徴候（thumb sign）thumb sign（母指徴候） を伴う細長い手指・足趾toe(s)足趾（toe(s)）toe(s)（足趾）（くも指症arachnodactylyくも指症（arachnodactyly）arachnodactyly（くも指症））
• 肘・膝・股関節・足関節ankle joint足関節（ankle joint）ankle joint（足関節）・手指の複数関節にわたる屈曲拘縮flexion contracture屈曲拘縮（flexion contracture）flexion contracture（屈曲拘縮）
• 通常進行性の後弯kyphosis 後弯（kyphosis）kyphosis（後弯） 側弯 scoliosis (lateral spinal curvature)側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)） scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯）
• 外側螺旋 spiral (fracture line) 螺旋（spiral (fracture line)） spiral (fracture line)（螺旋） が変形した「しわくちゃ」耳介
• Marfan様体型（長く細い体型・dolichostenomelia・胸郭変形chest wall deformity胸郭変形（chest wall deformity）chest wall deformity（胸郭変形）・筋の低形成・高口蓋high-arched palate高口蓋（high-arched palate）high-arched palate（高口蓋））

💡 耳介の見た目は年齢で変わる。 新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） は上部螺旋 spiral (fracture line) 螺旋（spiral (fracture line)） spiral (fracture line)（螺旋） の未発達と折り畳み・目立つ螺旋 spiral (fracture line) 螺旋（spiral (fracture line)） spiral (fracture line)（螺旋） 脚と対螺旋 spiral (fracture line) 螺旋（spiral (fracture line)） spiral (fracture line)（螺旋） 下脚を示すが、年長児・成人では耳介が「開き」、脚の突出だけが残って「路面電車軌道 orbital軌道（orbital） orbital（軌道）」様の外観になる¹。乳児期の写真と成人の診察所見を同じ基準で比べない。

⭐ 拘縮contracture 拘縮（contracture）contracture（拘縮） は多くの遠位関節拘縮症 distal arthrogryposis 遠位関節拘縮症（distal arthrogryposis） distal arthrogryposis（遠位関節拘縮症） と違い、加齢とともに改善する傾向がある。 ただし軽度の制限がしばしば残存するため、年長児・成人でも慎重な評価が必要である¹。筋の低形成（年齢・活動度・栄養状態Malnutrition or obesity 栄養状態（Malnutrition or obesity）Malnutrition or obesity（栄養状態） に対して相対的に未発達な筋構造）を伴うことがあるが、これは報告不足の可能性がある¹。

診断

確定診断には、上記の臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） に加えてFBN2のヘテロ接合性病的バリアント heterozygous pathogenic variant ヘテロ接合性病的バリアント（heterozygous pathogenic variant） heterozygous pathogenic variant（ヘテロ接合性病的バリアント） の同定が必要とされる。ただし⚠️ 臨床的にCCAと診断された患者のうちFBN2病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） が同定されるのは25〜75%にとどまり、遺伝的異質性genetic heterogeneity 遺伝的異質性（genetic heterogeneity）genetic heterogeneity（遺伝的異質性） が指摘されている¹。

Meerschautらの臨床スコアが補助的に用いられる（しわくちゃ耳介crumpled earsしわくちゃ耳介（crumpled ears）crumpled ears（しわくちゃ耳介）・細長い手指足趾 toe(s)足趾（toe(s)） toe(s)（足趾）・camptodactyly・大関節large joint 大関節（large joint）large joint（大関節） 拘縮 contracture 拘縮（contracture） contracture（拘縮） を各3点、胸郭変形chest wall deformity胸郭変形（chest wall deformity）chest wall deformity（胸郭変形）・dolichostenomeliaを各2点、後弯kyphosis 後弯（kyphosis）kyphosis（後弯） 側弯 scoliosis (lateral spinal curvature)側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)） scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯）・筋低形成・高口蓋high-arched palate高口蓋（high-arched palate）high-arched palate（高口蓋）・小顎micrognathia 小顎（micrognathia）micrognathia（小顎） を各1点とする20点満点）¹。

Marfan症候群との鑑別

どちらもFBN遺伝子ファミリー（CCAはFBN2、Marfan症候群Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群） はFBN1）の異常で体型・指趾digits (fingers and toes) 指趾（digits (fingers and toes)）digits (fingers and toes)（指趾） の見た目が重なる。区別点は次のとおりである¹。

⚠️ 「しわくちゃ耳介crumpled ears しわくちゃ耳介（crumpled ears）crumpled ears（しわくちゃ耳介） ＝CCA」で決め切らない。 GeneReviewsのしわくちゃ耳介 crumpled ears しわくちゃ耳介（crumpled ears） crumpled ears（しわくちゃ耳介） の頻度は78%であり全例ではなく、重症Marfan症候群 Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome） Marfan syndrome（Marfan症候群） でもしわくちゃ耳介 crumpled earsしわくちゃ耳介（crumpled ears） crumpled ears（しわくちゃ耳介）・拘縮contracture拘縮（contracture）contracture（拘縮）・心血管異常のいずれもありうるため重症CCAと取り違えられうると同章が注記している¹。

⚠️ 「CCAには心血管系 cardiovascular 心血管系（cardiovascular） cardiovascular（心血管系） の異常が無い」と覚えない。 そう書く総説はある一方、GeneReviewsは**大動脈基部拡張 aortic root dilatation 大動脈基部拡張（aortic root dilatation） aortic root dilatation（大動脈基部拡張） がFBN2の（おそらく）病的変異をもつ患者の最大10〜15%に存在しうる**とし、進行性の拡張・大動脈解離aortic dissection 大動脈解離（aortic dissection）aortic dissection（大動脈解離） の報告もあることから「進行性の大動脈基部拡張 aortic root dilatation 大動脈基部拡張（aortic root dilatation） aortic root dilatation（大動脈基部拡張） があってもCCAは否定されない」と明記している¹。

その他の鑑別

Marfan様体型と細長い手指という共通点から、次の疾患も鑑別に挙がる¹。

flowchart TD
    A["FBN2の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterozygous pathogenic variant'>ヘテロ接合性病的バリアント</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrillin'>フィブリリン</span>2の異常<br>（微細線維・弾性線維の形成障害）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arachnodactyly'>くも指症</span>・複数<span class='jp-term jp-term-diagram' title='joint contracture'>関節拘縮</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='crumpled ears'>しわくちゃ耳介</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kyphosis'>後弯</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='scoliosis (lateral spinal curvature)'>側弯</span>"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aortic root dilatation'>大動脈基部拡張</span><br>（最大10〜15%）"]
    C --> E["加齢とともに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='contracture'>拘縮</span>は改善傾向<br>耳介は『開く』が脚の突出は残る"]
    D --> F["定期的な心エコー<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surveillance'>サーベイランス</span>"]

治療とサーベイランス

治療は対症的で、複数の科にまたがる¹。

• 整形外科：拘縮 contracture 拘縮（contracture） contracture（拘縮） の外科的解離、内反足Clubfoot 内反足（Clubfoot）Clubfoot（内反足） のギプス cast (plaster cast) ギプス（cast (plaster cast)） cast (plaster cast)（ギプス） 治療、進行性後弯 kyphosis 後弯（kyphosis） kyphosis（後弯） 側弯 scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)） scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） への装具 orthosis 装具（orthosis） orthosis（装具） または手術。
• 理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）：早期の理学療法 physiotherapy 理学療法（physiotherapy） physiotherapy（理学療法） が関節可動域 range of motion 関節可動域（range of motion） range of motion（関節可動域） の獲得と筋低形成への対抗に役立つ。水中活動は関節に負担をかけずに筋力を強化し、自転車運動は膝蓋骨 patella 膝蓋骨（patella） patella（膝蓋骨） 過可動性 hypermobility 過可動性（hypermobility） hypermobility（過可動性） がある例の脱臼 dislocation 脱臼（dislocation） dislocation（脱臼） リスクを減らす。
• 眼科：屈折異常 refractive error 屈折異常（refractive error） refractive error（屈折異常） の矯正、円錐角膜keratoconus 円錐角膜（keratoconus）keratoconus（円錐角膜） にはスクレラルコンタクトレンズ。
• 歯科矯正orthodontic treatment歯科矯正（orthodontic treatment）orthodontic treatment（歯科矯正）：口蓋拡大装置の検討、歯列不正malocclusion 歯列不正（malocclusion）malocclusion（歯列不正） には抜歯 tooth extraction 抜歯（tooth extraction） tooth extraction（抜歯） を要することがある。

⭐ 心血管系cardiovascular 心血管系（cardiovascular）cardiovascular（心血管系） のサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） を外さない。 大動脈基部aortic root 大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部） 径の計測 measuring 計測（measuring） measuring（計測） を、思春期終了までは2年ごと、以後は年齢・性・体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） に対する上限を十分下回り主要な弁病変が無ければ3〜5年ごとに行う¹。脊柱側弯scoliosis 脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯） は年1回以上評価し、屈折異常refractive error 屈折異常（refractive error）refractive error（屈折異常） は最低2年ごと、角膜計測 measuring 計測（measuring） measuring（計測） は3年ごとに確認する¹。

遺伝学的相談

常染色体優性遺伝autosomal dominant, AD 常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD）autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝） で、浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） はほぼ100%に近いとされる。ただし耳介・関節の所見は加齢とともに目立たなくなり、親の成人期の軽微な所見（機能障害のない軽度拘縮 contracture拘縮（contracture） contracture（拘縮）・「路面電車軌道 orbital軌道（orbital） orbital（軌道）」耳）から遡及的に診断されることが多い¹。

• 罹患した親をもつ児の同胞リスク sibling recurrence risk 同胞リスク（sibling recurrence risk） sibling recurrence risk（同胞リスク） は50%。
• 両親がともに非罹患でも、生殖細胞モザイクgermline mosaicism 生殖細胞モザイク（germline mosaicism）germline mosaicism（生殖細胞モザイク） の可能性がある（3家系で示唆されている）¹。
• 症例の約50%はFBN2のde novo病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） によりうる¹。
• 家族内でも表現度 expressivity 表現度（expressivity） expressivity（表現度） は多様で、ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） の同胞が先証者より重症または軽症になりうる¹。

まとめ

• CCA（Beals症候群Beals syndromeBeals症候群（Beals syndrome）Beals syndrome（Beals症候群））はFBN2遺伝子の異常による常染色体優性の結合組織疾患で、くも指症arachnodactylyくも指症（arachnodactyly）arachnodactyly（くも指症）・複数関節拘縮 joint contracture関節拘縮（joint contracture） joint contracture（関節拘縮）・しわくちゃ耳介crumpled earsしわくちゃ耳介（crumpled ears）crumpled ears（しわくちゃ耳介）・後弯kyphosis 後弯（kyphosis）kyphosis（後弯） 側弯 scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)） scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） を特徴とする。
• 拘縮contracture 拘縮（contracture）contracture（拘縮） は多くの遠位関節拘縮症 distal arthrogryposis 遠位関節拘縮症（distal arthrogryposis） distal arthrogryposis（遠位関節拘縮症） と異なり、加齢とともに改善する傾向があるが軽度の制限は残りうる。
• Marfan症候群Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群） （FBN1）と体型が似るが、水晶体亜脱臼lens subluxation水晶体亜脱臼（lens subluxation）lens subluxation（水晶体亜脱臼）・強度近視high myopia強度近視（high myopia）high myopia（強度近視）・進行性大動脈基部拡張 aortic root dilatation 大動脈基部拡張（aortic root dilatation） aortic root dilatation（大動脈基部拡張） はMarfan症候群 Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome） Marfan syndrome（Marfan症候群） 側の所見。
• ⚠️ 「CCAに心血管異常が無い」は誤り。大動脈基部拡張aortic root dilatation 大動脈基部拡張（aortic root dilatation）aortic root dilatation（大動脈基部拡張） は最大10〜15%にありうるため、定期的な心エコーサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） を組む。
• 確定診断にはFBN2のヘテロ接合性病的バリアント heterozygous pathogenic variant ヘテロ接合性病的バリアント（heterozygous pathogenic variant） heterozygous pathogenic variant（ヘテロ接合性病的バリアント） が望ましいが、臨床診断例の25〜75%でしか同定されず、遺伝的異質性genetic heterogeneity 遺伝的異質性（genetic heterogeneity）genetic heterogeneity（遺伝的異質性） がある。
• 治療は整形外科・理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）・眼科・歯科矯正orthodontic treatment 歯科矯正（orthodontic treatment）orthodontic treatment（歯科矯正） にまたがる対症療法が中心。