オマベロキソロン

🧠 全体像：オマベロキソロン omaveloxolone オマベロキソロン（omaveloxolone） omaveloxolone（オマベロキソロン） は転写調節因子transcription factor 転写調節因子（transcription factor）transcription factor（転写調節因子） Nrf2Nrf2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2）の活性化薬で、Friedreich失調症Friedreich ataxiaFriedreich失調症（Friedreich ataxia）Friedreich ataxia（Friedreich失調症）に対して2023年に米国で初めて承認された疾患修飾薬 disease-modifying therapy (DMT)疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)） disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬）である¹。フラタキシンfrataxin フラタキシン（frataxin）frataxin（フラタキシン） 欠乏の下流で起こる酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） 増大という機序に直接介入する設計で、対症療法しかなかったこの疾患の治療体系に変化をもたらした。一方で、肝逸脱酵素liver transaminases 肝逸脱酵素（liver transaminases）liver transaminases（肝逸脱酵素） 上昇・BNPBNP（B-type natriuretic peptide）上昇・脂質異常という3系統のモニタリング項目を抱え、中等度以上のCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）阻害薬・誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） はいずれも「併用を避ける」という強い相互作用の制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） があり、さらに自身が弱いCYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） としてホルモン避妊薬 hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive） hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） の効果を下げる、というのがこの薬の実務上の骨格になる¹²。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='frataxin'>フラタキシン</span>欠乏（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Friedreich ataxia'>Friedreich失調症</span>）"] --> B["ミトコンドリアの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='iron-sulfur cluster'>鉄硫黄クラスター</span>合成障害"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='respiratory chain'>呼吸鎖</span>障害・鉄蓄積"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>の増大"]
    D --> E["神経・心筋の変性進行"]
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='omaveloxolone'>オマベロキソロン</span>"] --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear factor erythroid 2-related factor 2'>Nrf2</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transcription factor'>転写調節因子</span>）を活性化"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antioxidant response'>抗酸化応答</span>遺伝子群の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='induction of gene expression'>発現誘導</span>"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>に対する細胞保護・ミトコンドリア機能の改善"]
    I -.->|"下流の変性進行を抑制"| E

💡 原因（フラタキシンfrataxin フラタキシン（frataxin）frataxin（フラタキシン） 欠乏）そのものを補うのではなく、その下流の酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） に介入する。 Nrf2は細胞質でKeap1Keap1（Kelch-like ECH-associated protein 1）に結合し分解される負の制御を受けているが、酸化ストレスoxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス） 下では核内に移行し抗酸化応答 antioxidant response 抗酸化応答（antioxidant response） antioxidant response（抗酸化応答） 遺伝子群の転写を誘導する。オマベロキソロンomaveloxolone オマベロキソロン（omaveloxolone）omaveloxolone（オマベロキソロン） はこの経路を薬理学的に活性化し、フラタキシンfrataxin フラタキシン（frataxin）frataxin（フラタキシン） 欠乏が引き起こす酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） の結果に対抗する。

薬物動態

適応

16歳以上のFriedreich失調症 Friedreich ataxia Friedreich失調症（Friedreich ataxia） Friedreich ataxia（Friedreich失調症） の成人・青少年に適応がある。米国とEUEU（European Union）で適応年齢は一致している（米国：adults and adolescents aged 16 years and older、EU SmPC 4.1：同文）¹²。16歳未満の安全性・有効性は確立していない。日本での承認状況はここでは確認していない。

登録的第II相試験 phase II trial 第II相試験（phase II trial） phase II trial（第II相試験） であるMOXIe試験（16〜40歳、遺伝学的に確定したFriedreich失調症 Friedreich ataxia Friedreich失調症（Friedreich ataxia） Friedreich ataxia（Friedreich失調症） 患者、ベースラインmFARSmFARS（modified Friedreich Ataxia Rating Scale） 20〜80、プラセボ対照placebo-controlledプラセボ対照（placebo-controlled）placebo-controlled（プラセボ対照））では、主要評価項目primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目） のmFARS（modified Friedreich Ataxia Rating Scale）がオマベロキソロン omaveloxolone オマベロキソロン（omaveloxolone） omaveloxolone（オマベロキソロン） 群でベースラインから-1.55点（改善）、プラセボ群で+0.85点（悪化）と変化し、群間差-2.40点（p=0.014）でオマベロキソロン omaveloxolone オマベロキソロン（omaveloxolone） omaveloxolone（オマベロキソロン） 群が有意に良好だった³。

⚠️ この-2.40点は無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） された103例全員の値ではない。 主要評価の全解析集団は凹足pes cavus (high-arched foot)凹足（pes cavus (high-arched foot)）pes cavus (high-arched foot)（凹足）（pes cavus）を持たない患者でベースライン後測定が1回以上ある者に限られ、82例（オマベロキソロンomaveloxolone オマベロキソロン（omaveloxolone）omaveloxolone（オマベロキソロン） 40例・プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 42例）である。凹足pes cavus (high-arched foot) 凹足（pes cavus (high-arched foot)）pes cavus (high-arched foot)（凹足） は別の表現型を反映しうるという先行研究の所見から、組入れは全体の20%までに制限され、層別化因子にもなっていた³。

臨床的に重大な心疾患のある患者は登録時点で除外されたが、試験中に不整脈などを発症した患者は本人が離脱を選ばない限り継続できた³。心筋症はFriedreich失調症 Friedreich ataxia Friedreich失調症（Friedreich ataxia） Friedreich ataxia（Friedreich失調症） に高頻度で合併するので、試験の集団は実臨床より心疾患が軽い側に寄っていることを踏まえて読む。

用法・用量

通常用量は1日1回150 mg（50 mgカプセル3個）を経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する。 服用は空腹時で、食前1時間以上または食後2時間以降とする（カプセルを開けてリンゴソースに混ぜる場合も同じ）¹²。

⚠️ CYP3A4阻害薬との併用は「減量すればよい」ではなく、まず「避ける」である。

肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） では用量が変わる¹²。

💡 肝障害で減量する理由と、肝逸脱酵素liver transaminases 肝逸脱酵素（liver transaminases）liver transaminases（肝逸脱酵素） を毎月測る理由は別である。 前者は曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） が上がるための薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の調節、後者は本剤自体がアミノトランスフェラーゼ aminotransferase アミノトランスフェラーゼ（aminotransferase） aminotransferase（アミノトランスフェラーゼ） を上げるための安全性監視である。中等度・重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） では血中濃度が上昇する²。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌の記載は国で違う。 EU製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 4.3は有効成分active ingredient 有効成分（active ingredient）active ingredient（有効成分） または添加剤への過敏症を禁忌とするのに対し、米国添付文書の 4 CONTRAINDICATIONS は None である²¹。「この薬に禁忌はない」と書けるのは米国の文書についてだけで、EUには禁忌がある。

• ⚠️ 肝逸脱酵素liver transaminases 肝逸脱酵素（liver transaminases）liver transaminases（肝逸脱酵素） （ALTALT（alanine aminotransferase）・ASTAST（aspartate aminotransferase））と総ビリルビン total bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin） total bilirubin（総ビリルビン） のモニタリングが必須。 投与前、投与開始後3か月は毎月、以後は定期的に測定する。ALTまたはASTが基準値上限の5倍を超えたら、あるいは3倍超で肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） の所見（ビリルビン上昇bilirubin elevation ビリルビン上昇（bilirubin elevation）bilirubin elevation（ビリルビン上昇） など）を伴えばただちに中止し、安定・改善すれば監視頻度を上げて再開しうる¹。MOXIe試験ではオマベロキソロン omaveloxolone オマベロキソロン（omaveloxolone） omaveloxolone（オマベロキソロン） 群の15例（29%）がALTの最大値で基準値上限の3倍以上を示し、うち12例（12/15）が中止後4週以内に正常化、群平均のALT・ASTも4週以内にベースラインへ復した³。
• ⚠️ BNP上昇は心不全を示唆しうる。投与開始前にBNPを測定しておく。 米国添付文書は開始前の測定を求めたうえで体液貯留 fluid retention 体液貯留（fluid retention） fluid retention（体液貯留） の徴候（1日1.4 kg（3ポンド）以上、または1週2.3 kg（5ポンド）以上の体重増加、末梢浮腫peripheral edema末梢浮腫（peripheral edema）peripheral edema（末梢浮腫）、動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）、息切れshortness of breath / breathlessness息切れ（shortness of breath / breathlessness）shortness of breath / breathlessness（息切れ））を監視し、徴候が出たらBNPと心機能を評価するとする。EU製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） はさらに投与中も定期的にBNPをモニタリングすることを求め、体液貯留fluid retention 体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留） 時はBNPまたはNT-proBNPを測り、その管理中は本剤を中断するとしている¹²。
• 💡 ただしBNP上昇の意味づけには、出典自身が留保を付けている。 試験1でBNPが基準値上限（100 pg/mL）を超えたのは14%（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 4%）、200 pg/mL超は4%だが、BNP 200 pg/mL超の患者と臨床的に重大な左心疾患のある患者はもともと除外されているため、上昇が本剤によるものかFriedreich失調症 Friedreich ataxia Friedreich失調症（Friedreich ataxia） Friedreich ataxia（Friedreich失調症） に伴う心疾患によるものかは不明であると米国添付文書自身が明記している。EU製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） はさらに「血圧上昇elevated blood pressure 血圧上昇（elevated blood pressure）elevated blood pressure（血圧上昇） や体液貯留 fluid retention体液貯留（fluid retention） fluid retention（体液貯留）・うっ血性心不全congestive heart failure (CHF) うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全） の事象を伴わなかった」と述べている¹²。
• 💡 警戒の根拠は同系統化合物の別の試験にある。 EU製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、近縁化合物を糖尿病性慢性腎臓病 chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD） chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） 患者で試験した際にステージStage ステージ（Stage）Stage（ステージ） 4の慢性腎臓病 chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD） chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） 患者で体液貯留 fluid retention 体液貯留（fluid retention） fluid retention（体液貯留） による心不全イベントが過剰に生じ、ベースラインBNP 200 pg/mL超と心不全による入院歴が危険因子として同定されたこと（ステージStage ステージ（Stage）Stage（ステージ） 3bでは同定されず）を挙げている²。
• ⚠️ 脂質異常。 48週時点でLDLLDL（low-density lipoprotein）コレステロールが平均+23.5 mg/dL、HDLHDL（high-density lipoprotein）コレステロールが平均-5.3 mg/dL。変化は投与開始2週以内に現れ、中止後4週以内にベースラインへ戻る。投与前・投与中に脂質パラメータ Parameter パラメータ（Parameter） Parameter（パラメータ） をモニタリングし、異常は標準的な診療指針に従って管理する¹。
• ⚠️ 体重減少（EU 4.4）。 EU製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は軽度の体重減少と関連づけ、患者に定期的な体重測定を勧め、原因不明または臨床的に問題となる減少があれば精査するよう求める²。⭐ BNPの監視で追うのは体重増加、こちらは体重減少で、向きが逆である。
• ⚠️ 過敏症反応（蕁麻疹・発疹）。 無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） 51例では頻度が very common（10%以上）で、いずれも非重篤・軽度、発現までの平均135日（3〜360日）。市販後には重篤例が1例報告されている。米国添付文書でも6.2の市販後経験に追加された²¹。
• ⚠️ 妊娠・避妊。 EU製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、妊娠中および避妊していない妊娠可能女性には使用しないとし、治療開始前・治療中・中止後28日間の有効な避妊を求める。⭐ 本剤は弱いCYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） なのでホルモン避妊薬 hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive） hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） （経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）・貼付剤transdermal patch貼付剤（transdermal patch）transdermal patch（貼付剤）・膣リング・インプラントimplantインプラント（implant）implant（インプラント）・黄体ホルモンprogesterone 黄体ホルモン（progesterone）progesterone（黄体ホルモン） 単独薬）の効果を下げうる——併用を避け、非ホルモン法（非ホルモン性 hormonal ホルモン性（hormonal） hormonal（ホルモン性） 子宮内システム intrauterine system (IUS)子宮内システム（intrauterine system (IUS)） intrauterine system (IUS)（子宮内システム））または追加の非ホルモン法（コンドームcondomコンドーム（condom）condom（コンドーム））を中止後28日間まで併用する²¹。
• CYP3A4阻害薬・誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）は、中等度以上ならいずれも「併用を避ける」が第一の指示である（上の表を参照）¹²。

副作用

EU製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 4.8が挙げる最頻の副作用は、無作為化randomized 無作為化（randomized）randomized（無作為化） 二重盲検プラセボ対照試験 double-blind placebo-controlled trial 二重盲検プラセボ対照試験（double-blind placebo-controlled trial） double-blind placebo-controlled trial（二重盲検プラセボ対照試験） でオマベロキソロン omaveloxolone オマベロキソロン（omaveloxolone） omaveloxolone（オマベロキソロン） 150 mg/日を48週投与した51例での値である²。

⚠️ BNP上昇は、どの閾値で数えるかで頻度が3倍以上変わる。 EU 4.8の表が common（1〜10%未満）に置く「BNP上昇」は脚注で200 pg/mL超と定義されており、実測は3.9%（米国添付文書では4%）である。一方、4.4・5.2が挙げる基準値上限100 pg/mL超での上昇は13.7%（米国14%、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 3.8〜4%）で、very common の帯に入る。同じ「BNP上昇」でも閾値の違う2つの数字があるので、引くときにどちらかを確かめる²¹。

まとめ

• オマベロキソロンomaveloxolone オマベロキソロン（omaveloxolone）omaveloxolone（オマベロキソロン） はNrf2活性化薬で、フラタキシンfrataxin フラタキシン（frataxin）frataxin（フラタキシン） 欠乏の下流にある酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） 増大という機序に介入する、Friedreich失調症Friedreich ataxia Friedreich失調症（Friedreich ataxia）Friedreich ataxia（Friedreich失調症） に対する2023年米国初承認の疾患修飾薬 disease-modifying therapy (DMT)疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)） disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬）。適応年齢は米国・EUとも16歳以上で一致する。
• MOXIe試験（プラセボ対照placebo-controlled プラセボ対照（placebo-controlled）placebo-controlled（プラセボ対照） 第II相）でmFARSの有意な改善（群間差-2.40点、p=0.014）を示した。⚠️ ただし主要評価の解析集団は凹足pes cavus (high-arched foot) 凹足（pes cavus (high-arched foot)）pes cavus (high-arched foot)（凹足） のない82例で、無作為化randomized 無作為化（randomized）randomized（無作為化） された103例全員ではない。
• ⚠️ 肝逸脱酵素liver transaminases肝逸脱酵素（liver transaminases）liver transaminases（肝逸脱酵素）・BNP・脂質パネルlipid panel 脂質パネル（lipid panel）lipid panel（脂質パネル） という3系統のモニタリングが必須。 肝逸脱酵素liver transaminases 肝逸脱酵素（liver transaminases）liver transaminases（肝逸脱酵素） は投与前・最初の3か月は毎月・以後定期的に、脂質は投与前と投与中に定期的に、BNPは投与開始前（EUはさらに投与中も定期的に）測る。
• ⚠️ 中等度以上のCYP3A4阻害薬・誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） はいずれも「併用を避ける」が第一の指示で、減量（強力な阻害薬で50 mg、中等度で100 mg）はやむを得ない場合の次善策である。中等度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） では100 mg、重度では使用を避ける。
• ⚠️ 禁忌の記載は国で違う（EUは過敏症、米国は None）。本剤自身が弱いCYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） でホルモン避妊薬 hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive） hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） の効果を下げるため、妊娠可能女性には非ホルモン避妊法 non-hormonal contraception 非ホルモン避妊法（non-hormonal contraception） non-hormonal contraception（非ホルモン避妊法） を中止後28日間まで併用する。