先天代謝異常症

🧠 全体像：先天代謝異常症 inborn errors of metabolism 先天代謝異常症（inborn errors of metabolism） inborn errors of metabolism（先天代謝異常症） は「出生直後は正常でも授乳・異化catabolism 異化（catabolism）catabolism（異化） ストレス後に嘔吐、哺乳不良poor feeding哺乳不良（poor feeding）poor feeding（哺乳不良）、傾眠、けいれん、異常臭、代謝性アシドーシス、高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） で悪化する」ことが多い。先天代謝異常症inborn errors of metabolism 先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症） は障害される代謝経路に基づく病態生理学的な分類が可能で、どの病型であれ診断・治療可能な疾患を見逃さないことが最も重要である¹。新生児スクリーニングnewborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング） は発症前治療の入口だが、症候性児では結果を待たず、採血後に異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） を止める緊急治療を開始する。本項ではフェニルケトン尿症 phenylketonuria, PKUフェニルケトン尿症（phenylketonuria, PKU） phenylketonuria, PKU（フェニルケトン尿症）、ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）、メープルシロップ尿症maple syrup urine disease, MSUDメープルシロップ尿症（maple syrup urine disease, MSUD）maple syrup urine disease, MSUD（メープルシロップ尿症）、Hartnup病、アルカプトン尿症alkaptonuriaアルカプトン尿症（alkaptonuria）alkaptonuria（アルカプトン尿症）、ミトコンドリア病mitochondrial disease ミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病） を整理する。

代謝クリーゼの初期対応

flowchart TD
    A["原因不明の嘔吐・傾眠・けいれん・アシドーシス"] --> B["血糖・血液ガス・電解質・乳酸・アンモニア"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma amino acids'>血漿アミノ酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acylcarnitine'>アシルカルニチン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urinary organic acids'>尿中有機酸</span>を治療前採取"]
    C --> D["蛋白/原因基質を一時中止し高ブドウ糖で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catabolism'>異化</span>抑制<br>完全除去は48時間以内にとどめ少量の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='essential amino acid'>必須アミノ酸</span>を再開"]
    D --> E["代謝専門医へ緊急連絡"]
    E --> F{"高アンモニア・脳浮腫・重症<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leucine'>ロイシン</span>上昇"}
    F -->|"あり"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Antidote'>解毒薬</span>・透析など迅速除去"]
    F -->|"なし"| H["疾患別食事・補因子治療"]

アミノ酸代謝異常の比較

フェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠損症

PAH遺伝子の両アレル性 biallelic 両アレル性（biallelic） biallelic（両アレル性） バリアントによりフェニルアラニン phenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine） phenylalanine（フェニルアラニン） （Phe）がチロシンへ変換できず、Pheが脳に蓄積する。新生児スクリーニングnewborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング） で血中Phe上昇を検出し、テトラヒドロビオプテリンtetrahydrobiopterin, BH4 テトラヒドロビオプテリン（tetrahydrobiopterin, BH4）tetrahydrobiopterin, BH4（テトラヒドロビオプテリン） （BH4BH4, tetrahydrobiopterin）代謝異常も鑑別する。尿フェニルケトン検査は早期スクリーニングとして感度が低く、現在の中心ではない。

治療は生涯にわたる血中Phe目標管理、低Phe食、Phe除去アミノ酸調製乳 (prepared) infant formula調製乳（(prepared) infant formula） (prepared) infant formula（調製乳）、十分なチロシンと栄養である。米国医学遺伝学会の2025年ガイドラインは、未治療時血中Phe値が360 µmol/Lを超える患者への治療を生涯継続すべきこと、生涯を通じて血中Phe値360 µmol/L以下を維持した患者の方が知的転帰が良好であることを示している²。PAH活性が残る反応例ではサプロプテリン sapropterin サプロプテリン（sapropterin） sapropterin（サプロプテリン） を、年齢・地域承認に応じ他治療 other treatments 他治療（other treatments） other treatments（他治療） を検討する。無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） では、サプロプテリンsapropterin サプロプテリン（sapropterin）sapropterin（サプロプテリン） 10 mg/kg/日を6週間投与された群で血中Phe値が平均236 µmol/L低下した（プラセボ群は3 µmol/L上昇）³。妊娠可能な患者は受胎前 preconception 受胎前（preconception） preconception（受胎前） から厳格にPheを管理しないと、胎児に小頭 capitulum小頭（capitulum） capitulum（小頭）、発育不全、CHD、発達障害を起こす母体PKU症候群 maternal PKU syndrome 母体PKU症候群（maternal PKU syndrome） maternal PKU syndrome（母体PKU症候群） となる。国際共同研究では、受胎前preconception 受胎前（preconception）preconception（受胎前） または妊娠8〜10週までに血中Phe値120〜360 µmol/Lを達成・維持した群で最も良好な出生転帰が得られた⁴。

ホモシスチン尿症

「ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）」は複数病態を含み、メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） 濃度で大別すると治療の誤りを防げる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='total homocysteine'>総ホモシステイン</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='markedly elevated'>著明高値</span>"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>"}
    B -->|"高値"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CBS deficiency'>CBS欠損</span>を疑う"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxine (vitamin B6)'>ピリドキシン</span>反応性評価"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine-restricted diet'>低メチオニン食</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cystine'>シスチン</span>＋必要時<span class='jp-term jp-term-diagram' title='betaine'>ベタイン</span>"]
    B -->|"低値/正常低値"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='remethylation'>再メチル化</span>障害を疑う"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span>・B12／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folate pathway'>葉酸経路</span>評価"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxocobalamin'>ヒドロキソコバラミン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='betaine'>ベタイン</span>等を病型別に開始"]

CBS欠損CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency）CBS deficiency（CBS欠損） で高メチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） 食を行うのは誤りで、メチオニンmethionine メチオニン（methionine）methionine（メチオニン） 制限が基本である。水晶体lens 水晶体（lens）lens（水晶体） はMarfan症候群 Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome） Marfan syndrome（Marfan症候群） の上外方に対し、CBS欠損CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency）CBS deficiency（CBS欠損） では典型的に下内方へ偏位する。血栓症は年齢を問わず生命を脅かす。

メープルシロップ尿症

メープルシロップ尿症maple syrup urine disease, MSUD メープルシロップ尿症（maple syrup urine disease, MSUD）maple syrup urine disease, MSUD（メープルシロップ尿症） はロイシン leucineロイシン（leucine） leucine（ロイシン）、イソロイシンisoleucine (Ile)イソロイシン（isoleucine (Ile)）isoleucine (Ile)（イソロイシン）、バリンvaline バリン（valine）valine（バリン） の分解障害で、特にロイシン leucine ロイシン（leucine） leucine（ロイシン） が脳浮腫と脳症を起こす。新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） の哺乳不良 poor feeding哺乳不良（poor feeding） poor feeding（哺乳不良）、嘔吐、交互alternating 交互（alternating）alternating（交互） 性筋緊張、傾眠、甘い焦げ砂糖様臭は緊急所見である。

急性クリーゼではBCAA摂取を一時停止し、十分なブドウ糖±脂質で異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） を抑え、BCAA除去調製乳 (prepared) infant formula 調製乳（(prepared) infant formula） (prepared) infant formula（調製乳） で同化 anabolic 同化（anabolic） anabolic（同化） を促す。ロイシンleucine ロイシン（leucine）leucine（ロイシン） を頻回測定し、重症脳症・高度上昇では血液透析 hemodialysis, HD血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析）/血液濾過hemofiltration, HF 血液濾過（hemofiltration, HF）hemofiltration, HF（血液濾過） を急ぐ。反応例にはチアミン thiamine チアミン（thiamine） thiamine（チアミン） を用い、安定期stable phase (of a chronic disease) 安定期（stable phase (of a chronic disease)）stable phase (of a chronic disease)（安定期） は必須量を保った個別BCAA制限食、シックデイsick day シックデイ（sick day）sick day（シックデイ） 計画を継続する。37例超を対象とした長期追跡研究 follow-up study 追跡研究（follow-up study） follow-up study（追跡研究） では、肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） 後4.5±2.2年時点の患者・移植片graft 移植片（graft）graft（移植片） 生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） がともに100%で分岐鎖アミノ酸 branched-chain amino acid (BCAA) 分岐鎖アミノ酸（branched-chain amino acid (BCAA)） branched-chain amino acid (BCAA)（分岐鎖アミノ酸） 値も術後数時間で是正・安定したが、移植前から知的障害があった患者では移植1年後も統計学的に有意な改善はみられなかった。肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） は代謝安定性を大きく改善するが、既存神経障害は戻らない⁵。

Hartnup病・アルカプトン尿症

Hartnup病は中性アミノ酸、特にトリプトファン tryptophan トリプトファン（tryptophan） tryptophan（トリプトファン） の腸管吸収 intestinal absorption 腸管吸収（intestinal absorption） intestinal absorption（腸管吸収） と腎再吸収障害で、ナイアシンniacin ナイアシン（niacin）niacin（ナイアシン） 合成不足から日光過敏 photophobia (light hypersensitivity) 光過敏（photophobia (light hypersensitivity)） photophobia (light hypersensitivity)（光過敏） 性皮疹、下痢、運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）、精神神経症状neuropsychiatric symptoms 精神神経症状（neuropsychiatric symptoms）neuropsychiatric symptoms（精神神経症状） を来す。多くは軽症で、十分な蛋白栄養、日光対策photoprotection日光対策（photoprotection）photoprotection（日光対策）、症候例のニコチン nicotine ニコチン（nicotine） nicotine（ニコチン） アミドを用いる。

アルカプトン尿症alkaptonuria アルカプトン尿症（alkaptonuria）alkaptonuria（アルカプトン尿症） はホモゲンチジン酸 homogentisic acid ホモゲンチジン酸（homogentisic acid） homogentisic acid（ホモゲンチジン酸） 分解障害で、乳児では尿が空気に触れて黒変する。長期には結合組織への組織黒変性色素沈着、脊椎・大関節large joint 大関節（large joint）large joint（大関節） 症、弁/腎結石を来す。尿ホモゲンチジン酸 homogentisic acid ホモゲンチジン酸（homogentisic acid） homogentisic acid（ホモゲンチジン酸） で診断し、症状管理と専門施設でニチシノン nitisinone ニチシノン（nitisinone） nitisinone（ニチシノン） の適応を検討する。4年間の国際多施設無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） （SONIA 2）では、ニチシノンnitisinone ニチシノン（nitisinone）nitisinone（ニチシノン） 1日10 mgの投与で尿中ホモゲンチジン酸 homogentisic acid ホモゲンチジン酸（homogentisic acid） homogentisic acid（ホモゲンチジン酸） 排泄量が12か月時点で対照群比99.7%減少し、臨床評価スコアに基づき疾患進行が緩徐化した⁶。

ミトコンドリア病

酸化的リン酸化oxidative phosphorylation 酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化） 障害は脳、骨格筋、心筋、眼、耳、内分泌など高エネルギー臓器を多系統に障害する。mtDNAバリアントは母系遺伝 maternal inheritance 母系遺伝（maternal inheritance） maternal inheritance（母系遺伝） だが、核DNADNA（deoxyribonucleic acid）由来ならAD/AR/X-linkedもあり、「ミトコンドリア病mitochondrial disease ミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病） ＝必ず母系遺伝 maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance） maternal inheritance（母系遺伝）」ではない。ヘテロプラスミーheteroplasmy ヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー） と閾値効果 threshold effect 閾値効果（threshold effect） threshold effect（閾値効果） により同一家系でも表現型が異なる。

• 所見：眼瞼下垂 ptosis眼瞼下垂（ptosis） ptosis（眼瞼下垂）、外眼筋麻痺external ophthalmoplegia外眼筋麻痺（external ophthalmoplegia）external ophthalmoplegia（外眼筋麻痺）、運動不耐exercise intolerance運動不耐（exercise intolerance）exercise intolerance（運動不耐）、筋力低下、難聴、糖尿病、心筋症、けいれん、脳卒中様発作stroke-like episode脳卒中様発作（stroke-like episode）stroke-like episode（脳卒中様発作）。
• 検査：乳酸/アラニンalanineアラニン（alanine）alanine（アラニン）、CKCK（creatine kinase）、心・眼・聴覚評価、脳MRIbrain MRI脳MRI（brain MRI）brain MRI（脳MRI）、血液/尿/筋の遺伝検査。真に上昇した血漿乳酸値 lactate level 乳酸値（lactate level） lactate level（乳酸値） の感度は34〜62%・特異度は83〜100%にとどまり、乳酸・CKが正常でも否定できない⁷。
• 筋生検muscle biopsy 筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検） （および肝生検 liver biopsy肝生検（liver biopsy） liver biopsy（肝生検））の赤色ぼろ線維 ragged red fiber 赤色ぼろ線維（ragged red fiber） ragged red fiber（赤色ぼろ線維） や電子顕微鏡 electron microscopy, EM 電子顕微鏡（electron microscopy, EM） electron microscopy, EM（電子顕微鏡） 所見は有用な場合があるが、DNA検査で診断が確定できない場合にルーチンの精査として行うものであり、全例必須ではない⁷。
• 治療は疾患特異的 disease-specific 疾患特異的（disease-specific） disease-specific（疾患特異的） 治療、栄養、運動、心不全・けいれん・内分泌管理を組み合わせ、ミトコンドリア毒性mitochondrial toxicity ミトコンドリア毒性（mitochondrial toxicity）mitochondrial toxicity（ミトコンドリア毒性） のある薬剤を病型に応じ避ける。

まとめ

• 症候性新生児ではスクリーニング結果を待たず、検体採取後に異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） 抑制と専門治療を始める。
• PKUは低Phe、CBS欠損CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency）CBS deficiency（CBS欠損） ホモシスチン尿症 homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria） homocystinuria（ホモシスチン尿症） は低メチオニン methionineメチオニン（methionine） methionine（メチオニン）、MSUDは個別BCAA制限で管理する。
• ホモシスチン尿症homocystinuria ホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症） はメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） 高値のCBS欠損 CBS deficiency CBS欠損（CBS deficiency） CBS deficiency（CBS欠損） と、低値の再メチル化 remethylation 再メチル化（remethylation） remethylation（再メチル化） 障害で治療が異なる。
• ミトコンドリア病mitochondrial disease ミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病） はmtDNAだけでなく核DNAでも起こり、正常乳酸/CKでも除外できない。