ホモシスチン尿症

🧠 全体像：ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）は、メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）代謝のトランススルフレーション経路transsulfuration pathwayトランススルフレーション経路（transsulfuration pathway）transsulfuration pathway（トランススルフレーション経路）を担うシスタチオニンcystathionineシスタチオニン（cystathionine）cystathionine（シスタチオニン）β合成酵素CBS合成酵素（CBS）CBS（合成酵素）の欠損（古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）・I型）が起こす先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）で、基質のホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）とメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）が血中に蓄積する。臨床像は四徴——水晶体亜脱臼lens subluxation水晶体亜脱臼（lens subluxation）lens subluxation（水晶体亜脱臼）（下方・鼻側）、骨格異常（Marfan様体型）、知的発達症intellectual disability, ID知的発達症（intellectual disability, ID）intellectual disability, ID（知的発達症）、血栓塞栓症——に集約され、とりわけマルファン症候群Marfan syndromeマルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群）と体型が似るため両者の対比が学習の幹になる。もう一つの核心は、同じ「ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）高値」でも原因によって血中メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）の向きが逆になるという構造で、CBS欠損（トランススルフレーション経路transsulfuration pathwayトランススルフレーション経路（transsulfuration pathway）transsulfuration pathway（トランススルフレーション経路）の障害）はメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）が高値、再メチル化経路remethylation pathway再メチル化経路（remethylation pathway）remethylation pathway（再メチル化経路）の異常（コバラミンcobalaminコバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン）代謝異常・MTHFR欠損など）はメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）が低値を示す。この非対称性が新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）の守備範囲（メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）高値を指標とするためCBS欠損しか捕捉できない）を決めている。

病態

メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）はSAM（メチル供与体donor供与体（donor）donor（供与体））を経てホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）になったのち、①ビタミンB12依存の再メチル化経路remethylation pathway再メチル化経路（remethylation pathway）remethylation pathway（再メチル化経路）でメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）へ戻るか、②ビタミンB6依存のトランススルフレーション経路transsulfuration pathwayトランススルフレーション経路（transsulfuration pathway）transsulfuration pathway（トランススルフレーション経路）でシスタチオニンcystathionineシスタチオニン（cystathionine）cystathionine（シスタチオニン）β合成酵素CBS合成酵素（CBS）CBS（合成酵素）によりシスタチオニンcystathionineシスタチオニン（cystathionine）cystathionine（シスタチオニン）へ変換されるか、いずれかで処理される（詳細はホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）を参照）。古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）はこのCBSがほぼ完全に欠損した状態で、トランススルフレーション経路transsulfuration pathwayトランススルフレーション経路（transsulfuration pathway）transsulfuration pathway（トランススルフレーション経路）が遮断される。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>"] --> B["SAM"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transsulfuration pathway'>トランススルフレーション経路</span><br>CBS（ビタミンB6依存）"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cystathionine'>シスタチオニン</span> → システイン"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='remethylation pathway'>再メチル化経路</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine synthase'>メチオニン合成酵素</span>（ビタミンB12依存）"]
    F --> A
    D -.->|"CBS欠損（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classic form'>古典型</span>）"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>ともに蓄積"]
    F -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='remethylation pathway'>再メチル化経路</span>の異常<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cobalamin'>コバラミン</span>代謝異常・MTHFR欠損など）"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>蓄積・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>は低値〜正常"]

⭐ この経路の非対称性がそのまま鑑別に直結する。 CBS欠損では出口（トランススルフレーション経路transsulfuration pathwayトランススルフレーション経路（transsulfuration pathway）transsulfuration pathway（トランススルフレーション経路））が塞がれるためホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）の上流にあるメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）も押し戻されて高値になるが、再メチル化経路remethylation pathway再メチル化経路（remethylation pathway）remethylation pathway（再メチル化経路）の異常ではメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）を再生する経路自体が働かないためメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）はむしろ低値〜正常にとどまる¹²。

蓄積したホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）は血管内皮を障害し、血管系合併症の背景となる。また、フィブリリンfibrillinフィブリリン（fibrillin）fibrillin（フィブリリン）の機能を障害することで結合組織にも影響し、マルファン症候群Marfan syndromeマルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群）と類似した眼症状ocular symptoms (ocular manifestations)眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状）・骨格異常を生じると考えられている。

臨床像（四徴）

⭐ 無治療（またはコントロール不良）の場合、以下の4系統の障害が年齢とともに順に出現する。

無治療例では小児期から眼症状ocular symptoms (ocular manifestations)眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状）・骨格異常・中枢神経系異常が出現し、血栓症は思春期以降に発症して生命予後を規定するため、治療は一生涯継続する必要がある¹。早期に治療開始されても、成人期に至る過程で総ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）のコントロールに難渋する例が多く、精神症状・骨粗鬆osteoporosis骨粗鬆（osteoporosis）osteoporosis（骨粗鬆）症（骨折）・血栓症の発症には生涯を通じた注意を要する。

マルファン症候群との鑑別

体型が似るため、高身長tall stature高身長（tall stature）tall stature（高身長）・クモ状指arachnodactyly状指（arachnodactyly）arachnodactyly（状指）・水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）偏位を見たら必ずこの2つを対比する。

診断

新生児マススクリーニング

古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）（I型）は血中メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）高値（1.2 mg/dL・80µmol/L以上）を指標に新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）の対象となっている¹。⚠️ 再メチル化経路remethylation pathway再メチル化経路（remethylation pathway）remethylation pathway（再メチル化経路）の異常（II型：コバラミンcobalaminコバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン）代謝異常症、III型：MTHFR欠損症）はホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）が上昇してもメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）は低値〜正常にとどまるため、メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）高値を指標とする現行のマススクリーニングでは検出できない¹。新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）の乾燥血液濾紙filter paper (Schirmer test strip)濾紙（filter paper (Schirmer test strip)）filter paper (Schirmer test strip)（濾紙）を用いたメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）測定が主なスクリーニング手法である。

確定診断

主要症状（水晶体亜脱臼lens subluxation水晶体亜脱臼（lens subluxation）lens subluxation（水晶体亜脱臼）などの眼症状ocular symptoms (ocular manifestations)眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状）、骨格異常、中枢神経系異常、血管系障害）のいずれか1項目以上に加え、血中メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）高値・血中総ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）高値（60µmol/L以上）・尿中ホモシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）排泄・CBS酵素活性低下・遺伝子解析のいずれかを組み合わせて確定する¹。

flowchart TD
    A["血中総<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>高値"] --> B{"血中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>"}
    B -->|"高値"| C["CBS欠損（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classic form'>古典型</span>）を疑う"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxine (vitamin B6)'>ピリドキシン</span>反応性を評価"]
    B -->|"低値〜正常"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='remethylation pathway'>再メチル化経路</span>の異常を疑う"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cobalamin'>コバラミン</span>代謝・MTHFR活性を評価"]

治療

⭐ ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6)ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン）（ビタミンB6）反応性の有無で治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）が分かれる。 ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6)ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン）投与下で血漿総ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）が50µmol/L未満まで低下する患者は「明確な反応例」、20%超低下するが50µmol/L以上にとどまる患者は「部分反応例」、20%未満の低下にとどまる患者は「非反応例」に分類される²。白人では反応型reactive反応型（reactive）reactive（反応型）が約半数を占めるが、日本人では反応型reactive反応型（reactive）reactive（反応型）はまれである¹。

いずれの反応性でも、低メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）食・システイン補充・葉酸などの栄養管理を併用しながら、血中総ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）・メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）を目標値に近づけるよう生涯にわたり調整する。

⚠️ 周術期の血栓症リスク

⚠️ 軽微な手術であっても、周術期・術後は血栓塞栓症のリスクが上昇する。 手術侵襲surgical stress手術侵襲（surgical stress）surgical stress（手術侵襲）そのものが血漿ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）濃度を一過性に上昇させるためで、術前にホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）をできる限り目標値に近づけたうえで、輸液による十分な水分管理、低分子量ヘパリンlow-molecular-weight heparin, LMWH低分子量ヘパリン（low-molecular-weight heparin, LMWH）low-molecular-weight heparin, LMWH（低分子量ヘパリン）による血栓予防thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防）、早期離床early mobilization早期離床（early mobilization）early mobilization（早期離床）、弾性ストッキングelastic stocking弾性ストッキング（elastic stocking）elastic stocking（弾性ストッキング）や間欠的空気圧迫pneumatic compression間欠的空気圧迫（pneumatic compression）pneumatic compression（間欠的空気圧迫）装置の使用を検討する³。可能であれば手術自体を最小限にとどめ、麻酔科医とも周術期管理を事前に相談する。

まとめ

• 古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）はCBS欠損によりトランススルフレーション経路transsulfuration pathwayトランススルフレーション経路（transsulfuration pathway）transsulfuration pathway（トランススルフレーション経路）が遮断され、ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）・メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）がともに蓄積する。
• 臨床像は水晶体亜脱臼lens subluxation水晶体亜脱臼（lens subluxation）lens subluxation（水晶体亜脱臼）（下方・鼻側）・骨格異常（Marfan様体型）・知的発達症intellectual disability, ID知的発達症（intellectual disability, ID）intellectual disability, ID（知的発達症）・血栓塞栓症の四徴で、血栓症が思春期以降に発症し生命予後を規定する。
• マルファン症候群Marfan syndromeマルファン症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（マルファン症候群）とは水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）偏位の方向（下方・鼻側 vs 上方・耳側）、知的発達症intellectual disability, ID知的発達症（intellectual disability, ID）intellectual disability, ID（知的発達症）の有無、血栓傾向prothrombotic tendency血栓傾向（prothrombotic tendency）prothrombotic tendency（血栓傾向）の有無で鑑別する。
• 新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）はメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）高値を指標とするためCBS欠損（メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）高値）は捕捉できるが、メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）が低値〜正常にとどまる再メチル化経路remethylation pathway再メチル化経路（remethylation pathway）remethylation pathway（再メチル化経路）の異常（コバラミンcobalaminコバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン）代謝異常・MTHFR欠損など）は検出できない。
• 治療はピリドキシンpyridoxine (vitamin B6)ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン）反応性の有無で分かれ、反応例はビタミンB6、非反応例は低メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）食＋ベタインbetaineベタイン（betaine）betaine（ベタイン）が中心となる。
• 軽微な手術でも周術期は血栓症リスクが上昇するため、水分管理・血栓予防thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防）・早期離床early mobilization早期離床（early mobilization）early mobilization（早期離床）を徹底する。