赤血球膜プラスマローゲン

🧠 全体像：プラスマローゲンはsn-1位にビニルエーテル結合 ether bondエーテル結合（ether bond） ether bond（エーテル結合）を持つ特殊な膜リン脂質 membrane phospholipid 膜リン脂質（membrane phospholipid） membrane phospholipid（膜リン脂質） （エーテルリン脂質）である。⭐ この検査の要点は、ペルオキシソームperoxisome ペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム） 指標のなかで唯一「低下」が異常だという点にある——VLCFA・ピペコリン酸pipecolic acidピペコリン酸（pipecolic acid）pipecolic acid（ピペコリン酸）・C27胆汁酸中間体C27 bile acid intermediate C27胆汁酸中間体（C27 bile acid intermediate）C27 bile acid intermediate（C27胆汁酸中間体） はどれも上昇するのに、プラスマローゲンだけは減る。理由は単純で、他の3つが「ペルオキシソームperoxisome ペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム） で壊せない基質の滞留」であるのに対し、プラスマローゲンは「ペルオキシソームperoxisome ペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム） で作り始める産物」だからである¹。したがって読み方の軸は2つになる：低下しているか、そしてVLCFAVLCFA（very-long-chain fatty acid）が同時に上がっているか。両方が異常ならZellwegerスペクトラム障害Zellweger spectrum disorderZellwegerスペクトラム障害（Zellweger spectrum disorder）Zellweger spectrum disorder（Zellwegerスペクトラム障害）、⭐ プラスマローゲンだけが低くVLCFAが正常ならrhizomelic chondrodysplasia punctata（RCDPRCDP, rhizomelic chondrodysplasia punctata）である²。

何を測っているか

プラスマローゲンは、sn-1位に脂肪アルコールがビニルエーテル結合 ether bond エーテル結合（ether bond） ether bond（エーテル結合） で結合し、sn-2位に多価不飽和脂肪酸 polyunsaturated fatty acid 多価不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid） polyunsaturated fatty acid（多価不飽和脂肪酸） が富む膜グリセロリン脂質の一群で、ヒトでは全リン脂質量の最大20%を占める¹。心臓・脳・ミエリンmyelin ミエリン（myelin）myelin（ミエリン） に濃縮しており、その組織分布 tissue distribution 組織分布（tissue distribution） tissue distribution（組織分布） が症状の出方を規定する。

⭐ 合成の最初の段階はペルオキシソーム peroxisome ペルオキシソーム（peroxisome） peroxisome（ペルオキシソーム） でしか始まらない。 プラスマローゲン生合成 biosynthesis 生合成（biosynthesis） biosynthesis（生合成） はペルオキシソーム peroxisome ペルオキシソーム（peroxisome） peroxisome（ペルオキシソーム） で始まり、この段階の欠損がRCDPを引き起こす¹。RCDPの表現型からは、骨・脳・水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）・肺・腎・心におけるプラスマローゲンの発生学的役割が予測される¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydroxyacetone phosphate'>ジヒドロキシアセトンリン酸</span>などの前駆体"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxisome'>ペルオキシソーム</span>内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ether bond'>エーテル結合</span>を導入<br>（この初段はここでしか始まらない）"]
    B --> C["小胞体で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chain length'>鎖長</span>伸長・不飽和化を経て成熟"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane phospholipid'>膜リン脂質</span>としてプラスマローゲンが供給される"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxisome'>ペルオキシソーム</span>そのものが作られない<br>（PEX遺伝子群の欠損）"] --> F["初段が回らない"]
    G["PTS2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='import pathway'>輸入経路</span>だけが壊れる<br>（PEX7の欠損）"] --> H["AGPSが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxisome'>ペルオキシソーム</span>へ入れない"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythrocyte plasmalogen'>赤血球膜プラスマローゲン</span>低下"]
    H --> I

💡 なぜPEX7の欠損でも同じ結果になるのか。 PEX7はペルオキシソーム peroxisome ペルオキシソーム（peroxisome） peroxisome（ペルオキシソーム） 標的シグナル2（PTS2）受容体をコードし、プラスマローゲン合成に関わるAGPSとフィタン酸酸化に関わるPHYHの輸入を担う²。細胞小器官organelles 細胞小器官（organelles）organelles（細胞小器官） そのものは存在するのに必要な酵素だけが中に入れないので、産物であるプラスマローゲンは同じように減る。

検体と測定法

赤血球膜erythrocyte membrane 赤血球膜（erythrocyte membrane）erythrocyte membrane（赤血球膜） を検体とし、C16:0・C18:0・C18:1プラスマローゲンをジメチルアセタール誘導体としてガスクロマトグラフ質量分析 mass spectrometry 質量分析（mass spectrometry） mass spectrometry（質量分析） で検出するのが標準的である。近年は液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析 liquid chromatography-tandem mass spectrometry 液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析（liquid chromatography-tandem mass spectrometry） liquid chromatography-tandem mass spectrometry（液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析） による測定法も利用できる²。Zellwegerスペクトラム障害Zellweger spectrum disorder Zellwegerスペクトラム障害（Zellweger spectrum disorder）Zellweger spectrum disorder（Zellwegerスペクトラム障害） の生化学スクリーニングでも、赤血球膜プラスマローゲンerythrocyte plasmalogen 赤血球膜プラスマローゲン（erythrocyte plasmalogen）erythrocyte plasmalogen（赤血球膜プラスマローゲン） （C16・C18プラスマローゲン）の低下が指標として挙げられている³。

基準範囲reference range 基準範囲（reference range）reference range（基準範囲） は測定系と報告様式（絶対量か、対応するジアシル種に対する比か）で異なるため、施設の報告値を優先する。

結果の読み方

⭐ プラスマローゲン単独では病名を決められない。VLCFAとの組み合わせで初めて意味を持つ。

⚠️ 「ペルオキシソーム病peroxisomal disorder ペルオキシソーム病（peroxisomal disorder）peroxisomal disorder（ペルオキシソーム病） ＝VLCFA高値」で思考を止めない。 PEX7関連RCDPでは血漿VLCFA濃度が正常であり、この点が他のペルオキシソーム病 peroxisomal disorder ペルオキシソーム病（peroxisomal disorder） peroxisomal disorder（ペルオキシソーム病） と異なる²。VLCFAだけを測って正常だったからといって、ペルオキシソーム病peroxisomal disorder ペルオキシソーム病（peroxisomal disorder）peroxisomal disorder（ペルオキシソーム病） を除外できない。近位肢短縮rhizomelic近位肢短縮（rhizomelic）rhizomelic（近位肢短縮）・両側白内障bilateral cataract両側白内障（bilateral cataract）bilateral cataract（両側白内障）・点状軟骨石灰化 chondrocalcinosis 軟骨石灰化（chondrocalcinosis） chondrocalcinosis（軟骨石灰化） という臨床像があるなら、プラスマローゲンを測る。

💡 なぜRCDPだけVLCFAが正常なのか。 ペルオキシソーム形成異常症peroxisome biogenesis disorder ペルオキシソーム形成異常症（peroxisome biogenesis disorder）peroxisome biogenesis disorder（ペルオキシソーム形成異常症） はZellwegerスペクトラム障害 Zellweger spectrum disorder Zellwegerスペクトラム障害（Zellweger spectrum disorder） Zellweger spectrum disorder（Zellwegerスペクトラム障害） とRCDPスペクトラムという2つのサブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） に分かれ、PEX7が損なうのはPTS2という単一の輸入経路 import pathway 輸入経路（import pathway） import pathway（輸入経路） だけである。VLCFAのβ酸化 beta-oxidation β酸化（beta-oxidation） beta-oxidation（β酸化） に関わる酵素はこの経路を使わないため、生化学プロファイルがZSDZSD（Zellweger spectrum disorder）と異なる³。

低下の程度が重症度を映す

⭐ RCDPでは残存プラスマローゲン量と表現型が対応する。 古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） （重症型）では著明に低下し、軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） では重症RCDPの10〜30倍高い残存濃度を示す²。したがって「低下している／していない」の二値ではなく、どれだけ残っているかを読む。古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） の臨床像は近位肢短縮 rhizomelic近位肢短縮（rhizomelic） rhizomelic（近位肢短縮）・両側白内障bilateral cataract両側白内障（bilateral cataract）bilateral cataract（両側白内障）・点状軟骨石灰化 chondrocalcinosis軟骨石灰化（chondrocalcinosis） chondrocalcinosis（軟骨石灰化）・重度知的障害・高度の成長障害 growth failure成長障害（growth failure） growth failure（成長障害）・けいれんで、多くが10歳前に死亡する。米国での出生有病率 birth prevalence 出生有病率（birth prevalence） birth prevalence（出生有病率） は概ね10万出生あたり0.5例と推定される²。

⚠️ 測定・判読上の注意

• 他の指標と逆向きであることを取り違えない。 ペルオキシソーム病peroxisomal disorder ペルオキシソーム病（peroxisomal disorder）peroxisomal disorder（ペルオキシソーム病） の生化学パネルのうちVLCFA・ピペコリン酸pipecolic acidピペコリン酸（pipecolic acid）pipecolic acid（ピペコリン酸）・C27胆汁酸中間体C27 bile acid intermediate C27胆汁酸中間体（C27 bile acid intermediate）C27 bile acid intermediate（C27胆汁酸中間体） は上昇し、プラスマローゲンだけが低下する³。報告書を「異常高値」の目で流し読みすると、この1項目だけを見落とす。
• フィタン酸を同時に読むときは食事歴を確認する。 RCDPで血漿フィタン酸が上昇するのは食事由来の供給がある状況であり²、乳児期早期には上がっていないことがある。フィタン酸が正常でもRCDPを否定しない。
• 低下は先天性ペルオキシソーム病 peroxisomal disorder ペルオキシソーム病（peroxisomal disorder） peroxisomal disorder（ペルオキシソーム病） に限らない。 より頻度の高い疾患に伴う二次性のプラスマローゲン欠乏が報告されている¹。軽度の低下を単独で先天代謝異常 inborn error of metabolism 先天代謝異常（inborn error of metabolism） inborn error of metabolism（先天代謝異常） の証拠にしない。
• 確定は遺伝学的検査で行う。 生化学マーカーbiochemical marker 生化学マーカー（biochemical marker）biochemical marker（生化学マーカー） はスクリーニングであり、Zellwegerスペクトラム障害Zellweger spectrum disorder Zellwegerスペクトラム障害（Zellweger spectrum disorder）Zellweger spectrum disorder（Zellwegerスペクトラム障害） の確定はPEX遺伝子の両アレル性病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル性病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル性病的バリアント） 同定による³。
• ピペコリン酸pipecolic acidピペコリン酸（pipecolic acid）pipecolic acid（ピペコリン酸）との役割分担。 ピペコリン酸pipecolic acid ピペコリン酸（pipecolic acid）pipecolic acid（ピペコリン酸） は補助指標であり、プラスマローゲンやVLCFAといったより確定に近い指標の代わりにはならない。両者を並べて出す目的は、異常の広がりを測ることにある。

次に進むべき検査

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythrocyte plasmalogen'>赤血球膜プラスマローゲン</span>低下"] --> B{"血漿<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very-long-chain fatty acid'>VLCFA</span>は"}
    B -->|"上昇"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pipecolic acid'>ピペコリン酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C27 bile acid intermediate'>C27胆汁酸中間体</span>を追加"]
    C --> D["PEX遺伝子群（13種）を解析"]
    D --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>が見つかるか"}
    E -->|"見つかる"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Zellweger spectrum disorder'>Zellwegerスペクトラム障害</span>として確定"]
    E -->|"見つからない"| G["ACOX1・HSD17B4を含む<br>広い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxisome'>ペルオキシソーム</span>パネルへ"]
    B -->|"正常"| H["血漿フィタン酸を測定しPEX7を解析"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rhizomelic chondrodysplasia punctata'>RCDP</span>として確定"]

まとめ

• プラスマローゲンはsn-1位にビニルエーテル結合 ether bond エーテル結合（ether bond） ether bond（エーテル結合） を持つエーテルリン脂質で、ヒトの全リン脂質量の最大20%を占め、生合成biosynthesis 生合成（biosynthesis）biosynthesis（生合成） の初段がペルオキシソーム peroxisome ペルオキシソーム（peroxisome） peroxisome（ペルオキシソーム） でしか始まらない。
• ⭐ ペルオキシソームperoxisome ペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム） 指標のなかで唯一「低下」が異常である。 VLCFA・ピペコリン酸pipecolic acidピペコリン酸（pipecolic acid）pipecolic acid（ピペコリン酸）・C27胆汁酸中間体C27 bile acid intermediate C27胆汁酸中間体（C27 bile acid intermediate）C27 bile acid intermediate（C27胆汁酸中間体） がいずれも上昇するのに対し、産物であるプラスマローゲンは減る。
• 読み方の軸はVLCFAとの組み合わせ。低下＋VLCFA上昇＝Zellwegerスペクトラム障害 Zellweger spectrum disorderZellwegerスペクトラム障害（Zellweger spectrum disorder） Zellweger spectrum disorder（Zellwegerスペクトラム障害）、低下＋VLCFA正常＝RCDP、正常＋VLCFA上昇＝X連鎖副腎白質ジストロフィー X-linked adrenoleukodystrophyX連鎖副腎白質ジストロフィー（X-linked adrenoleukodystrophy） X-linked adrenoleukodystrophy（X連鎖副腎白質ジストロフィー）。
• ⚠️ PEX7関連RCDPでは血漿VLCFAが正常なので、VLCFAだけでペルオキシソーム病 peroxisomal disorder ペルオキシソーム病（peroxisomal disorder） peroxisomal disorder（ペルオキシソーム病） を除外しない。
• 測定はC16:0・C18:0・C18:1プラスマローゲンをジメチルアセタール誘導体としてGC-MSGC-MS（gas chromatography-mass spectrometry）で行う（LC-MS/MSLC-MS/MS（liquid chromatography-tandem mass spectrometry）も利用可）。残存量が表現型と対応し、軽症型mild form 軽症型（mild form）mild form（軽症型） は重症RCDPの10〜30倍高い。
• 二次性の低下があるため、軽度低下を単独で先天代謝異常 inborn error of metabolism 先天代謝異常（inborn error of metabolism） inborn error of metabolism（先天代謝異常） の証拠にしない。確定は遺伝学的検査で行う。