成人Refsum病

🧠 全体像：成人Refsum病 adult Refsum disease 成人Refsum病（adult Refsum disease） adult Refsum disease（成人Refsum病） は⭐ 「食べたぶんしか体内に入らない脂肪酸が、壊せないために溜まる」病気である。フィタン酸はヒトが合成できず、反芻動物ruminant 反芻動物（ruminant）ruminant（反芻動物） の脂肪と乳製品からしか入ってこない¹。⭐⭐ だからこの病気は、遺伝性代謝疾患でありながら食事だけで血中濃度を制御できる——治療の本体が食事制限であるという、先天代謝異常症inborn errors of metabolism 先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症） のなかでも珍しい構図がここから出てくる。臨床像は網膜色素変性retinitis pigmentosa網膜色素変性（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性）・嗅覚脱失anosmia嗅覚脱失（anosmia）anosmia（嗅覚脱失）・多発神経障害polyneuropathy多発神経障害（polyneuropathy）polyneuropathy（多発神経障害）・難聴・運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）・魚鱗癬ichthyosis魚鱗癬（ichthyosis）ichthyosis（魚鱗癬）の組み合わせで、後年の不整脈と心筋症が頻繁な死因になる¹。⚠️⚠️ 名前の似た「乳児Refsum病infantile Refsum disease乳児Refsum病（infantile Refsum disease）infantile Refsum disease（乳児Refsum病）」はまったく別の病気で、Zellwegerスペクトラム障害Zellweger spectrum disorderZellwegerスペクトラム障害（Zellweger spectrum disorder）Zellweger spectrum disorder（Zellwegerスペクトラム障害）の軽症型 mild form 軽症型（mild form） mild form（軽症型） である¹。

⚠️⚠️ まず「乳児Refsum病」と切り離す

GeneReviewsは「成人Refsum病adult Refsum disease 成人Refsum病（adult Refsum disease）adult Refsum disease（成人Refsum病） （ARD）」「古典的Refsum病classic Refsum disease 古典的Refsum病（classic Refsum disease）classic Refsum disease（古典的Refsum病） （CRD）」という呼称が「Refsum病」より好ましい理由を、乳児Refsum病infantile Refsum disease 乳児Refsum病（infantile Refsum disease）infantile Refsum disease（乳児Refsum病） と区別できるからだと明記している¹。

⭐ 両者が共有するのは「血漿と組織にフィタン酸が溜まること」だけである¹。⚠️ 名前が似ているというだけで同じ枠に入れない。

病態——3位のメチル基が招く一本道

フィタン酸は3位にメチル基 methyl group メチル基（methyl group） methyl group（メチル基） があるためβ酸化 beta-oxidation β酸化（beta-oxidation） beta-oxidation（β酸化） を始められず、ペルオキシソームperoxisome ペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム） のα酸化 alpha-oxidation α酸化（alpha-oxidation） alpha-oxidation（α酸化） でしか炭素を1つ削れない（詳細はフィタン酸のノート）。この一本道の入口にあるのがフィタノイルCoA水酸化酵素 phytanoyl-CoA hydroxylase フィタノイルCoA水酸化酵素（phytanoyl-CoA hydroxylase） phytanoyl-CoA hydroxylase（フィタノイルCoA水酸化酵素） （PHYH）である。

flowchart TD
    A["食事（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ruminant'>反芻動物</span>の脂肪・乳製品、一部の魚、クルミ）"] --> B["血中フィタン酸"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxisome'>ペルオキシソーム</span>での<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-oxidation'>α酸化</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phytanoyl-CoA hydroxylase'>フィタノイルCoA水酸化酵素</span>）"]
    D["PHYHの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biallelic mutation'>両アレル変異</span><br>（90%超）"] --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-oxidation'>α酸化</span>が回らない"]
    F["PEX7の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biallelic mutation'>両アレル変異</span><br>（10%未満・より軽症）<br>PTS2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='import pathway'>輸入経路</span>が壊れ酵素が入れない"] --> E
    C --> E
    E --> G["血漿フィタン酸が200 µmol/Lを超える"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinitis pigmentosa'>網膜色素変性</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anosmia'>嗅覚脱失</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyneuropathy'>多発神経障害</span><br>難聴・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ataxia'>運動失調</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ichthyosis'>魚鱗癬</span>"]
    G --> I["後年の不整脈・心筋症"]
    J["絶食・急激な体重減少・妊娠・感染・手術"] --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stored lipid'>貯蔵脂質</span>からフィタン酸が動員される"]
    K --> G

💡 PEX7型が「より軽症」なのは、酵素そのものが無いのではなく受容体が壊れているだけだからである。 PEX7はPTS2輸入経路 import pathway 輸入経路（import pathway） import pathway（輸入経路） の受容体で、⚠️ 同じ遺伝子の両アレル変異 biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異） は主に根性点状軟骨異形成症1型 rhizomelic chondrodysplasia punctata type 1 根性点状軟骨異形成症1型（rhizomelic chondrodysplasia punctata type 1） rhizomelic chondrodysplasia punctata type 1（根性点状軟骨異形成症1型） （RCDP1）を起こす——点状軟骨異形成症chondrodysplasia punctata点状軟骨異形成症（chondrodysplasia punctata）chondrodysplasia punctata（点状軟骨異形成症）のノートで扱っているとおり、どちらの積み荷の欠落が前景に立つかで表現型が分かれる¹。⭐ 軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） RCDP1の表現型はARDと重複しうると原文も認めている¹。

臨床像

GeneReviewsはWierzbicki et al [2002] のデータとして次の頻度を掲げている¹。

⭐ 視覚症状がほぼ必ず最初に来る。 夜盲night blindness夜盲（night blindness）night blindness（夜盲）が小児期に始まり、視野狭窄visual field constriction 視野狭窄（visual field constriction）visual field constriction（視野狭窄） と中心視力 central visual acuity 中心視力（central visual acuity） central visual acuity（中心視力） 低下はその何年もあとに現れる¹。⚠️⚠️ だから診断は決定的に遅れる——23例の研究では、最初の眼科受診から診断まで1〜28年（平均11年）かかっていた¹。

⚠️ 急性型がある。 体重減少・ストレス・外傷・感染を契機に、多発神経障害polyneuropathy多発神経障害（polyneuropathy）polyneuropathy（多発神経障害）・脱力・運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）・急激な視力低下 decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity） decreased visual acuity（視力低下）・聴覚悪化が起こり、肝逸脱酵素liver transaminases 肝逸脱酵素（liver transaminases）liver transaminases（肝逸脱酵素） とビリルビンの上昇を伴う¹。💡 契機がすべて「異化catabolism 異化（catabolism）catabolism（異化） に傾く出来事」であることに注目する——貯蔵脂質 stored lipid 貯蔵脂質（stored lipid） stored lipid（貯蔵脂質） からフィタン酸が血中へ動員されるためである。

眼と耳の細部

• 白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）は加齢性より早期に生じ、後嚢下型posterior subcapsular type 後嚢下型（posterior subcapsular type）posterior subcapsular type（後嚢下型） と皮質核型 cortical-nuclear type 皮質核型（cortical-nuclear type） cortical-nuclear type（皮質核型） を呈する¹。⚠️ 手術が難しい——瞳孔がほとんど散大 dilation (mydriasis) 散大（dilation (mydriasis)） dilation (mydriasis)（散大） せず（虹彩散大筋iris dilator muscle 虹彩散大筋（iris dilator muscle）iris dilator muscle（虹彩散大筋） の萎縮が疑われる）、Zinn小帯zonule of Zinn Zinn小帯（zonule of Zinn）zonule of Zinn（Zinn小帯） が脆いため、虹彩フックiris hook 虹彩フック（iris hook）iris hook（虹彩フック） や虹彩固定型前房レンズ iris-fixated anterior chamber lens 虹彩固定型前房レンズ（iris-fixated anterior chamber lens） iris-fixated anterior chamber lens（虹彩固定型前房レンズ） を要しうる¹。
• 難聴は両側対称性の軽度〜高度感音難聴で、高音域または中〜高音域を侵す¹。⭐⭐ 聴性脳幹反応auditory brainstem response (ABR / BERA)聴性脳幹反応（auditory brainstem response (ABR / BERA)）auditory brainstem response (ABR / BERA)（聴性脳幹反応）で聴神経 auditory nerve 聴神経（auditory nerve） auditory nerve（聴神経） 病変（聴覚ニューロパチーauditory neuropathy聴覚ニューロパチー（auditory neuropathy）auditory neuropathy（聴覚ニューロパチー））が明らかになることがあり、純音聴力図pure-tone audiogram 純音聴力図（pure-tone audiogram）pure-tone audiogram（純音聴力図） が正常でも聞き取り困難を訴えうる¹。「聴力検査が正常だから聞こえている」と扱わない。

診断

⭐ **血漿フィタン酸の著明高値 markedly elevated 著明高値（markedly elevated） markedly elevated（著明高値） （正常上限upper limit of normal (ULN) 正常上限（upper limit of normal (ULN)）upper limit of normal (ULN)（正常上限） の20倍超）が強く示唆し、確定はPHYHまたはPEX7の両アレル性病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル性病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル性病的バリアント） の同定による¹。⚠️ **合意された臨床診断基準は存在しない。

（Table 1¹）

⭐ プリスタン酸pristanic acid プリスタン酸（pristanic acid）pristanic acid（プリスタン酸） と極長鎖脂肪酸 very-long-chain fatty acid 極長鎖脂肪酸（very-long-chain fatty acid） very-long-chain fatty acid（極長鎖脂肪酸） が正常であることが、「α酸化alpha-oxidation α酸化（alpha-oxidation）alpha-oxidation（α酸化） だけが止まっている」ことの証明になる。 ペルオキシソームperoxisome ペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム） そのものが作れないZellwegerスペクトラム障害Zellweger spectrum disorderZellwegerスペクトラム障害（Zellweger spectrum disorder）Zellweger spectrum disorder（Zellwegerスペクトラム障害）ではこれらも異常になる。⚠️ 逆に言えば、極長鎖脂肪酸very-long-chain fatty acid 極長鎖脂肪酸（very-long-chain fatty acid）very-long-chain fatty acid（極長鎖脂肪酸） が正常であることをペルオキシソーム病 peroxisomal disorder ペルオキシソーム病（peroxisomal disorder） peroxisomal disorder（ペルオキシソーム病） の除外に使えない。

⚠️ 血漿フィタン酸濃度は地域の食習慣 Diet 食習慣（Diet） Diet（食習慣） で大きく動く。 原文は「飽和脂肪酸とコレステロールの摂取が少ない集団では見かけ上低くなりうる」と注記している¹。基準値baseline / reference value 基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値） をそのまま輸入しない。

⭐⭐ 網膜色素変性retinitis pigmentosa網膜色素変性（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性）を見たら血漿フィタン酸を測る。 原文は「視覚障害visual disturbance 視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害） はほぼ常にARDの最初の症状であるため、網膜色素変性retinitis pigmentosa 網膜色素変性（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性） のある人には血漿フィタン酸濃度を測定すべきであり、とくに嗅覚脱失 anosmia嗅覚脱失（anosmia） anosmia（嗅覚脱失）・中手骨metacarpal bone 中手骨（metacarpal bone）metacarpal bone（中手骨） と中足骨 metatarsals 中足骨（metatarsals） metatarsals（中足骨） の短縮・難聴を伴う場合はそうすべきである」と述べている¹。💡 これが本症を「治療できる網膜色素変性 retinitis pigmentosa網膜色素変性（retinitis pigmentosa） retinitis pigmentosa（網膜色素変性）」として拾い上げる唯一の入口である。

治療——食事が本体である

慢性期

⭐ フィタン酸の食事制限と、高カロリーempty calories 高カロリー（empty calories）empty calories（高カロリー） 食の併用。 貯蔵脂質stored lipid 貯蔵脂質（stored lipid）stored lipid（貯蔵脂質） の動員を避けるために十分なカロリーを摂ることが、制限そのものと同じくらい重要である¹。

⚠️ 避けるもの¹：

• 反芻動物ruminant 反芻動物（ruminant）ruminant（反芻動物） （牛・羊・山羊）由来の食品、一部の魚（タラ）、クルミ（アーモンド・ココナッツ・ピーナッツはフィタン酸・フィトールphytol フィトール（phytol）phytol（フィトール） 陰性だが、クルミは陽性）
• 絶食と急激な体重減少。疾病時・手術の前後はとくに注意し、あらかじめ外科医・麻酔科医と相談する
• イブプロフェンibuprofenイブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン）（フィタン酸代謝を妨げうる）
• アミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）（甲状腺機能亢進症を起こし、異化catabolism 異化（catabolism）catabolism（異化） を高めて血漿フィタン酸を上げうる）

⭐ 効果は「症状が消える順番」として現れる。 フィタン酸濃度の低下により魚鱗癬ichthyosis魚鱗癬（ichthyosis）ichthyosis（魚鱗癬）・感覚性神経障害sensory neuropathy感覚性神経障害（sensory neuropathy）sensory neuropathy（感覚性神経障害）・運動失調ataxia 運動失調（ataxia）ataxia（運動失調） がおおむねこの順で消退する¹。⚠️ 一方、厳格な食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） にもかかわらず網膜色素変性 retinitis pigmentosa 網膜色素変性（retinitis pigmentosa） retinitis pigmentosa（網膜色素変性） はごく緩徐に進行するようであり、嗅覚脱失anosmia 嗅覚脱失（anosmia）anosmia（嗅覚脱失） と難聴への効果は不明である¹。「食事で治る病気」と伝えない。

💡 どこまで下がるかは、見ている時間の長さで違って見える。 GeneReviewsは低下率を50〜70%、到達値を典型的に約100〜300 µmol/Lとする¹。一方、専門施設で10年以上（のべ237年）にわたり食事指導を反復した13例の後方視的 retrospectively 後方視的（retrospectively） retrospectively（後方視的） 解析では、⭐ 受診時の中央値1631 µmol/Lが89±11%低下して85 µmol/Lとなり、30%は30 µmol/L未満まで、50%は30〜300 µmol/Lまで下がった²。⚠️ ただし半減までに44.2±15.9か月を要しており、年単位で見る指標である²。この13例では、間欠的な疾病・手術・急激な体重減少・精神疾患による一過性上昇があったにもかかわらず、急性の神経眼科的合併症のための入院や血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）・アフェレーシスapheresis アフェレーシス（apheresis）apheresis（アフェレーシス） を要した患者はいなかった²。

急性期

⚠️ 血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）・脂質アフェレーシスlipid apheresis 脂質アフェレーシス（lipid apheresis）lipid apheresis（脂質アフェレーシス） は「急性の不整脈または高度の脱力があるとき」に限って用いる¹。フィタン酸がリポ蛋白に載って運ばれる性質を利用した治療である。術後にはフィタン酸を含まない静脈栄養 parenteral nutrition, PN 静脈栄養（parenteral nutrition, PN） parenteral nutrition, PN（静脈栄養） （大豆油soybean oil 大豆油（soybean oil）soybean oil（大豆油） と卵黄リン脂質 egg yolk phospholipid 卵黄リン脂質（egg yolk phospholipid） egg yolk phospholipid（卵黄リン脂質） 由来のIntralipidなど）を用いる¹。

サーベイランス

⚠️ 心筋症が治療困難になった場合、心移植heart transplantation 心移植（heart transplantation）heart transplantation（心移植） が救命的となりうる¹。

妊娠

⚠️⚠️ 妊娠は異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） を誘発するため、妊娠中の血漿フィタン酸管理がきわめて重要である。 第3三半期third trimester 第3三半期（third trimester）third trimester（第3三半期） に視野の急速な狭窄が観察されている¹。⚠️ 母乳栄養は勧められない——乳児が高濃度のフィタン酸を摂取することを防ぐためであり、より重要なのは産後の母体が異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） 状態に陥るのを避けるためである¹。

遺伝カウンセリング

常染色体潜性遺伝autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance）autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） で、両親がともに保因者なら同胞は罹患25%・保因者50%・非罹患25%¹。保因者は無症状で発症リスクは無い。⭐ 発症前の同胞を検査して早期に血漿フィタン酸を下げる治療を始めることが適切とされている¹——⚠️ 保因者診断には血漿フィタン酸を使えないため、家族内の検索は遺伝学的検査で行う（フィタン酸のノート）。

英国での推定発症率は約100万人に1人で、これまでにPHYHまたはPEX7の両アレル性病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル性病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル性病的バリアント） を持つ200人以上が同定されている¹。

まとめ

• ⭐ フィタン酸はヒトが合成できず食事からしか入らない。 だから食事制限が治療の本体になる——先天代謝異常症 inborn errors of metabolism 先天代謝異常症（inborn errors of metabolism） inborn errors of metabolism（先天代謝異常症） としては例外的な構図である。
• 原因はPHYH（90%超、フィタノイルCoA水酸化酵素phytanoyl-CoA hydroxylase フィタノイルCoA水酸化酵素（phytanoyl-CoA hydroxylase）phytanoyl-CoA hydroxylase（フィタノイルCoA水酸化酵素） の欠損）とPEX7（10%未満、PTS2輸入経路 import pathway 輸入経路（import pathway） import pathway（輸入経路） の受容体異常でより軽症）。常染色体潜性遺伝autosomal recessive inheritance常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance）autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝）。
• ⚠️⚠️ 「乳児Refsum病infantile Refsum disease乳児Refsum病（infantile Refsum disease）infantile Refsum disease（乳児Refsum病）」は別の病気（Zellwegerスペクトラム障害Zellweger spectrum disorderZellwegerスペクトラム障害（Zellweger spectrum disorder）Zellweger spectrum disorder（Zellwegerスペクトラム障害）の軽症型 mild form軽症型（mild form） mild form（軽症型））。共有するのはフィタン酸蓄積だけである。
• 臨床像は網膜色素変性retinitis pigmentosa網膜色素変性（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性）100%・嗅覚脱失anosmia 嗅覚脱失（anosmia）anosmia（嗅覚脱失） 87.5%・多発神経障害polyneuropathy 多発神経障害（polyneuropathy）polyneuropathy（多発神経障害） 70%・難聴62.5%・運動失調ataxia 運動失調（ataxia）ataxia（運動失調） 50%・骨格異常skeletal abnormality 骨格異常（skeletal abnormality）skeletal abnormality（骨格異常） 30%・魚鱗癬ichthyosis魚鱗癬（ichthyosis）ichthyosis（魚鱗癬）25%で、後年の不整脈・心筋症が頻繁な死因。
• ⭐ 診断は血漿フィタン酸200 µmol/L超（正常10 µmol/L未満）＋PHYH／PEX7の遺伝学的確認。 プリスタン酸pristanic acid プリスタン酸（pristanic acid）pristanic acid（プリスタン酸） と極長鎖脂肪酸very-long-chain fatty acid極長鎖脂肪酸（very-long-chain fatty acid）very-long-chain fatty acid（極長鎖脂肪酸）が正常であることが「α酸化alpha-oxidation α酸化（alpha-oxidation）alpha-oxidation（α酸化） の単独障害」を裏づける。
• ⚠️ 最初の症状は視覚症状で、診断まで平均11年かかる。 網膜色素変性retinitis pigmentosa網膜色素変性（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性）を見たら、とくに嗅覚脱失 anosmia嗅覚脱失（anosmia） anosmia（嗅覚脱失）・短い中手骨 metacarpal bone 中手骨（metacarpal bone） metacarpal bone（中手骨） と中足骨 metatarsals中足骨（metatarsals） metatarsals（中足骨）・難聴を伴うときは血漿フィタン酸を測る。
• ⚠️ 難聴は聴覚ニューロパチーauditory neuropathy聴覚ニューロパチー（auditory neuropathy）auditory neuropathy（聴覚ニューロパチー）の形をとりうるため、純音聴力図pure-tone audiogram 純音聴力図（pure-tone audiogram）pure-tone audiogram（純音聴力図） が正常でも聞き取り困難を否定しない。
• ⚠️ 絶食・急激な体重減少・妊娠・感染・手術で貯蔵脂質 stored lipid 貯蔵脂質（stored lipid） stored lipid（貯蔵脂質） からフィタン酸が動員され、急性増悪acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪） を起こす。 イブプロフェンibuprofen イブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン） とアミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）を避ける。
• 食事療法dietary therapy 食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法） で魚鱗癬 ichthyosis魚鱗癬（ichthyosis） ichthyosis（魚鱗癬）・感覚性神経障害sensory neuropathy感覚性神経障害（sensory neuropathy）sensory neuropathy（感覚性神経障害）・運動失調ataxia 運動失調（ataxia）ataxia（運動失調） はおおむねこの順に改善するが、⚠️ 網膜色素変性retinitis pigmentosa 網膜色素変性（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性） はごく緩徐に進行し続ける。 急性の不整脈・高度の脱力に限って血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）・脂質アフェレーシスlipid apheresis 脂質アフェレーシス（lipid apheresis）lipid apheresis（脂質アフェレーシス） を用いる。