メトヘモグロビン血症

🧠 全体像：メトヘモグロビン血症 Methemoglobinemia メトヘモグロビン血症（Methemoglobinemia） Methemoglobinemia（メトヘモグロビン血症） は、ヘモグロビンのヘム鉄 heme iron ヘム鉄（heme iron） heme iron（ヘム鉄） がFe2+（酸素を運べる型）からFe3+（酸素と結合できない型）へ酸化された状態が異常に蓄積する病態である。健康な人でも自動酸化 autoxidation 自動酸化（autoxidation） autoxidation（自動酸化） により常に少量のメトヘモグロビンが生じているが、通常は還元酵素がそばから元に戻している。発症するのは「酸化が増えたか」「還元が追いつかないか」のどちらかであり、この二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） が先天性・後天性の分類の骨格になる。診断の核は「酸素投与に反応しないチアノーゼ」と「SpO2SpO2（peripheral oxygen saturation）とPaO2PaO2（arterial oxygen partial pressure）の解離」で、確定にはCO-オキシメトリを要する。治療の中心はメチレンブルー methylene blue メチレンブルー（methylene blue） methylene blue（メチレンブルー） だが、その有効性自体がもう一つの還元系（NADPHNADPH（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)）経路）に依存するため、G6PDG6PD（glucose-6-phosphate dehydrogenase）欠損症では話が単純ではない。

原因

メトヘモグロビン血症Methemoglobinemia メトヘモグロビン血症（Methemoglobinemia）Methemoglobinemia（メトヘモグロビン血症） は先天性（還元酵素・ヘモグロビン自体の異常）と後天性（酸化ストレスoxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス） を起こす薬物・毒物への曝露）に大別される。

先天性

⚠️ 先天性メトヘモグロビン血症 Methemoglobinemia メトヘモグロビン血症（Methemoglobinemia） Methemoglobinemia（メトヘモグロビン血症） の機序はCYB5R3欠損だけではない。 ヘモグロビンM症hemoglobin M disease ヘモグロビンM症（hemoglobin M disease）hemoglobin M disease（ヘモグロビンM症） は還元酵素ではなくグロビン構造自体の異常であり、機序も遺伝形式も別枠として区別する必要がある。

後天性

酸化性の薬物・化学物質chemical substance 化学物質（chemical substance）chemical substance（化学物質） への曝露が主体で、CYB5R3活性が低いヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） やG6PD欠損など先天性の素因があると、同じ曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） でも発症しやすい。

• 局所麻酔薬local anesthetics局所麻酔薬（local anesthetics）local anesthetics（局所麻酔薬）：⭐ ベンゾカインbenzocaineベンゾカイン（benzocaine）benzocaine（ベンゾカイン）（表面麻酔topical anesthesia 表面麻酔（topical anesthesia）topical anesthesia（表面麻酔） スプレーの反復・過量噴霧）が代表で、リドカインlidocaineリドカイン（lidocaine）lidocaine（リドカイン）でもまれに報告される
• ダプソンdapsoneダプソン（dapsone）dapsone（ダプソン）：N-水酸化 N-hydroxylation N-水酸化（N-hydroxylation） N-hydroxylation（N-水酸化） 代謝物が酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） の本体。半減期が長く体内に留まるため、初期治療後も再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） しやすく反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） や再測定が必要になりうる
• 抗マラリア薬antimalarial drug抗マラリア薬（antimalarial drug）antimalarial drug（抗マラリア薬）：プリマキンprimaquineプリマキン（primaquine）primaquine（プリマキン）など
• ラスブリカーゼrasburicaseラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ）：腫瘍崩壊症候群 tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS） tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） の治療薬。G6PD欠損症では禁忌
• 硝酸薬nitrates硝酸薬（nitrates）nitrates（硝酸薬）・亜硝酸薬nitrites亜硝酸薬（nitrites）nitrites（亜硝酸薬）：ニトログリセリンglyceryl trinitrateニトログリセリン（glyceryl trinitrate）glyceryl trinitrate（ニトログリセリン）、ニトロプルシドナトリウムsodium nitroprussideニトロプルシドナトリウム（sodium nitroprusside）sodium nitroprusside（ニトロプルシドナトリウム）（一酸化窒素nitric oxide, NO 一酸化窒素（nitric oxide, NO）nitric oxide, NO（一酸化窒素） を遊離する過程でメトヘモグロビンを生じる）
• 井戸水中の硝酸塩 nitrate硝酸塩（nitrate） nitrate（硝酸塩）：乳児の「ブルーベビーblue babyブルーベビー（blue baby）blue baby（ブルーベビー）」の原因。乳児は胎児型ヘモグロビン fetal hemoglobin 胎児型ヘモグロビン（fetal hemoglobin） fetal hemoglobin（胎児型ヘモグロビン） が酸化されやすく、還元酵素活性も未熟なため脆弱
• アニリン系色素aniline dyeアニリン系色素（aniline dye）aniline dye（アニリン系色素）、トリニトロトルエンtrinitrotoluene トリニトロトルエン（trinitrotoluene）trinitrotoluene（トリニトロトルエン） などの工業曝露 industrial exposure工業曝露（industrial exposure） industrial exposure（工業曝露）

病態

正常な赤血球でも自動酸化 autoxidation 自動酸化（autoxidation） autoxidation（自動酸化） により少量のメトヘモグロビンが絶えず生じているが、還元系がこれを速やかにFe2+へ戻すため定常状態では1〜2%程度に保たれている。この還元系は性質の異なる2系統からなる。

flowchart TD
    A["ヘモグロビンFe2+は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoxidation'>自動酸化</span>により<br>常に少量がFe3+（メトヘモグロビン）へ変化"] --> B{"産生の増加か<br>還元の破綻か"}
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>の増加"| C["酸化性の薬物・毒物への曝露"]
    B -->|"還元酵素の欠損"| D["CYB5R3欠損（先天性I型・II型）"]
    B -->|"還元されにくいHb"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemoglobin M disease'>ヘモグロビンM症</span>"]
    C --> F["メトヘモグロビンの蓄積"]
    D --> F
    E --> F
    F --> G["酸素と結合できない<br>残る<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxygenated hemoglobin, HbO₂'>酸素化ヘモグロビン</span>の解離曲線も<span class='jp-term jp-term-diagram' title='left shift'>左方移動</span>"]
    G --> H["組織への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myocardial oxygen supply'>酸素供給</span>が低下"]

💡 メチレンブルーmethylene blue メチレンブルー（methylene blue）methylene blue（メチレンブルー） が効く理由はここにある。 ふだんほとんど働かないNADPH-メトヘモグロビン還元酵素 methemoglobin reductase メトヘモグロビン還元酵素（methemoglobin reductase） methemoglobin reductase（メトヘモグロビン還元酵素） 系は、メチレンブルーmethylene blue メチレンブルー（methylene blue）methylene blue（メチレンブルー） を投与すると外因性の電子伝達 electron transport 電子伝達（electron transport） electron transport（電子伝達） 体（ロイコメチレンブルーleucomethylene blueロイコメチレンブルー（leucomethylene blue）leucomethylene blue（ロイコメチレンブルー））として働き、この予備経路を人為的に活性化する。つまりメチレンブルー methylene blue メチレンブルー（methylene blue） methylene blue（メチレンブルー） の効果はNADPHを供給できるかどうか、すなわちG6PD経路が機能しているかどうかに依存する。

メトヘモグロビンが増えると単に酸素運搬能 oxygen-carrying capacity 酸素運搬能（oxygen-carrying capacity） oxygen-carrying capacity（酸素運搬能） が減るだけでなく、同じヘモグロビン四量体 tetramer 四量体（tetramer） tetramer（四量体） 内でFe3+サブユニットがFe2+サブユニットの酸素親和性 oxygen affinity 酸素親和性（oxygen affinity） oxygen affinity（酸素親和性） を高め、酸素解離曲線oxygen dissociation curve 酸素解離曲線（oxygen dissociation curve）oxygen dissociation curve（酸素解離曲線） を左方移動 left shift 左方移動（left shift） left shift（左方移動） させる。その結果、残った酸素化ヘモグロビン oxygenated hemoglobin, HbO₂ 酸素化ヘモグロビン（oxygenated hemoglobin, HbO₂） oxygenated hemoglobin, HbO₂（酸素化ヘモグロビン） も組織へ酸素を放出しにくくなり、見かけの濃度以上に低酸素症 hypoxia 低酸素症（hypoxia） hypoxia（低酸素症） が重くなる。

臨床像

症状はメトヘモグロビン濃度とおおむね相関するが個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） が大きい。

⭐ 「チアノーゼがあるのに呼吸・循環の診察所見に乏しく、酸素投与しても改善しない」 という組み合わせが最大の手掛かりである。頭痛・めまい・倦怠感・呼吸困難感は低酸素症 hypoxia 低酸素症（hypoxia） hypoxia（低酸素症） 一般と見分けがつきにくく、重症になると錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・痙攣・昏睡に至る。

診断

パルスオキシメトリの限界

⚠️ 通常のパルスオキシメータ pulse oximeter パルスオキシメータ（pulse oximeter） pulse oximeter（パルスオキシメータ） （2波長式）はメトヘモグロビン血症 Methemoglobinemia メトヘモグロビン血症（Methemoglobinemia） Methemoglobinemia（メトヘモグロビン血症） を除外できない。 メトヘモグロビンは660nmと940nmの両方の光を強く吸収するため、吸光度比absorbance ratio 吸光度比（absorbance ratio）absorbance ratio（吸光度比） が1.0に近づくとSpO2は実際の濃度によらずおよそ85%前後で頭打ちになる。一方、動脈血液ガスarterial blood gas, ABG動脈血液ガス（arterial blood gas, ABG）arterial blood gas, ABG（動脈血液ガス）のPaO2は血漿に溶けた酸素分圧 partial pressure of oxygen 酸素分圧（partial pressure of oxygen） partial pressure of oxygen（酸素分圧） を反映するため正常のことが多く、SpO2とPaO2（あるいは実測の動脈血酸素飽和度 arterial oxygen saturation動脈血酸素飽和度（arterial oxygen saturation） arterial oxygen saturation（動脈血酸素飽和度））が乖離するのが特徴的な所見になる。

確定診断

多波長のCO-オキシメトリでメトヘモグロビン濃度を直接測定するのが確定検査である。採血した血液が空気に触れても赤変せず、チョコレート色のまま変わらない点もベッドサイドの手掛かりになる。

flowchart TD
    A["酸素投与に反応しないチアノーゼ"] --> B["通常の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral oxygen saturation'>SpO2</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arterial oxygen partial pressure'>PaO2</span>を確認"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral oxygen saturation'>SpO2</span>が約85%前後で頭打ち<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='arterial oxygen partial pressure'>PaO2</span>は正常"}
    C -->|"乖離あり"| D["CO-オキシメトリで<br>メトヘモグロビン濃度を直接測定"]
    C -->|"乖離なし"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardiopulmonary disease'>心肺疾患</span>やCO中毒など<br>他の原因を再評価"]
    D --> F["原因薬物・毒物の曝露歴と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate dehydrogenase'>G6PD</span>欠損の有無を確認"]
    F --> G["濃度・症状に応じて<span class='jp-term jp-term-diagram' title='treatment strategy'>治療方針</span>を決定"]

一酸化炭素中毒carbon monoxide poisoning一酸化炭素中毒（carbon monoxide poisoning）carbon monoxide poisoning（一酸化炭素中毒）も酸素運搬 oxygen transport 酸素運搬（oxygen transport） oxygen transport（酸素運搬） を障害しヘモグロビン由来の色調異常を来す点で紛らわしいが、皮膚色調はむしろ保たれることが多く（古典的な「桜桃色cherry red桜桃色（cherry red）cherry red（桜桃色）」はまれ）、通常のパルスオキシメトリ pulse oximetry パルスオキシメトリ（pulse oximetry） pulse oximetry（パルスオキシメトリ） だけでは信頼できない点は共通する。原因物質causative agent 原因物質（causative agent）causative agent（原因物質） への曝露歴の聴取が鑑別の鍵になる。

治療

1. 原因となる薬物・毒物を直ちに中止・除去する。
2. 高流量酸素high-flow oxygen 高流量酸素（high-flow oxygen）high-flow oxygen（高流量酸素） を投与する。メトヘモグロビン自体には作用しないが、残る正常ヘモグロビンの酸素化を最大化する意味で行う。
3. 症状がある、または無症状でも高濃度（目安として20〜30%以上）ならメチレンブルー methylene blue メチレンブルー（methylene blue） methylene blue（メチレンブルー） の適応を検討する。

メチレンブルーmethylene blue メチレンブルー（methylene blue）methylene blue（メチレンブルー） は静脈内投与 IV dosing 静脈内投与（IV dosing） IV dosing（静脈内投与） で、外因性電子伝達 electron transport 電子伝達（electron transport） electron transport（電子伝達） 体としてNADPH-メトヘモグロビン還元酵素 methemoglobin reductase メトヘモグロビン還元酵素（methemoglobin reductase） methemoglobin reductase（メトヘモグロビン還元酵素） 系を賦活 activation 賦活（activation） activation（賦活） し、Fe3+を速やかにFe2+へ戻す。効果は通常30〜60分以内に現れ、不十分なら追加投与を検討する。投与量・追加投与のタイミングは施設のプロトコル・添付文書で確認する。

⚠️ G6PD欠損症ではメチレンブルー methylene blue メチレンブルー（methylene blue） methylene blue（メチレンブルー） の評価が単純ではない。 メチレンブルーmethylene blue メチレンブルー（methylene blue）methylene blue（メチレンブルー） の作用機序自体がG6PD由来のNADPH供給に依存するため、G6PD欠損があれば理論上効果が乏しい。加えてメチレンブルー methylene blue メチレンブルー（methylene blue） methylene blue（メチレンブルー） 自体が酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） となり、G6PD欠損赤血球の溶血を悪化させうる。近年の知見では通常用量での絶対禁忌 absolute contraindication 絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌） というより「議論があり慎重投与」という位置づけに近いが、実臨床では溶血が悪化した症例報告も続いており、G6PD欠損が既知・強く疑われる場合は投与を避けるか最小限にとどめ、高用量アスコルビン酸 ascorbic acid (vitamin C)アスコルビン酸（ascorbic acid (vitamin C)） ascorbic acid (vitamin C)（アスコルビン酸）、交換輸血exchange transfusion交換輸血（exchange transfusion）exchange transfusion（交換輸血）、高気圧酸素療法hyperbaric oxygen therapy (HBOT) 高気圧酸素療法（hyperbaric oxygen therapy (HBOT)）hyperbaric oxygen therapy (HBOT)（高気圧酸素療法） など他の手段を検討する。

⚠️ 法医学forensic medicine 法医学（forensic medicine）forensic medicine（法医学） 的に重要な例外がある。 シアン化物中毒cyanide poisoning シアン化物中毒（cyanide poisoning）cyanide poisoning（シアン化物中毒） の治療で用いる亜硝酸ナトリウム sodium nitrite 亜硝酸ナトリウム（sodium nitrite） sodium nitrite（亜硝酸ナトリウム） は、意図的intentional 意図的（intentional）intentional（意図的） にメトヘモグロビンを作りシアン化物 cyanide シアン化物（cyanide） cyanide（シアン化物） を捕捉させる薬剤だが、煙吸入smoke inhalation 煙吸入（smoke inhalation）smoke inhalation（煙吸入） や一酸化炭素 carbon monoxide, CO 一酸化炭素（carbon monoxide, CO） carbon monoxide, CO（一酸化炭素） 同時曝露が疑われる患者には投与しない。 すでに酸素運搬能 oxygen-carrying capacity 酸素運搬能（oxygen-carrying capacity） oxygen-carrying capacity（酸素運搬能） が落ちている状態でさらにメトヘモグロビンを増やすと有害である。

ダプソンdapsone ダプソン（dapsone）dapsone（ダプソン） のように代謝が遅く半減期の長い原因薬物では、メチレンブルーmethylene blue メチレンブルー（methylene blue）methylene blue（メチレンブルー） 投与後にいったん改善してもメトヘモグロビンが再上昇 rebound 再上昇（rebound） rebound（再上昇） （リバウンド）することがあり、反復測定と必要に応じた追加治療を要する。

まとめ

• メトヘモグロビン血症Methemoglobinemia メトヘモグロビン血症（Methemoglobinemia）Methemoglobinemia（メトヘモグロビン血症） はヘム鉄 heme iron ヘム鉄（heme iron） heme iron（ヘム鉄） がFe2+からFe3+へ酸化された状態が蓄積した病態で、常に「産生の増加」か「還元の破綻」のどちらかが背景にある。
• 先天性はCYB5R3欠損（I型＝赤血球限局で予後良好、II型＝全身型で神経症状を伴い予後不良）とヘモグロビンM症 hemoglobin M disease ヘモグロビンM症（hemoglobin M disease） hemoglobin M disease（ヘモグロビンM症） に分かれ、機序が異なる。
• 生理的な還元はNADH-CYB5R3系が担うが、メチレンブルーmethylene blue メチレンブルー（methylene blue）methylene blue（メチレンブルー） はふだん使われないNADPH経路を人為的に賦活 activation 賦活（activation） activation（賦活） して効く。
• 診断の核は酸素投与に反応しないチアノーゼとSpO2・PaO2の乖離で、SpO2は約85%前後で頭打ちになる。確定にはCO-オキシメトリを要する。
• 治療の中心はメチレンブルー methylene blue メチレンブルー（methylene blue） methylene blue（メチレンブルー） だが、G6PD欠損症では効果が乏しく溶血を悪化させうるため、代替手段を含め慎重に判断する。