サプロプテリン

🧠 全体像：サプロプテリンsapropterinサプロプテリン（sapropterin）sapropterin（サプロプテリン）（合成BH4製剤）を理解する軸はただ一つ、「効くかどうかを試してから使う薬」であるという点に尽きる。フェニルケトン尿症PKUフェニルケトン尿症（PKU）PKU（フェニルケトン尿症）の原因酵素であるフェニルアラニン水酸化酵素phenylalanine hydroxylase, PAHフェニルアラニン水酸化酵素（phenylalanine hydroxylase, PAH）phenylalanine hydroxylase, PAH（フェニルアラニン水酸化酵素）（PAH）そのものを補うのではなく、その補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）であるテトラヒドロビオプテリンtetrahydrobiopterin, BH4テトラヒドロビオプテリン（tetrahydrobiopterin, BH4）tetrahydrobiopterin, BH4（テトラヒドロビオプテリン）（BH4）を外から与えて、まだ働く力を残しているPAHタンパクを賦活化activation syndrome賦活化（activation syndrome）activation syndrome（賦活化）するという間接的な発想に立つ。したがって、PAH遺伝子変異の種類によって残存活性がほぼゼロの患者にはどれだけ投与しても無効であり、フェニルケトン尿症phenylketonuria, PKUフェニルケトン尿症（phenylketonuria, PKU）phenylketonuria, PKU（フェニルケトン尿症）の診療ではBH4負荷試験challenge test負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験）で反応性を確認してからでなければ処方しないという順序が絶対の前提になる。

薬効群の中での位置づけ

PKUの薬物療法は、酵素そのものを補う発想と、酵素を活性化する発想に分かれる。

⭐ 「BH4反応性かどうか」がサプロプテリンsapropterinサプロプテリン（sapropterin）sapropterin（サプロプテリン）とペグバリアーゼpegvaliaseペグバリアーゼ（pegvaliase）pegvaliase（ペグバリアーゼ）を分ける最初の分岐点branch point分岐点（branch point）branch point（分岐点）。 サプロプテリンsapropterinサプロプテリン（sapropterin）sapropterin（サプロプテリン）はPAH遺伝子変異があっても酵素タンパク自体は作られており、補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）を増やせば活性が上がる患者にのみ効く。この反応性は個々の変異パターンに依存するため、投与前に必ずBH4負荷試験challenge test負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験）で確認する¹。

機序

flowchart TD
    A["食事中の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Phe'>フェニルアラニン</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='PAH'>フェニルアラニン水酸化酵素</span>"]
    B --> C{"PAH遺伝子変異の種類は？"}
    C -->|"残存酵素活性が保たれている<br>（BH4反応性の変異）"| D["外因性BH4（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sapropterin'>サプロプテリン</span>）を補充"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>PAHタンパクの<br>折りたたみ・安定性が改善し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activation syndrome'>賦活化</span>"]
    E --> F["Phe→チロシンへの変換が促進"]
    F --> G["血中Phe濃度が低下"]
    C -->|"残存酵素活性がほぼ無い<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classic form'>古典型</span>PKUの変異）"| H["BH4を補充してもPAHは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activation syndrome'>賦活化</span>されない"]
    H --> I["血中Phe濃度は低下しない<br>（BH4非反応性）"]

💡 BH4はPAHだけの補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）ではない。 チロシン水酸化酵素tyrosine hydroxylaseチロシン水酸化酵素（tyrosine hydroxylase）tyrosine hydroxylase（チロシン水酸化酵素）（ドパミン合成）・トリプトファン水酸化酵素tryptophan hydroxylaseトリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydroxylase）tryptophan hydroxylase（トリプトファン水酸化酵素）（セロトニン合成）の補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）も兼ねるが、サプロプテリンsapropterinサプロプテリン（sapropterin）sapropterin（サプロプテリン）の薬理作用pharmacological action薬理作用（pharmacological action）pharmacological action（薬理作用）として主に問題になるのはPAH経路の賦活化activation syndrome賦活化（activation syndrome）activation syndrome（賦活化）であり、BH4欠損症（合成・再生酵素そのものの異常）とは病態が異なるため治療の主眼も別になる（BH4欠損症では神経伝達物質前駆体の補充をサプロプテリンsapropterinサプロプテリン（sapropterin）sapropterin（サプロプテリン）に追加する（代替ではない））。

適応

年齢制限はなく、生後1か月以上であれば適応となる²。BH4欠損症（異型高フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）血症）への適応は国で異なる——米国Kuvanの適応はBH4反応性PKUに限られるが、日本のビオプテンとEUのKuvanは異型高フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）血症にも適応を持つ。米国では2007年12月に初めて承認され²、欧州委員会も2008年12月にBH4反応性高Phe血症に対する販売承認を付与している。欧州でも反応性判定に血中Phe30%以上の低下という基準が使われている点は日本のガイドラインと一致する³。

用法・用量

投与前にフェニルケトン尿症phenylketonuria, PKUフェニルケトン尿症（phenylketonuria, PKU）phenylketonuria, PKU（フェニルケトン尿症）の項で述べたBH4負荷試験challenge test負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験）（診断目的、単回投与）とは別に、治療導入としての反応性評価を行う。日本のガイドラインでは1週間投与試験でPheが前値より30%以上低下すれば適応と判定する¹。米国添付文書では、生後1か月〜6歳は10mg/kgを1日1回、7歳以上は10〜20mg/kgを1日1回から開始し、約1か月の評価期間で血中Phe値の推移をみる。20mg/kg/日を投与しても1か月後に生化学的反応が得られなければ投与を中止する²。反応性が確認された後は、血中Phe目標値（全年齢で6mg/dL未満）を維持しながら必要最少量へ漸減tapering漸減（tapering）tapering（漸減）する¹。

禁忌・注意

• 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）（boxed warning）は存在しない（添付文書のBOXED WARNING節を確認したが記載なし）²
• レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）との併用に注意。 基礎に神経疾患neurological disorder神経疾患（neurological disorder）neurological disorder（神経疾患）がある患者で、けいれん・けいれんの増悪・過度の刺激・易刺激性irritability易刺激性（irritability）irritability（易刺激性）が併用時に報告されている²
• BH4非反応性の患者には無効。 投与前のBH4負荷試験challenge test負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験）・治療導入時の反応性評価を経ずに漫然と継続しない
• Phe制限食を急に中止しない。反応性が確認されても多くの患者で食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）の一定の継続が必要で、薬物療法は食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）の補助という位置づけである

副作用

まとめ

• サプロプテリンsapropterinサプロプテリン（sapropterin）sapropterin（サプロプテリン）は合成BH4製剤で、フェニルアラニン水酸化酵素PAHフェニルアラニン水酸化酵素（PAH）PAH（フェニルアラニン水酸化酵素）そのものではなく補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）を補い残存酵素活性を賦活化activation syndrome賦活化（activation syndrome）activation syndrome（賦活化）するという間接的な機序を持つ。
• BH4反応性のPAH欠損症にのみ有効で、投与前にBH4負荷試験challenge test負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験）、治療導入時に反応性評価（1週間〜1か月の投与試験、1回負荷試験challenge test負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験）では20%以上、1週間投与試験では30%以上のPhe低下）を行ってから継続を判断する。BH4非反応性の患者・BH4欠損症には無効。
• 適応は生後1か月以上のBH4反応性高Phe血症で、Phe制限食との併用が前提。反応性があれば食事制限を緩和できることがある。
• 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）は無いが、レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）併用時のけいれん・易刺激性irritability易刺激性（irritability）irritability（易刺激性）増悪に注意する。
• 成人の難治例・BH4非反応性PAH欠損症全般には、機序の異なるペグバリアーゼpegvaliaseペグバリアーゼ（pegvaliase）pegvaliase（ペグバリアーゼ）が選択肢になる。