Friedreich失調症

🧠 全体像：Friedreich失調症Friedreich ataxiaFriedreich失調症（Friedreich ataxia）Friedreich ataxia（Friedreich失調症）は、FXN遺伝子のGAA三塩基反復trinucleotide repeat三塩基反復（trinucleotide repeat）trinucleotide repeat（三塩基反復）伸長がイントロン1という「タンパクの設計図を変えない場所」に起きるという一点から出発すると全体が繋がる疾患である。エクソンの変異のように異常なタンパクができるのではなく、伸長した反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）が転写そのものを妨げるため、正常な構造のフラタキシンが単に量的に減る（機能喪失型）。フラタキシンはミトコンドリアで鉄硫黄クラスターiron-sulfur cluster鉄硫黄クラスター（iron-sulfur cluster）iron-sulfur cluster（鉄硫黄クラスター）の合成を担う鉄結合タンパクであり、これが欠乏するとミトコンドリア内に鉄が異常蓄積し、呼吸鎖respiratory chain呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖）が障害されて酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）が増大する——この一本の機序が、後索・脊髄小脳路・末梢神経を同時に侵す失調、心筋（肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症））、膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）（糖尿病）という一見無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）な3系統の症候をすべて説明する。神経疾患neurological disorder神経疾患（neurological disorder）neurological disorder（神経疾患）として認識されがちだが、実際の死因の主体は心臓であるという逆説paradox逆説（paradox）paradox（逆説）が、この疾患を理解するうえで最も重要な一点になる。

病態：イントロン内のGAA反復伸長という特殊性

Friedreich失調症Friedreich ataxiaFriedreich失調症（Friedreich ataxia）Friedreich ataxia（Friedreich失調症）は常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性）遺伝で、約96%の患者がFXN遺伝子イントロン1内のGAA三塩基反復trinucleotide repeat三塩基反復（trinucleotide repeat）trinucleotide repeat（三塩基反復）伸長を両アレルに持つ¹。ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）のCAG反復のようなエクソン内の伸長は異常な構造のタンパクを作る「機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）型」の機序を取ることが多いが、FXNのGAA反復はタンパクをコードしないイントロン内にあるため、生じるフラタキシンの構造そのものは正常である。伸長した反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）がRNAポリメラーゼの転写伸長を妨げるエピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）な沈黙化を起こし、正常な構造のフラタキシンが量的に不足するという「機能低下型」の機序を取る点が、この疾患を理解する第一の分岐点branch point分岐点（branch point）branch point（分岐点）になる。

flowchart TD
    A["FXN遺伝子イントロン1のGAA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trinucleotide repeat'>三塩基反復</span>伸長<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal recessive'>常染色体潜性</span>、両アレル）"] --> B["転写の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epigenetic'>エピジェネティック</span>な沈黙化"]
    B --> C["フラタキシン（鉄結合タンパク）の量的欠乏"]
    C --> D["ミトコンドリアでの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='iron-sulfur cluster'>鉄硫黄クラスター</span>合成障害"]
    D --> E["ミトコンドリア内への鉄の異常蓄積"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='respiratory chain'>呼吸鎖</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='electron transport chain'>電子伝達系</span>）の障害"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>の増大"]
    F --> G
    G --> H["後索・脊髄小脳路・末梢神経の変性<br>＝失調"]
    G --> I["心筋障害<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertrophic cardiomyopathy, HCM'>肥大型心筋症</span>"]
    G --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancreatic beta cell'>膵β細胞</span>障害<br>＝糖尿病"]

💡 反復数が多いほど発症が早く重症になる。 GAA反復数は数十から1,000を超えるものまで幅があり、短い方のアレルの反復数が発症年齢・進行速度と相関する傾向がある。エクソン変異を持つ非典型例（複合ヘテロ接合体compound heterozygote複合ヘテロ接合体（compound heterozygote）compound heterozygote（複合ヘテロ接合体））は反復伸長のみの例より軽症になりやすい。

臨床像

• 発症： 平均発症年齢は10〜15歳（範囲は2歳〜80代と幅広い）¹。
• 失調のタイプ： 感覚性運動失調sensory ataxia感覚性運動失調（sensory ataxia）sensory ataxia（感覚性運動失調）（後根神経節dorsal root ganglion (DRG)後根神経節（dorsal root ganglion (DRG)）dorsal root ganglion (DRG)（後根神経節）・後索の変性による深部感覚deep sensation (proprioception)深部感覚（deep sensation (proprioception)）deep sensation (proprioception)（深部感覚）障害）と小脳性運動失調cerebellar ataxia小脳性運動失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳性運動失調）（脊髄小脳路の変性）が混在するのが特徴で、単一の型に分類しきれない¹。上肢の失調、構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）（95%）、嚥下障害と進行する。
• ⭐ 深部腱反射deep tendon reflex深部腱反射（deep tendon reflex）deep tendon reflex（深部腱反射）消失＋Babinski徴候Babinski signBabinski徴候（Babinski sign）Babinski sign（Babinski徴候）陽性という組み合わせを覚える。 末梢神経・後索の変性（反射消失）と脊髄小脳路・皮質脊髄路の変性（錐体路徴候pyramidal signs錐体路徴候（pyramidal signs）pyramidal signs（錐体路徴候））が同時に起こるため、下位運動ニューロン障害lower motor neuron lesion下位運動ニューロン障害（lower motor neuron lesion）lower motor neuron lesion（下位運動ニューロン障害）の所見（反射消失）と上位運動ニューロン障害upper motor neuron lesion上位運動ニューロン障害（upper motor neuron lesion）upper motor neuron lesion（上位運動ニューロン障害）の所見（Babinski徴候Babinski signBabinski徴候（Babinski sign）Babinski sign（Babinski徴候））が矛盾なく同居する。これは末梢神経のみが侵される疾患や、錐体路のみが侵される疾患とは異なるFriedreich失調症Friedreich ataxiaFriedreich失調症（Friedreich ataxia）Friedreich ataxia（Friedreich失調症）に特徴的な所見の組み合わせである。
• 骨格変形： 凹足pes cavus (high-arched foot)凹足（pes cavus (high-arched foot)）pes cavus (high-arched foot)（凹足）が55%、側弯症Scoliosis側弯症（Scoliosis）Scoliosis（側弯症）が画像上ほぼ全例（100%）に見られる¹。側弯症Scoliosis側弯症（Scoliosis）Scoliosis（側弯症）は進行すると拘束性換気障害restrictive ventilatory impairment拘束性換気障害（restrictive ventilatory impairment）restrictive ventilatory impairment（拘束性換気障害）の原因にもなる。
• 眼振・眼球運動異常roving eye movements眼球運動異常（roving eye movements）roving eye movements（眼球運動異常）、難聴、感覚性運動失調sensory ataxia感覚性運動失調（sensory ataxia）sensory ataxia（感覚性運動失調）による書字障害dysgraphia書字障害（dysgraphia）dysgraphia（書字障害）・歩行障害gait disturbance歩行障害（gait disturbance）gait disturbance（歩行障害）を伴う。

⚠️ 見逃してはいけないこと：心臓と膵臓

⚠️ 肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）は神経疾患neurological disorder神経疾患（neurological disorder）neurological disorder（神経疾患）としての印象の陰に隠れやすいが、最大の死因である。 肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）は患者の約3分の2に見られ、失調の発症に先行して診断されることすらある。心臓関連死は全死因の約60%を占めるとされ（原著の61例のコホートでは38例が心臓関連死であった）、Friedreich失調症Friedreich ataxiaFriedreich失調症（Friedreich ataxia）Friedreich ataxia（Friedreich失調症）の診療において神経症状だけを追って心機能評価を怠ってはならない¹。診断時・経過観察中の定期的な心エコーによる評価が欠かせない。

⚠️ 糖尿病の合併も見逃されやすい。 最大30%が糖尿病を発症し、さらに49%が耐糖能低下glucose intolerance耐糖能低下（glucose intolerance）glucose intolerance（耐糖能低下）を示す。糖尿病の合併は独立した生存率survival生存率（survival）survival（生存率）低下の予測因子であり¹、失調の進行だけに注意を向けて血糖評価を省略しないようにする。

他の遺伝性運動失調症との鑑別

進行性の小児〜若年発症の運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）を呈する疾患は複数あり、遺伝形式・随伴症候で切り分ける。

⚠️ 遺伝形式が最初の分かれ道になる。 Friedreich失調症Friedreich ataxiaFriedreich失調症（Friedreich ataxia）Friedreich ataxia（Friedreich失調症）・毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）・ビタミンE欠乏性運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）症はいずれも常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性）だが、脊髄小脳失調症spinocerebellar ataxia脊髄小脳失調症（spinocerebellar ataxia）spinocerebellar ataxia（脊髄小脳失調症）の多くは常染色体優性であり、家族歴の取り方（同胞発症か、世代を追う発症か）だけでも大まかな絞り込みができる¹。毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）とは、免疫不全・易発癌性・AFP上昇の有無、毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）の有無で区別する。

診断・治療

診断はFXN遺伝子のGAA反復伸長を両アレルに確認することで確定する。反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）は通常の多重遺伝子パネルgene panel遺伝子パネル（gene panel）gene panel（遺伝子パネル）・エクソーム解析exome sequencingエクソーム解析（exome sequencing）exome sequencing（エクソーム解析）では検出しにくく、専用の検査法（トリプレットリピートプライムドPCR、ロングリードシーケンシングなど）を要する点が実務上の注意点になる。

治療は長らく対症療法（理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）、装具orthosis装具（orthosis）orthosis（装具）・側弯scoliosis (lateral spinal curvature)側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯）への整形外科的介入、心筋症・糖尿病の管理）が中心だったが、⭐ 転写調節transcriptional regulation転写調節（transcriptional regulation）transcriptional regulation（転写調節）因子Nrf2の活性化薬オマベロキソロンが2023年に米国FDAで承認された（16歳以上が適応）²。Nrf2は酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）応答・ミトコンドリア機能に関わる転写因子で、フラタキシン欠乏の下流にある酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）増大という機序に介入する薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）的な位置づけを持つ。

まとめ

• Friedreich失調症Friedreich ataxiaFriedreich失調症（Friedreich ataxia）Friedreich ataxia（Friedreich失調症）はFXN遺伝子イントロン1のGAA三塩基反復trinucleotide repeat三塩基反復（trinucleotide repeat）trinucleotide repeat（三塩基反復）伸長（常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性））による機能低下型の疾患で、フラタキシン欠乏がミトコンドリアの鉄硫黄クラスターiron-sulfur cluster鉄硫黄クラスター（iron-sulfur cluster）iron-sulfur cluster（鉄硫黄クラスター）合成障害・鉄蓄積・酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）増大を介して神経・心筋・膵臓を同時に侵す。
• 後索性感覚障害と小脳性運動失調cerebellar ataxia小脳性運動失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳性運動失調）が混在し、深部腱反射deep tendon reflex深部腱反射（deep tendon reflex）deep tendon reflex（深部腱反射）消失とBabinski徴候Babinski signBabinski徴候（Babinski sign）Babinski sign（Babinski徴候）陽性が同居する点が特徴的である。構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）・凹足pes cavus (high-arched foot)凹足（pes cavus (high-arched foot)）pes cavus (high-arched foot)（凹足）・側弯scoliosis (lateral spinal curvature)側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯）を高頻度に伴う。
• 肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）（約3分の2に合併）が死因の中心であり、糖尿病（最大30%）も独立した予後不良因子である——神経症状だけを追わない。
• 鑑別は遺伝形式（常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性）か優性か）と随伴症候（免疫不全・毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）の有無、心筋症の頻度）で行う。
• 2023年にオマベロキソロン（Nrf2活性化薬、16歳以上に適応）が承認され、対症療法中心だった治療体系に変化が生まれつつある。