ホモシスチン尿症

🧠 全体像：ホモシスチン尿症 homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria） homocystinuria（ホモシスチン尿症） は、メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） 代謝のトランススルフレーション経路transsulfuration pathwayトランススルフレーション経路（transsulfuration pathway）transsulfuration pathway（トランススルフレーション経路）を担うシスタチオニンβ合成酵素cystathionine beta-synthase シスタチオニンβ合成酵素（cystathionine beta-synthase）cystathionine beta-synthase（シスタチオニンβ合成酵素） （CBS）の欠損（古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）・I型）が起こす先天代謝異常症 inborn errors of metabolism 先天代謝異常症（inborn errors of metabolism） inborn errors of metabolism（先天代謝異常症） で、基質のホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） とメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） が血中に蓄積する。臨床像は四徴——水晶体亜脱臼lens subluxation 水晶体亜脱臼（lens subluxation）lens subluxation（水晶体亜脱臼） （下方・鼻側）、骨格異常skeletal abnormality 骨格異常（skeletal abnormality）skeletal abnormality（骨格異常） （Marfan様体型）、知的発達症intellectual disability, ID知的発達症（intellectual disability, ID）intellectual disability, ID（知的発達症）、血栓塞栓症——に集約され、とりわけマルファン症候群Marfan syndromeマルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群）と体型が似るため両者の対比が学習の幹になる。もう一つの核心は、同じ「ホモシステインhomocysteine ホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン） 高値」でも原因によって血中メチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） の向きが逆になるという構造で、CBS欠損CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency）CBS deficiency（CBS欠損） （トランススルフレーション経路transsulfuration pathway トランススルフレーション経路（transsulfuration pathway）transsulfuration pathway（トランススルフレーション経路） の障害）はメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） が高値、再メチル化経路remethylation pathway 再メチル化経路（remethylation pathway）remethylation pathway（再メチル化経路） の異常（コバラミンcobalamin コバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン） 代謝異常・MTHFRMTHFR（methylenetetrahydrofolate reductase）欠損など）はメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） が低値を示す。この非対称性が新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） の守備範囲（メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） 高値を指標とするためCBS欠損 CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency） CBS deficiency（CBS欠損） しか捕捉できない）を決めている。

病態

メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）はSAM（メチル供与体methyl donorメチル供与体（methyl donor）methyl donor（メチル供与体））を経てホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） になったのち、①ビタミンB12依存の再メチル化経路remethylation pathway再メチル化経路（remethylation pathway）remethylation pathway（再メチル化経路）でメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） へ戻るか、②ビタミンB6依存のトランススルフレーション経路transsulfuration pathwayトランススルフレーション経路（transsulfuration pathway）transsulfuration pathway（トランススルフレーション経路）でシスタチオニンβ合成酵素 cystathionine beta-synthase シスタチオニンβ合成酵素（cystathionine beta-synthase） cystathionine beta-synthase（シスタチオニンβ合成酵素） （CBS）によりシスタチオニン cystathionine シスタチオニン（cystathionine） cystathionine（シスタチオニン） へ変換されるか、いずれかで処理される（詳細はホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）を参照）。古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） ホモシスチン尿症 homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria） homocystinuria（ホモシスチン尿症） はこのCBSがほぼ完全に欠損した状態で、トランススルフレーション経路transsulfuration pathway トランススルフレーション経路（transsulfuration pathway）transsulfuration pathway（トランススルフレーション経路） が遮断される。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>"] --> B["SAM"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transsulfuration pathway'>トランススルフレーション経路</span><br>CBS（ビタミンB6依存）"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cystathionine'>シスタチオニン</span> → システイン"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='remethylation pathway'>再メチル化経路</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine synthase'>メチオニン合成酵素</span>（ビタミンB12依存）"]
    F --> A
    D -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CBS deficiency'>CBS欠損</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classic form'>古典型</span>）"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>ともに蓄積"]
    F -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='remethylation pathway'>再メチル化経路</span>の異常<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cobalamin'>コバラミン</span>代謝異常・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylenetetrahydrofolate reductase'>MTHFR</span>欠損など）"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>蓄積・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>は低値〜正常"]

⭐ この経路の非対称性がそのまま鑑別に直結する。 CBS欠損CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency）CBS deficiency（CBS欠損） では出口（トランススルフレーション経路transsulfuration pathwayトランススルフレーション経路（transsulfuration pathway）transsulfuration pathway（トランススルフレーション経路））が塞がれるためホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） の上流にあるメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） も押し戻されて高値になるが、再メチル化経路remethylation pathway 再メチル化経路（remethylation pathway）remethylation pathway（再メチル化経路） の異常ではメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） を再生する経路自体が働かないためメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） はむしろ低値〜正常にとどまる¹²。

蓄積したホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） は血管内皮を障害し、血管系合併症の背景となる。また、フィブリリンfibrillin フィブリリン（fibrillin）fibrillin（フィブリリン） の機能を障害することで結合組織にも影響し、マルファン症候群Marfan syndrome マルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群） と類似した眼症状 ocular symptoms (ocular manifestations)眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)） ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状）・骨格異常skeletal abnormality 骨格異常（skeletal abnormality）skeletal abnormality（骨格異常） を生じると考えられている。

臨床像（四徴）

⭐ 無治療（またはコントロール不良）の場合、以下の4系統の障害が年齢とともに順に出現する。

無治療例では小児期から眼症状 ocular symptoms (ocular manifestations)眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)） ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状）・骨格異常skeletal abnormality骨格異常（skeletal abnormality）skeletal abnormality（骨格異常）・中枢神経系異常が出現し、血栓症は思春期以降に発症して生命予後を規定するため、治療は一生涯継続する必要がある¹。早期に治療開始されても、成人期に至る過程で総ホモシステイン total homocysteine 総ホモシステイン（total homocysteine） total homocysteine（総ホモシステイン） のコントロールに難渋する例が多く、精神症状・骨粗鬆症（骨折）・血栓症の発症には生涯を通じた注意を要する。

マルファン症候群との鑑別

体型が似るため、高身長tall stature高身長（tall stature）tall stature（高身長）・クモ状指arachnodactylyクモ状指（arachnodactyly）arachnodactyly（クモ状指）・水晶体偏位ectopia lentis 水晶体偏位（ectopia lentis）ectopia lentis（水晶体偏位） を見たら必ずこの2つを対比する。

診断

新生児マススクリーニング

古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） （I型）は血中メチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） 高値（1.2 mg/dL・80µmol/L以上）を指標に新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） の対象となっている¹。⚠️ 再メチル化経路remethylation pathway 再メチル化経路（remethylation pathway）remethylation pathway（再メチル化経路） の異常（II型：コバラミンcobalamin コバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン） C欠損症など、III型：MTHFR欠損症）はホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） が上昇してもメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） は低値〜正常にとどまるため、メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） 高値を指標とする現行のマススクリーニングでは検出できない¹。新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） の乾燥血液濾紙 dried blood spot 乾燥血液濾紙（dried blood spot） dried blood spot（乾燥血液濾紙） を用いたメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） 測定が主なスクリーニング手法である。

確定診断

主要症状（水晶体亜脱臼lens subluxation 水晶体亜脱臼（lens subluxation）lens subluxation（水晶体亜脱臼） などの眼症状 ocular symptoms (ocular manifestations)眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)） ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状）、骨格異常skeletal abnormality骨格異常（skeletal abnormality）skeletal abnormality（骨格異常）、中枢神経系異常、血管系障害）のいずれか1項目以上に加え、血中メチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） 高値・血中総ホモシステイン total homocysteine 総ホモシステイン（total homocysteine） total homocysteine（総ホモシステイン） 高値（60µmol/L以上）・尿中ホモシスチンurinary homocystine 尿中ホモシスチン（urinary homocystine）urinary homocystine（尿中ホモシスチン） 排泄・CBS酵素活性低下・遺伝子解析genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis）genetic analysis（遺伝子解析） のいずれかを組み合わせて確定する¹。

flowchart TD
    A["血中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='total homocysteine'>総ホモシステイン</span>高値"] --> B{"血中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>"}
    B -->|"高値"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CBS deficiency'>CBS欠損</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classic form'>古典型</span>）を疑う"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxine (vitamin B6)'>ピリドキシン</span>反応性を評価"]
    B -->|"低値〜正常"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='remethylation pathway'>再メチル化経路</span>の異常を疑う"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cobalamin'>コバラミン</span>代謝・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylenetetrahydrofolate reductase'>MTHFR</span>活性を評価"]

治療

⭐ ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） （ビタミンB6）反応性の有無で治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） が分かれる。 ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） 投与下で血漿総ホモシステイン plasma total homocysteine 血漿総ホモシステイン（plasma total homocysteine） plasma total homocysteine（血漿総ホモシステイン） が50µmol/L未満まで低下する患者は「明確な反応例」、20%超低下するが50µmol/L以上にとどまる患者は「部分反応例」、20%未満の低下にとどまる患者は「非反応例」に分類される²。白人では反応型 reactive 反応型（reactive） reactive（反応型） が約半数を占めるが、日本人では反応型 reactive 反応型（reactive） reactive（反応型） はまれである¹。

いずれの反応性でも、低メチオニン食methionine-restricted diet低メチオニン食（methionine-restricted diet）methionine-restricted diet（低メチオニン食）・システイン補充・葉酸などの栄養管理を併用しながら、血中総ホモシステイン total homocysteine総ホモシステイン（total homocysteine） total homocysteine（総ホモシステイン）・メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） を目標値に近づけるよう生涯にわたり調整する。

⚠️ 周術期の血栓症リスク

⚠️ 軽微な手術であっても、周術期・術後は血栓塞栓症のリスクが上昇する。 手術侵襲surgical stress 手術侵襲（surgical stress）surgical stress（手術侵襲） そのものが血漿ホモシステイン plasma homocysteine 血漿ホモシステイン（plasma homocysteine） plasma homocysteine（血漿ホモシステイン） 濃度を一過性に上昇させるためで、術前にホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） をできる限り目標値に近づけたうえで、輸液による十分な水分管理、低分子量ヘパリンlow-molecular-weight heparin, LMWH 低分子量ヘパリン（low-molecular-weight heparin, LMWH）low-molecular-weight heparin, LMWH（低分子量ヘパリン） による血栓予防 thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis） thrombosis prophylaxis（血栓予防）、早期離床early mobilization早期離床（early mobilization）early mobilization（早期離床）、弾性ストッキングelastic stocking 弾性ストッキング（elastic stocking）elastic stocking（弾性ストッキング） や間欠的空気圧迫装置 intermittent pneumatic compression device 間欠的空気圧迫装置（intermittent pneumatic compression device） intermittent pneumatic compression device（間欠的空気圧迫装置） の使用を検討する³。可能であれば手術自体を最小限にとどめ、麻酔科医とも周術期管理 perioperative management 周術期管理（perioperative management） perioperative management（周術期管理） を事前に相談する。

まとめ

• 古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） ホモシスチン尿症 homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria） homocystinuria（ホモシスチン尿症） はCBS欠損 CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency） CBS deficiency（CBS欠損） によりトランススルフレーション経路 transsulfuration pathway トランススルフレーション経路（transsulfuration pathway） transsulfuration pathway（トランススルフレーション経路） が遮断され、ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）・メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） がともに蓄積する。
• 臨床像は水晶体亜脱臼 lens subluxation 水晶体亜脱臼（lens subluxation） lens subluxation（水晶体亜脱臼） （下方・鼻側）・骨格異常skeletal abnormality 骨格異常（skeletal abnormality）skeletal abnormality（骨格異常） （Marfan様体型）・知的発達症intellectual disability, ID知的発達症（intellectual disability, ID）intellectual disability, ID（知的発達症）・血栓塞栓症の四徴で、血栓症が思春期以降に発症し生命予後を規定する。
• マルファン症候群Marfan syndrome マルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群） とは水晶体偏位 ectopia lentis 水晶体偏位（ectopia lentis） ectopia lentis（水晶体偏位） の方向（下方・鼻側 vs 上方・耳側）、知的発達症intellectual disability, ID 知的発達症（intellectual disability, ID）intellectual disability, ID（知的発達症） の有無、血栓傾向prothrombotic tendency 血栓傾向（prothrombotic tendency）prothrombotic tendency（血栓傾向） の有無で鑑別する。
• 新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） はメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） 高値を指標とするためCBS欠損 CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency） CBS deficiency（CBS欠損） （メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） 高値）は捕捉できるが、メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） が低値〜正常にとどまる再メチル化経路 remethylation pathway 再メチル化経路（remethylation pathway） remethylation pathway（再メチル化経路） の異常（コバラミンcobalamin コバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン） 代謝異常・MTHFR欠損など）は検出できない。
• 治療はピリドキシン pyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)） pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） 反応性の有無で分かれ、反応例はビタミンB6、非反応例は低メチオニン食 methionine-restricted diet 低メチオニン食（methionine-restricted diet） methionine-restricted diet（低メチオニン食） ＋ベタイン betaine ベタイン（betaine） betaine（ベタイン） が中心となる。
• 軽微な手術でも周術期は血栓症リスクが上昇するため、水分管理・血栓予防thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防）・早期離床early mobilization 早期離床（early mobilization）early mobilization（早期離床） を徹底する。