Friedreich失調症

🧠 全体像：Friedreich失調症 Friedreich ataxia Friedreich失調症（Friedreich ataxia） Friedreich ataxia（Friedreich失調症） は、FXN遺伝子のGAA三塩基反復伸長 trinucleotide repeat expansion 三塩基反復伸長（trinucleotide repeat expansion） trinucleotide repeat expansion（三塩基反復伸長） がイントロン1という「タンパクの設計図を変えない場所」に起きるという一点から出発すると全体が繋がる疾患である。エクソンの変異のように異常なタンパクができるのではなく、伸長した反復配列 repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence） repetitive sequence（反復配列） が転写そのものを妨げるため、正常な構造のフラタキシン frataxin フラタキシン（frataxin） frataxin（フラタキシン） が単に量的に減る（機能喪失型loss-of-function type機能喪失型（loss-of-function type）loss-of-function type（機能喪失型））。フラタキシンfrataxin フラタキシン（frataxin）frataxin（フラタキシン） はミトコンドリアで鉄硫黄クラスター iron-sulfur cluster 鉄硫黄クラスター（iron-sulfur cluster） iron-sulfur cluster（鉄硫黄クラスター） の合成を担う鉄結合タンパク iron-binding protein 鉄結合タンパク（iron-binding protein） iron-binding protein（鉄結合タンパク） であり、これが欠乏するとミトコンドリア内に鉄が異常蓄積し、呼吸鎖respiratory chain 呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖） が障害されて酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） が増大する——この一本の機序が、後索・脊髄小脳路・末梢神経を同時に侵す失調、心筋（肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症））、膵β細胞pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞） （糖尿病）という一見無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な3系統の症候をすべて説明する。神経疾患neurological disorder 神経疾患（neurological disorder）neurological disorder（神経疾患） として認識されがちだが、実際の死因の主体は心臓であるという逆説 paradox 逆説（paradox） paradox（逆説） が、この疾患を理解するうえで最も重要な一点になる。

病態：イントロン内のGAA反復伸長という特殊性

Friedreich失調症Friedreich ataxia Friedreich失調症（Friedreich ataxia）Friedreich ataxia（Friedreich失調症） は常染色体潜性遺伝 autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance） autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） で、約96%の患者がFXN遺伝子イントロン1内のGAA三塩基反復伸長 trinucleotide repeat expansion三塩基反復伸長（trinucleotide repeat expansion） trinucleotide repeat expansion（三塩基反復伸長）を両アレルに持つ¹。ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） のCAG反復のようなエクソン内の伸長は異常な構造のタンパクを作る「機能獲得型」の機序を取ることが多いが、FXNのGAA反復はタンパクをコードしないイントロン内にあるため、生じるフラタキシン frataxin フラタキシン（frataxin） frataxin（フラタキシン） の構造そのものは正常である。伸長した反復配列 repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence） repetitive sequence（反復配列） がRNARNA（ribonucleic acid）ポリメラーゼの転写伸長を妨げるエピジェネティック epigenetic エピジェネティック（epigenetic） epigenetic（エピジェネティック） な沈黙化を起こし、正常な構造のフラタキシン frataxin フラタキシン（frataxin） frataxin（フラタキシン） が量的に不足するという「機能低下型reduced-function type機能低下型（reduced-function type）reduced-function type（機能低下型）」の機序を取る点が、この疾患を理解する第一の分岐点 branch point 分岐点（branch point） branch point（分岐点） になる。

flowchart TD
    A["FXN遺伝子イントロン1のGAA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trinucleotide repeat expansion'>三塩基反復伸長</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal recessive'>常染色体潜性</span>、両アレル）"] --> B["転写の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epigenetic'>エピジェネティック</span>な沈黙化"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='frataxin'>フラタキシン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='iron-binding protein'>鉄結合タンパク</span>）の量的欠乏"]
    C --> D["ミトコンドリアでの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='iron-sulfur cluster'>鉄硫黄クラスター</span>合成障害"]
    D --> E["ミトコンドリア内への鉄の異常蓄積"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='respiratory chain'>呼吸鎖</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='electron transport chain'>電子伝達系</span>）の障害"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>の増大"]
    F --> G
    G --> H["後索・脊髄小脳路・末梢神経の変性<br>＝失調"]
    G --> I["心筋障害<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertrophic cardiomyopathy, HCM'>肥大型心筋症</span>"]
    G --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancreatic beta cell'>膵β細胞</span>障害<br>＝糖尿病"]

💡 反復数が多いほど発症が早く重症になる。 GAA反復数は数十から1,000を超えるものまで幅があり、短い方のアレルの反復数が発症年齢・進行速度と相関する傾向がある。エクソン変異を持つ非典型例（複合ヘテロ接合体compound heterozygote複合ヘテロ接合体（compound heterozygote）compound heterozygote（複合ヘテロ接合体））は反復伸長 repeat expansion 反復伸長（repeat expansion） repeat expansion（反復伸長） のみの例より軽症になりやすい。

臨床像

• 発症： 平均発症年齢は10〜15歳（範囲は2歳〜80代と幅広い）¹。
• 失調のタイプ： 感覚性運動失調sensory ataxia感覚性運動失調（sensory ataxia）sensory ataxia（感覚性運動失調）（後根神経節dorsal root ganglion (DRG)後根神経節（dorsal root ganglion (DRG)）dorsal root ganglion (DRG)（後根神経節）・後索の変性による深部感覚障害 impaired deep sensation深部感覚障害（impaired deep sensation） impaired deep sensation（深部感覚障害））と小脳性運動失調cerebellar ataxia小脳性運動失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳性運動失調）（脊髄小脳路の変性）が混在するのが特徴で、単一の型に分類しきれない¹。上肢の失調、構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）（95%）、嚥下障害と進行する。
• ⭐ 深部腱反射消失absent deep tendon reflexes 深部腱反射消失（absent deep tendon reflexes）absent deep tendon reflexes（深部腱反射消失） ＋Babinski徴候 Babinski sign Babinski徴候（Babinski sign） Babinski sign（Babinski徴候） 陽性という組み合わせを覚える。 末梢神経・後索の変性（反射消失）と脊髄小脳路・皮質脊髄路の変性（錐体路徴候pyramidal signs錐体路徴候（pyramidal signs）pyramidal signs（錐体路徴候））が同時に起こるため、下位運動ニューロン障害lower motor neuron lesion 下位運動ニューロン障害（lower motor neuron lesion）lower motor neuron lesion（下位運動ニューロン障害） の所見（反射消失）と上位運動ニューロン障害 upper motor neuron lesion 上位運動ニューロン障害（upper motor neuron lesion） upper motor neuron lesion（上位運動ニューロン障害） の所見（Babinski徴候Babinski signBabinski徴候（Babinski sign）Babinski sign（Babinski徴候））が矛盾なく同居する。これは末梢神経のみが侵される疾患や、錐体路のみが侵される疾患とは異なるFriedreich失調症 Friedreich ataxia Friedreich失調症（Friedreich ataxia） Friedreich ataxia（Friedreich失調症） に特徴的な所見の組み合わせである。
• 骨格変形： 凹足pes cavus (high-arched foot)凹足（pes cavus (high-arched foot)）pes cavus (high-arched foot)（凹足）が55%、側弯症Scoliosis 側弯症（Scoliosis）Scoliosis（側弯症） が画像上ほぼ全例（100%）に見られる¹。側弯症Scoliosis側弯症（Scoliosis）Scoliosis（側弯症）は進行すると拘束性換気障害 restrictive ventilatory impairment 拘束性換気障害（restrictive ventilatory impairment） restrictive ventilatory impairment（拘束性換気障害） の原因にもなる。
• 眼振・眼球運動異常roving eye movements眼球運動異常（roving eye movements）roving eye movements（眼球運動異常）、難聴、感覚性運動失調sensory ataxia感覚性運動失調（sensory ataxia）sensory ataxia（感覚性運動失調）による書字障害 dysgraphia書字障害（dysgraphia） dysgraphia（書字障害）・歩行障害gait disturbance 歩行障害（gait disturbance）gait disturbance（歩行障害） を伴う。
• 💡 難聴は2つの成分からなる。 感音難聴が13%に見られるほか、聴性伝導路の電気生理 electrophysiology 電気生理（electrophysiology） electrophysiology（電気生理） 学的異常が証明できない例でも「背景雑音の中で聞き取れない」という聴神経障害 auditory neuropathy 聴神経障害（auditory neuropathy） auditory neuropathy（聴神経障害） 型の難聴が生じる¹。⭐ 静かな部屋での聴力図 audiogram 聴力図（audiogram） audiogram（聴力図） が正常でも難聴を否定できないため、後述の監視でも雑音下聴取を含めた聴力評価 hearing assessment聴力評価（hearing assessment） hearing assessment（聴力評価）が求められる。

⚠️ 見逃してはいけないこと：心臓と膵臓

⚠️ 肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）は神経疾患 neurological disorder 神経疾患（neurological disorder） neurological disorder（神経疾患） としての印象の陰に隠れやすいが、最大の死因である。 肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM 肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症） は患者の約3分の2に見られ、失調の発症に先行して診断されることすらある。心臓関連死は全死因の約60%を占めるとされ（原著の61例のコホートでは38例が心臓関連死であった）、Friedreich失調症Friedreich ataxia Friedreich失調症（Friedreich ataxia）Friedreich ataxia（Friedreich失調症） の診療において神経症状だけを追って心機能評価を怠ってはならない¹。診断時・経過観察中の定期的な心エコーによる評価が欠かせない。

⚠️ 糖尿病の合併も見逃されやすい。 最大30%が糖尿病を発症し、さらに49%が耐糖能低下 glucose intolerance 耐糖能低下（glucose intolerance） glucose intolerance（耐糖能低下） を示す。糖尿病の合併は独立した生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） 低下の予測因子であり¹、失調の進行だけに注意を向けて血糖評価を省略しないようにする。

他の遺伝性運動失調症との鑑別

進行性の小児〜若年発症の運動失調 ataxia 運動失調（ataxia） ataxia（運動失調） を呈する疾患は複数あり、遺伝形式・随伴症候で切り分ける。

⚠️ 遺伝形式が最初の分かれ道になる。 Friedreich失調症Friedreich ataxiaFriedreich失調症（Friedreich ataxia）Friedreich ataxia（Friedreich失調症）・毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）・ビタミンE欠乏性運動失調症ataxia with vitamin E deficiency, AVED ビタミンE欠乏性運動失調症（ataxia with vitamin E deficiency, AVED）ataxia with vitamin E deficiency, AVED（ビタミンE欠乏性運動失調症） はいずれも常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） だが、脊髄小脳失調症spinocerebellar ataxia 脊髄小脳失調症（spinocerebellar ataxia）spinocerebellar ataxia（脊髄小脳失調症） の多くは常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） であり、家族歴の取り方（同胞発症か、世代を追う発症か）だけでも大まかな絞り込みができる¹。毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）とは、免疫不全・易発癌性cancer predisposition易発癌性（cancer predisposition）cancer predisposition（易発癌性）・AFP上昇の有無、毛細血管拡張telangiectasia 毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張） の有無で区別する。

診断・治療

診断はFXN遺伝子のGAA反復伸長 GAA repeat expansion GAA反復伸長（GAA repeat expansion） GAA repeat expansion（GAA反復伸長） を両アレルに確認することで確定する。反復配列repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列） は通常の多重遺伝子パネル multigene panel多重遺伝子パネル（multigene panel） multigene panel（多重遺伝子パネル）・エクソーム解析exome sequencing エクソーム解析（exome sequencing）exome sequencing（エクソーム解析） では検出しにくく、専用の検査法（トリプレットリピートプライムドPCRtriplet repeat-primed PCRトリプレットリピートプライムドPCR（triplet repeat-primed PCR）triplet repeat-primed PCR（トリプレットリピートプライムドPCR）、ロングリードシーケンシングlong-read sequencing ロングリードシーケンシング（long-read sequencing）long-read sequencing（ロングリードシーケンシング） など）を要する点が実務上の注意点になる。

治療は長らく対症療法（理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）、装具orthosis装具（orthosis）orthosis（装具）・側弯scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） への整形外科的介入、心筋症・糖尿病の管理）が中心だったが、⭐ 転写調節因子transcription factor 転写調節因子（transcription factor）transcription factor（転写調節因子） Nrf2Nrf2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2）の活性化薬オマベロキソロンomaveloxoloneオマベロキソロン（omaveloxolone）omaveloxolone（オマベロキソロン）が2023年に米国FDAFDA（Food and Drug Administration）で承認された（16歳以上が適応）²。Nrf2は酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） 応答・ミトコンドリア機能に関わる転写因子で、フラタキシンfrataxin フラタキシン（frataxin）frataxin（フラタキシン） 欠乏の下流にある酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） 増大という機序に介入する薬理学的な位置づけを持つ。承認は米国だけではない——EUEU（European Union）でも2024年2月9日に販売承認が与えられており、製品概要Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC）Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 4.1の適応は米国添付文書と同文で16歳以上である³。GeneReviewsも「オマベロキソロンomaveloxolone オマベロキソロン（omaveloxolone）omaveloxolone（オマベロキソロン） は米国と欧州で16歳以上に承認されている」と記述している¹。⚠️ 日本での承認状況はここでは確認していない。

歴史：カナダで承認され、市販され、消えたイデベノン

⚠️ 「Friedreich失調症Friedreich ataxia Friedreich失調症（Friedreich ataxia）Friedreich ataxia（Friedreich失調症） に対する薬はオマベロキソロン omaveloxolone オマベロキソロン（omaveloxolone） omaveloxolone（オマベロキソロン） が史上初」と覚えない。 短鎖ユビキノン誘導体short-chain ubiquinone analogue短鎖ユビキノン誘導体（short-chain ubiquinone analogue）short-chain ubiquinone analogue（短鎖ユビキノン誘導体）イデベノンidebenoneイデベノン（idebenone）idebenone（イデベノン）が、カナダでこの疾患に対して条件付きで承認され、実際に市販 marketing 市販（marketing） marketing（市販） されていた時期がある。 カナダ保健省の医薬品データベースには、イデベノンidebenone イデベノン（idebenone）idebenone（イデベノン） 150 mg経口錠 CATENA（Santhera Pharmaceuticals (Switzerland) Ltd、DIN 02314150）が 2008年10月15日に市販 marketing 市販（marketing） marketing（市販） 開始、2013年4月30日付で「Cancelled Post Market」 と記録されている⁴。

その承認は Notice of Compliance with Conditions（NOC/c）——臨床的有用性を検証する試験の結果が出るまでという条件付きの市販 marketing 市販（marketing） marketing（市販） 承認だった。製品モノグラフの表紙は逐語で「CATENA®, indicated for the treatment of Friedreich’s Ataxia, has been issued market authorization with conditions, pending the results of studies to verify its clinical benefit.」と書き、本文の適応は「CATENA® may be useful in the symptomatic management of patients with Friedreich’s Ataxia」である（条件付き承認conditional approval 条件付き承認（conditional approval）conditional approval（条件付き承認） を支えた臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の対象年齢は9〜18歳）⁵。

• ⚠️ 取り消しの理由は、ここで挙げた2つの資料からは書けない。 医薬品データベースが返すのは状態と日付だけで理由の欄を持たず⁴、製品モノグラフは2011年8月改訂——取り消しの2年近く前の文書である⁵。ここで書けるのは「2013年4月30日付で市販後に取り消された」という事実までである。
• 💡 狙っていた場所は、いまの薬と同じ「下流」である。 製品モノグラフはイデベノン idebenone イデベノン（idebenone） idebenone（イデベノン） をユビキノン ubiquinone (coenzyme Q) ユビキノン（ubiquinone (coenzyme Q)） ubiquinone (coenzyme Q)（ユビキノン） に構造が近いベンゾキノン quinone キノン（quinone） quinone（キノン） 誘導体とし、呼吸鎖respiratory chain 呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖） の電子の流れを促すことで作用すると考えられること、加えて遊離基 free radicals 遊離基（free radicals） free radicals（遊離基） を捕捉し脂質過酸化 lipid peroxidation 脂質過酸化（lipid peroxidation） lipid peroxidation（脂質過酸化） を減らす抗酸化薬 antioxidant 抗酸化薬（antioxidant） antioxidant（抗酸化薬） として働きうることを挙げたうえで、⚠️ 「正確な作用機序は分かっていない」と明記している⁵。呼吸鎖respiratory chain 呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖） 障害と酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） というフラタキシン frataxin フラタキシン（frataxin） frataxin（フラタキシン） 欠乏の下流を標的にする設計はオマベロキソロン omaveloxolone オマベロキソロン（omaveloxolone） omaveloxolone（オマベロキソロン） と共通で、⭐ どちらも原因であるフラタキシン frataxin フラタキシン（frataxin） frataxin（フラタキシン） の量そのものを戻す薬ではない。

経過観察で追うもの

フラタキシンfrataxin フラタキシン（frataxin）frataxin（フラタキシン） 欠乏が神経・心筋・膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）・骨格を同時に侵すため、追うべき臓器が最初から複数ある。 GeneReviewsが推奨する監視は次のとおりである¹。

⭐ 同胞（未成年・成人とも）にも心エコーによる監視を提示すべきとされている。 目的は発症前の段階で治療しうる心病変があるかを判定することである¹——⚠️ 肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM 肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症） が失調の発症に先行して診断されることがある、という上述の点と表裏をなす。

まとめ

• Friedreich失調症Friedreich ataxia Friedreich失調症（Friedreich ataxia）Friedreich ataxia（Friedreich失調症） はFXN遺伝子イントロン1のGAA三塩基反復伸長 trinucleotide repeat expansion 三塩基反復伸長（trinucleotide repeat expansion） trinucleotide repeat expansion（三塩基反復伸長） （常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性））による機能低下型 reduced-function type 機能低下型（reduced-function type） reduced-function type（機能低下型） の疾患で、フラタキシンfrataxin フラタキシン（frataxin）frataxin（フラタキシン） 欠乏がミトコンドリアの鉄硫黄クラスター iron-sulfur cluster 鉄硫黄クラスター（iron-sulfur cluster） iron-sulfur cluster（鉄硫黄クラスター） 合成障害・鉄蓄積・酸化ストレスoxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス） 増大を介して神経・心筋・膵臓を同時に侵す。
• 後索性感覚障害posterior column sensory disturbance 後索性感覚障害（posterior column sensory disturbance）posterior column sensory disturbance（後索性感覚障害） と小脳性運動失調 cerebellar ataxia 小脳性運動失調（cerebellar ataxia） cerebellar ataxia（小脳性運動失調） が混在し、深部腱反射消失absent deep tendon reflexes 深部腱反射消失（absent deep tendon reflexes）absent deep tendon reflexes（深部腱反射消失） とBabinski徴候 Babinski sign Babinski徴候（Babinski sign） Babinski sign（Babinski徴候） 陽性が同居する点が特徴的である。構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）・凹足pes cavus (high-arched foot)凹足（pes cavus (high-arched foot)）pes cavus (high-arched foot)（凹足）・側弯scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） を高頻度に伴う。
• 肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM 肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症） （約3分の2に合併）が死因の中心であり、糖尿病（最大30%）も独立した予後不良因子である——神経症状だけを追わない。
• 鑑別は遺伝形式（常染色体潜性autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性） か顕性 revealed 顕性（revealed） revealed（顕性） か）と随伴症候（免疫不全・毛細血管拡張telangiectasia 毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張） の有無、心筋症の頻度）で行う。
• オマベロキソロンomaveloxoloneオマベロキソロン（omaveloxolone）omaveloxolone（オマベロキソロン）（Nrf2活性化薬）が2023年に米国、2024年2月にEUで承認され（いずれも16歳以上が適応）、対症療法中心だった治療体系に変化が生まれつつある。
• ⚠️ ただし「この疾患で承認された薬はこれが初めて」ではない。 イデベノンidebenoneイデベノン（idebenone）idebenone（イデベノン）（CATENA）がカナダで条件付き承認 conditional approval 条件付き承認（conditional approval） conditional approval（条件付き承認） （NOC/c）のもと2008年10月から2013年4月まで市販 marketing 市販（marketing） marketing（市販） されていた。取り消しの理由は公開資料に書かれていない。
• 経過観察は心臓だけではない。診断時の心電図・心エコーが正常なら心エコーを年1回、空腹時血糖fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose）fasting blood glucose（空腹時血糖） とHbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）を年1回、背景雑音下を含む聴力評価 hearing assessment 聴力評価（hearing assessment） hearing assessment（聴力評価） を2〜3年ごと、睡眠時無呼吸のスクリーニングと骨（ビタミンD・DXA）を年1回追う。発症前の同胞にも心エコーによる監視を提示する。