マルファン症候群

🧠 全体像：マルファン症候群Marfan syndromeマルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群）は、細胞外マトリックスextracellular matrix (ECM)細胞外マトリックス（extracellular matrix (ECM)）extracellular matrix (ECM)（細胞外マトリックス）の構造タンパクstructural protein構造タンパク（structural protein）structural protein（構造タンパク）であるフィブリリン-1fibrillin-1フィブリリン-1（fibrillin-1）fibrillin-1（フィブリリン-1）（FBN1遺伝子）の変異により、TGF-βシグナルの制御が外れて過剰になることで結合組織が脆弱化detrusor weakness脆弱化（detrusor weakness）detrusor weakness（脆弱化）する、常染色体優性の全身性疾患である。侵される臓器は「伸びる・緩む・裂ける」という共通のロジックで理解できる——大動脈壁は拡張し解離しやすく、僧帽弁mitral valve僧帽弁（mitral valve）mitral valve（僧帽弁）は緩んで逸脱し、水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）を支えるチン小帯zonule of Zinnチン小帯（zonule of Zinn）zonule of Zinn（チン小帯）は緩んで水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）が偏位し、骨は過成長して長い四肢・脊柱側弯scoliosis脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯）を来す。診療の中心は眼科・骨格所見からの疑いを大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）径の測定に結びつけ、改訂Ghent基準revised Ghent criteria改訂Ghent基準（revised Ghent criteria）revised Ghent criteria（改訂Ghent基準）で診断を確定し、β遮断薬／ARBによる大動脈保護と、破裂・解離を先回りする予防的大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）置換へつなげる一連の流れである。

病態・分子基盤

フィブリリン-1fibrillin-1フィブリリン-1（fibrillin-1）fibrillin-1（フィブリリン-1）は微小線維microfibril微小線維（microfibril）microfibril（微小線維）（マイクロフィブリルmicrofibrilマイクロフィブリル（microfibril）microfibril（マイクロフィブリル））を形成し、弾性線維の骨格として血管壁・靱帯ligament靱帯（ligament）ligament（靱帯）・チン小帯zonule of Zinnチン小帯（zonule of Zinn）zonule of Zinn（チン小帯）・肺実質などの結合組織を力学的に支える構造タンパクstructural protein構造タンパク（structural protein）structural protein（構造タンパク）である（病理B/32）。FBN1変異による量的・機能的異常は、単に組織の強度を落とすだけでなく、微小線維microfibril微小線維（microfibril）microfibril（微小線維）に隔離されていた潜在型latent潜在型（latent）latent（潜在型）TGF-βが遊離しやすくなり、TGF-βシグナルが慢性的chronic慢性的（chronic）chronic（慢性的）に亢進するという第二の機序を介して病態を増幅する。この「構造の脆弱化detrusor weakness脆弱化（detrusor weakness）detrusor weakness（脆弱化）」と「TGF-β過剰」の二重機序が、大動脈壁の中膜変性（嚢胞性中膜壊死cystic medial necrosis嚢胞性中膜壊死（cystic medial necrosis）cystic medial necrosis（嚢胞性中膜壊死））・弁の粘液腫状変性myxomatous degeneration粘液腫状変性（myxomatous degeneration）myxomatous degeneration（粘液腫状変性）・骨の過成長といった一見無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）な所見を一つの分子基盤で説明する。

flowchart TD
    A["FBN1変異"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrillin-1'>フィブリリン-1</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='microfibril'>微小線維</span>の異常"]
    B --> C["結合組織の構造的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='detrusor weakness'>脆弱化</span>"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='latent'>潜在型</span>TGF-βの遊離増加"]
    D --> E["TGF-βシグナル亢進"]
    C --> F["大動脈中膜の変性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cystic medial necrosis'>嚢胞性中膜壊死</span>）"]
    E --> F
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aortic root'>大動脈基部</span>拡張・解離"]
    C --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valve leaflet'>弁尖</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myxomatous degeneration'>粘液腫状変性</span>"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitral valve prolapse'>僧帽弁逸脱</span>・閉鎖不全"]
    C --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='zonule of Zinn'>チン小帯</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='detrusor weakness'>脆弱化</span>"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lens'>水晶体</span>上方偏位"]
    C --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='long bone'>長管骨</span>の過成長・骨格異常"]

診断：改訂Ghent基準（2010）

⭐ 改訂Ghent基準revised Ghent criteria改訂Ghent基準（revised Ghent criteria）revised Ghent criteria（改訂Ghent基準）は「大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）拡張」と「水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）偏位」という2つの主要所見を軸に、家族歴・遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）・全身スコアを組み合わせて診断する。家族歴がない場合、代表的な診断経路は以下のいずれかを満たすことである。

家族に診断済みの症例がいる場合は、水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）偏位・全身スコア≥7点・年齢相応の大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）ZスコアZ scoreZスコア（Z score）Z score（Zスコア）上昇のいずれか1つを満たせば診断できる。大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）径はエコーで測定した実測値そのものではなく、体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積）・年齢で標準化したZスコアZ scoreZスコア（Z score）Z score（Zスコア）で評価する点が重要で、小児では体格が小さいためZスコアZ scoreZスコア（Z score）Z score（Zスコア）での評価がなければ拡張を見落とす。

全身スコア（20点満点、7点以上で陽性）は、手関節・母指徴候thumb sign母指徴候（thumb sign）thumb sign（母指徴候）、漏斗胸pectus excavatum漏斗胸（pectus excavatum）pectus excavatum（漏斗胸）・鳩胸pectus carinatum鳩胸（pectus carinatum）pectus carinatum（鳩胸）、後足部変形hindfoot deformity後足部変形（hindfoot deformity）hindfoot deformity（後足部変形）、扁平足pes planus扁平足（pes planus）pes planus（扁平足）、脊柱側弯scoliosis脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯）、上下節比upper-to-lower segment ratio上下節比（upper-to-lower segment ratio）upper-to-lower segment ratio（上下節比）の低下と腕長／身長比の増大、肘関節伸展制限、特徴的な顔貌leontiasis ossea顔貌（leontiasis ossea）leontiasis ossea（顔貌）（長頭long head (of a muscle)長頭（long head (of a muscle)）long head (of a muscle)（長頭）・眼球陥凹enophthalmos眼球陥凹（enophthalmos）enophthalmos（眼球陥凹）・下方傾斜する眼瞼裂palpebral fissure眼瞼裂（palpebral fissure）palpebral fissure（眼瞼裂）・小顎症micrognathia小顎症（micrognathia）micrognathia（小顎症）など）、皮膚線条striae皮膚線条（striae）striae（皮膚線条）、近視myopia近視（myopia）myopia（近視）（3ジオプトリーdiopterジオプトリー（diopter）diopter（ジオプトリー）超）、僧帽弁逸脱mitral valve prolapse僧帽弁逸脱（mitral valve prolapse）mitral valve prolapse（僧帽弁逸脱）、硬膜拡張dural ectasia硬膜拡張（dural ectasia）dural ectasia（硬膜拡張）、気胸、寛骨臼突出症protrusio acetabuli寛骨臼突出症（protrusio acetabuli）protrusio acetabuli（寛骨臼突出症）といった骨格・皮膚・肺・神経系の小所見を積み上げて算出する。💡 大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）拡張も水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）偏位も無い段階で「なんとなく背が高くて痩せている」患者を診た場合、この全身スコアが診断の突破口になる。

⚠️ 改訂Ghent基準revised Ghent criteria改訂Ghent基準（revised Ghent criteria）revised Ghent criteria（改訂Ghent基準）は、後述するLoeys-Dietz症候群Loeys-Dietz syndromeLoeys-Dietz症候群（Loeys-Dietz syndrome）Loeys-Dietz syndrome（Loeys-Dietz症候群）・血管型Ehlers-Danlos症候群Ehlers-Danlos syndromeEhlers-Danlos症候群（Ehlers-Danlos syndrome）Ehlers-Danlos syndrome（Ehlers-Danlos症候群）・ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）を除外して初めて確定診断となる。特に大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）拡張のパターンが非典型的non-conventional非典型的（non-conventional）non-conventional（非典型的）（蛇行tortuosity蛇行（tortuosity）tortuosity（蛇行）が強い、末梢動脈瘤を伴うなど）な場合や、水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）偏位の方向が下方（マルファンは上方偏位が典型）である場合は、これらの鑑別診断differential diagnosis鑑別診断（differential diagnosis）differential diagnosis（鑑別診断）を積極的に疑う。

心血管病変

⭐ 大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）（Valsalva洞）の進行性拡張が最も重要な病変であり、放置すれば大動脈瘤aortic aneurysm大動脈瘤（aortic aneurysm）aortic aneurysm（大動脈瘤）から大動脈解離aortic dissection大動脈解離（aortic dissection）aortic dissection（大動脈解離）（多くはStanford A型Stanford type AStanford A型（Stanford type A）Stanford type A（Stanford A型））へ進展し、致死的破裂や急性大動脈弁閉鎖不全症aortic regurgitation大動脈弁閉鎖不全症（aortic regurgitation）aortic regurgitation（大動脈弁閉鎖不全症）の原因になる（機序は病理B/39・循環器B-15を参照）。拡張は洞部から始まり上行大動脈ascending aorta上行大動脈（ascending aorta）ascending aorta（上行大動脈）へ及ぶことが多く、弁輪拡大annular dilatation弁輪拡大（annular dilatation）annular dilatation（弁輪拡大）が二次性に大動脈弁閉鎖不全症aortic regurgitation大動脈弁閉鎖不全症（aortic regurgitation）aortic regurgitation（大動脈弁閉鎖不全症）を来す。

弁の粘液腫状変性myxomatous degeneration粘液腫状変性（myxomatous degeneration）myxomatous degeneration（粘液腫状変性）は僧帽弁mitral valve僧帽弁（mitral valve）mitral valve（僧帽弁）にも及び、弁尖valve leaflet弁尖（valve leaflet）valve leaflet（弁尖）の冗長化・腱索chordae tendineae腱索（chordae tendineae）chordae tendineae（腱索）伸長により僧帽弁逸脱mitral valve prolapse僧帽弁逸脱（mitral valve prolapse）mitral valve prolapse（僧帽弁逸脱）を来す（病理B/32）。若年での収縮中期クリックmid-systolic click収縮中期クリック（mid-systolic click）mid-systolic click（収縮中期クリック）はマルファン症候群Marfan syndromeマルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群）を疑う契機になり、進行すれば僧帽弁閉鎖不全症mitral regurgitation僧帽弁閉鎖不全症（mitral regurgitation）mitral regurgitation（僧帽弁閉鎖不全症）・不整脈・感染性心内膜炎infective endocarditis, IE感染性心内膜炎（infective endocarditis, IE）infective endocarditis, IE（感染性心内膜炎）のリスクとなる。

眼科・骨格所見

水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）上方偏位はマルファン症候群Marfan syndromeマルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群）にほぼ特異的な所見で、チン小帯zonule of Zinnチン小帯（zonule of Zinn）zonule of Zinn（チン小帯）の脆弱化detrusor weakness脆弱化（detrusor weakness）detrusor weakness（脆弱化）により水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）が典型的に上方・耳側へずれる（下方偏位はホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）を疑わせる）。強度近視high myopia強度近視（high myopia）high myopia（強度近視）・網膜剥離retinal detachment網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離）・早発early早発（early）early（早発）白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）・緑内障もチン小帯zonule of Zinnチン小帯（zonule of Zinn）zonule of Zinn（チン小帯）・強膜sclera強膜（sclera）sclera（強膜）の脆弱性を背景に高頻度に合併する。

骨格所見は、長管骨long bone長管骨（long bone）long bone（長管骨）の過成長による高身長tall stature高身長（tall stature）tall stature（高身長）・細長い四肢（クモ指症arachnodactylyクモ指症（arachnodactyly）arachnodactyly（クモ指症））、指極長arm span指極長（arm span）arm span（指極長）が身長を上回ること、上下節比upper-to-lower segment ratio上下節比（upper-to-lower segment ratio）upper-to-lower segment ratio（上下節比）の低下、漏斗胸pectus excavatum漏斗胸（pectus excavatum）pectus excavatum（漏斗胸）・鳩胸pectus carinatum鳩胸（pectus carinatum）pectus carinatum（鳩胸）、脊柱側弯scoliosis脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯）、関節の過伸展hyperextension過伸展（hyperextension）hyperextension（過伸展）性、高口蓋high-arched palate高口蓋（high-arched palate）high-arched palate（高口蓋）などが代表的で、いずれも改訂Ghent基準revised Ghent criteria改訂Ghent基準（revised Ghent criteria）revised Ghent criteria（改訂Ghent基準）の全身スコアの構成要素になる。肺実質の結合組織脆弱性を背景に自然気胸を来すこともある。

治療・管理

薬物療法による大動脈保護

⭐ β遮断薬（第一選択）またはARB（ロサルタンlosartanロサルタン（losartan）losartan（ロサルタン）など）が、大動脈壁への機械的ストレスとTGF-βシグナルの双方を抑えることで大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）の拡大速度を遅らせる目的で用いられる。 比較試験では両者の効果に大きな差はなく、忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）や併存疾患comorbidity併存疾患（comorbidity）comorbidity（併存疾患）に応じて選択し、単独で効果不十分な場合は併用することもある。💡 これらの薬物療法は瘤化した大動脈を縮小・治癒させるものではなく、手術に至るまでの進行を遅らせる位置づけである点は大動脈瘤aortic aneurysm大動脈瘤（aortic aneurysm）aortic aneurysm（大動脈瘤）全般と同じ考え方に立つ。

予防的大動脈基部置換の適応径

⭐ 大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）径が概ね5.0 cmに達したら予防的大動脈基部置換術aortic root replacement大動脈基部置換術（aortic root replacement）aortic root replacement（大動脈基部置換術）（弁温存術式または弁付き人工血管prosthetic graft人工血管（prosthetic graft）prosthetic graft（人工血管）による複合置換）を検討する。 解離の家族歴、急速な拡大（年1 cm以上）、高度の僧帽弁逆流mitral regurgitation僧帽弁逆流（mitral regurgitation）mitral regurgitation（僧帽弁逆流）・大動脈弁逆流、挙児希望など高リスク因子を伴う場合は、4.5 cm前後まで前倒しして手術を検討する（循環器B-14）。破裂・解離してからの緊急手術は予定手術より死亡率がはるかに高いため、待機的elective待機的（elective）elective（待機的）閾値に達する前に紹介・手術のタイミングを逃さないことが管理の核心である。

生活指導とフォローアップ

等尺性isometric等尺性（isometric）isometric（等尺性）運動や接触・衝突リスクの高い競技を避け、動的な有酸素運動aerobic exercise有酸素運動（aerobic exercise）aerobic exercise（有酸素運動）を中心とする運動指導を行う。診断後は年1回を基本に心エコー（大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）径）、眼科、整形外科的評価を定期的に継続する。

妊娠時の管理

妊娠は循環血液量増加hypervolemia循環血液量増加（hypervolemia）hypervolemia（循環血液量増加）とホルモン変化により大動脈壁への負荷を増し、解離リスクが上昇する。⚠️ 大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）径がおおむね4.5 cm以上では妊娠自体のリスクが高く、挙児希望があれば妊娠前に大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）置換を検討する。妊娠が成立した場合は基部径に応じて分娩様式（径が十分小さければ経腟分娩、拡大例では帝王切開）を個別に判断し、頻回の心エコーフォローと厳格な血圧管理BP control血圧管理（BP control）BP control（血圧管理）を行う。ARBは催奇形性のため妊娠中は禁忌であり、妊娠が判明・計画された時点でβ遮断薬へ切り替える必要がある。

鑑別診断

大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）拡張・骨格異常・眼症状ocular symptoms (ocular manifestations)眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状）が重なる遺伝性結合組織疾患として、以下との鑑別が改訂Ghent基準revised Ghent criteria改訂Ghent基準（revised Ghent criteria）revised Ghent criteria（改訂Ghent基準）上も必須である。

小児期の高身長tall stature高身長（tall stature）tall stature（高身長）を主訴chief complaint主訴（chief complaint）chief complaint（主訴）とする場合はクラインフェルター症候群Klinefelter syndromeクラインフェルター症候群（Klinefelter syndrome）Klinefelter syndrome（クラインフェルター症候群）など染色体異常も鑑別に挙がるが、大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）拡張・水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）偏位を伴わない点で区別できる（小児科学39）。

まとめ

• マルファン症候群Marfan syndromeマルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群）はFBN1変異によるフィブリリン-1fibrillin-1フィブリリン-1（fibrillin-1）fibrillin-1（フィブリリン-1）異常が、結合組織の構造的脆弱化detrusor weakness脆弱化（detrusor weakness）detrusor weakness（脆弱化）とTGF-βシグナル亢進の二重機序を介して大動脈・弁・眼・骨格を侵す常染色体優性疾患である。
• 診断は改訂Ghent基準revised Ghent criteria改訂Ghent基準（revised Ghent criteria）revised Ghent criteria（改訂Ghent基準）（2010）に基づき、大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）拡張（ZスコアZ scoreZスコア（Z score）Z score（Zスコア）≥2）と水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）上方偏位を中心に、FBN1変異・家族歴・全身スコア（≥7点）を組み合わせて確定する。
• 大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）拡張は進行すれば大動脈瘤aortic aneurysm大動脈瘤（aortic aneurysm）aortic aneurysm（大動脈瘤）・大動脈解離aortic dissection大動脈解離（aortic dissection）aortic dissection（大動脈解離）・急性大動脈弁閉鎖不全症aortic regurgitation大動脈弁閉鎖不全症（aortic regurgitation）aortic regurgitation（大動脈弁閉鎖不全症）に至り、僧帽弁mitral valve僧帽弁（mitral valve）mitral valve（僧帽弁）の粘液腫状変性myxomatous degeneration粘液腫状変性（myxomatous degeneration）myxomatous degeneration（粘液腫状変性）は僧帽弁閉鎖不全症mitral regurgitation僧帽弁閉鎖不全症（mitral regurgitation）mitral regurgitation（僧帽弁閉鎖不全症）の原因になる。
• 水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）上方偏位・強度近視high myopia強度近視（high myopia）high myopia（強度近視）、高身長tall stature高身長（tall stature）tall stature（高身長）やクモ指症arachnodactylyクモ指症（arachnodactyly）arachnodactyly（クモ指症）などの骨格所見が診断の手がかりになる。
• 管理はβ遮断薬またはARBによる大動脈保護と、基部径5.0 cm前後（高リスク因子があれば4.5 cm前後）を目安とした予防的大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）置換が柱で、妊娠時はARBを避けβ遮断薬へ切り替え基部径に応じた分娩計画を立てる。
• Loeys-Dietz症候群Loeys-Dietz syndromeLoeys-Dietz症候群（Loeys-Dietz syndrome）Loeys-Dietz syndrome（Loeys-Dietz症候群）・血管型Ehlers-Danlos症候群Ehlers-Danlos syndromeEhlers-Danlos症候群（Ehlers-Danlos syndrome）Ehlers-Danlos syndrome（Ehlers-Danlos症候群）・ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）は所見が重なるため、改訂Ghent基準revised Ghent criteria改訂Ghent基準（revised Ghent criteria）revised Ghent criteria（改訂Ghent基準）上も除外すべき鑑別として押さえておく。