Disease Atlas · 神経 · 先天性疾患

副腎白質ジストロフィー

Adrenoleukodystrophy

別名: ALDX-ALD
臓器系: 神経内分泌・代謝
科目: PathologyPediatrics
トピック: 病理学 C/110：髄鞘疾患（脱髄性疾患）小児科 2-10：先天代謝異常を疑う状況と初期評価
上位概念: 先天代謝異常症
鑑別疾患: Zellwegerスペクトラム障害異染性白質ジストロフィー多発性硬化症
続発疾患: 原発性副腎不全
治療薬: ヒドロコルチゾンフルドロコルチゾン
症状: 発作痙性麻痺歩行不安定視力低下難聴筋力低下体重減少倦怠感
検査値: コルチゾール極長鎖脂肪酸

🧠 全体像：副腎白質ジストロフィー adrenoleukodystrophy 副腎白質ジストロフィー（adrenoleukodystrophy） adrenoleukodystrophy（副腎白質ジストロフィー）（ALD）は、X染色体上のABCD1遺伝子変異でペルオキシソーム peroxisome ペルオキシソーム（peroxisome） peroxisome（ペルオキシソーム）膜輸送体 membrane transporter 膜輸送体（membrane transporter） membrane transporter（膜輸送体） ALDPALDP（adrenoleukodystrophy protein）が欠損し、極長鎖脂肪酸very-long-chain fatty acid 極長鎖脂肪酸（very-long-chain fatty acid）very-long-chain fatty acid（極長鎖脂肪酸）（VLCFAVLCFA, very-long-chain fatty acid）のβ酸化 beta-oxidation β酸化（beta-oxidation） beta-oxidation（β酸化）が障害されて全身の組織にVLCFAが蓄積する、というただ一つの生化学的異常から出発する。同じ変異を持っていても、蓄積したVLCFAがどの組織を強く傷めるかで表現型は劇的に分かれる——中枢神経白質を傷めれば小児大脳型やAMN（副腎脊髄ニューロパチーadrenomyeloneuropathy副腎脊髄ニューロパチー（adrenomyeloneuropathy）adrenomyeloneuropathy（副腎脊髄ニューロパチー））に、副腎皮質を傷めればアジソン病 Addison disease アジソン病（Addison disease） Addison disease（アジソン病）単独型になり、しばしば両者が重なる。診療の核心は、①血漿VLCFAとABCD1遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査）で確定し、②頭部造影MRIで脱髄の広がりと活動性を評価し、③早期・活動性の大脳型には進行を止める唯一確立した手段である同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）を検討し、④副腎不全を見逃さずステロイド補充につなげる、という一連の流れである。

概要

副腎白質ジストロフィーadrenoleukodystrophy 副腎白質ジストロフィー（adrenoleukodystrophy）adrenoleukodystrophy（副腎白質ジストロフィー）（ALD、X-ALD）はABCD1遺伝子変異によるX連鎖性のペルオキシソーム病 peroxisomal disorder ペルオキシソーム病（peroxisomal disorder） peroxisomal disorder（ペルオキシソーム病）で、遺伝性白質ジストロフィー leukodystrophy 白質ジストロフィー（leukodystrophy） leukodystrophy（白質ジストロフィー）の中で最も頻度が高く、出生男児のおよそ1万5000〜2万人に1人が罹患するとされる。先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）の分類でいえば、誘因なく進行する複合分子病 complex molecule disorders 複合分子病（complex molecule disorders） complex molecule disorders（複合分子病）（ペルオキシソーム病peroxisomal disorderペルオキシソーム病（peroxisomal disorder）peroxisomal disorder（ペルオキシソーム病））の代表例である。中枢神経白質・副腎皮質・精巣という一見無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係）な組織が標的になるのは、すべて「VLCFAを処理しきれない」という単一の代謝異常に由来するためである。日本では指定難病 designated intractable disease 指定難病（designated intractable disease） designated intractable disease（指定難病）に指定されている。

X連鎖性のため罹患男性は全員発症しうる一方、女性は多くの場合ヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体）にとどまる。母方保因者からは息子・娘とも50%の確率で変異が伝わり、罹患男性の娘は全員が保因者となる。

病態・分子遺伝学

ABCD1はペルオキシソーム peroxisome ペルオキシソーム（peroxisome） peroxisome（ペルオキシソーム）膜上のATP結合カセット（ABC）輸送体ALDPをコードする。ALDPは、VLCFA（炭素鎖が22を超える脂肪酸。測定はC26:0の絶対値とC24:0/C22:0比・C26:0/C22:0比で行うため、C22:0は上昇の対象ではなく比の分母になる）をCoAエステルの形でペルオキシソーム peroxisome ペルオキシソーム（peroxisome） peroxisome（ペルオキシソーム）内へ運び込み、β酸化beta-oxidation β酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）に受け渡す役割を担う。ABCD1変異でALDPが欠損するとこの輸送ができず、VLCFAは酸化されないまま血漿・組織に蓄積する。

flowchart TD
    A["ABCD1遺伝子変異（X連鎖）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxisome'>ペルオキシソーム</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane transporter'>膜輸送体</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenoleukodystrophy protein'>ALDP</span>の欠損"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very-long-chain fatty acid'>極長鎖脂肪酸</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very-long-chain fatty acid'>VLCFA</span>）の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxisomal beta-oxidation'>ペルオキシソームβ酸化</span>障害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very-long-chain fatty acid'>VLCFA</span>が血漿・組織に蓄積"]
    D --> E["中枢神経白質の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligodendrocyte'>オリゴデンドロサイト</span>障害"]
    D --> F["副腎皮質細胞の障害"]
    D --> G["精巣<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Leydig cell'>Leydig細胞</span>の障害"]
    E --> H["脱髄（小児大脳型・AMN）"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary adrenal insufficiency'>原発性副腎不全</span>"]

💡 蓄積したVLCFAは細胞膜・ミトコンドリア膜の脂質組成を変化させ、酸化ストレスoxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）を介して細胞障害 cell injury 細胞障害（cell injury） cell injury（細胞障害）を増幅すると考えられている。大脳型でみられる強い炎症性脱髄がなぜ誘発されるか、同じ変異でも脳型 brain isoform 脳型（brain isoform） brain isoform（脳型）に進展する例とAMNにとどまる例に分かれる理由は、修飾遺伝子や環境因子の関与が推定されるが完全には解明されていない。

表現型のスペクトラム

⭐ 同一のABCD1変異を持つ家系内でも表現型は大きく異なり、単一の変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型）から重症度を予測することはできない。

病型	好発	特徴
小児大脳型	男児、3〜10歳	後頭・頭頂葉parietal lobe 頭頂葉（parietal lobe）parietal lobe（頭頂葉）優位の脱髄が脳梁膨大部 splenium of the corpus callosum 脳梁膨大部（splenium of the corpus callosum） splenium of the corpus callosum（脳梁膨大部）を越えて進展し、行動・学業成績の変化から数年以内に急速な神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的）荒廃に至る
副腎脊髄ニューロパチーadrenomyeloneuropathy 副腎脊髄ニューロパチー（adrenomyeloneuropathy）adrenomyeloneuropathy（副腎脊髄ニューロパチー）（AMN）	成人男性、20〜40歳代	緩徐進行性slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性）の痙性対麻痺 spastic paraplegia痙性対麻痺（spastic paraplegia） spastic paraplegia（痙性対麻痺）、末梢神経障害、膀胱直腸障害。経過中に一部が大脳型病変を合併する
アジソン病Addison disease アジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病）単独型	小児〜成人男性	神経症状を欠き副腎不全のみが前景に立つ。後年に神経症状が顕在化することがある
女性ヘテロ接合体 heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体）	中年以降の女性	X染色体不活化の偏りskewed X-chromosome inactivation X染色体不活化の偏り（skewed X-chromosome inactivation）skewed X-chromosome inactivation（X染色体不活化の偏り）により一定の割合でAMN様の緩徐な脊髄症状 spinal cord symptoms 脊髄症状（spinal cord symptoms） spinal cord symptoms（脊髄症状）を呈するが、副腎不全は稀

日本の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準）ではさらに細分し8病型とするが、学習上は上表の4群で足りる。

臨床像

小児大脳型：学業成績低下、行動・注意の変化、視力低下decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下）、難聴、歩行不安定gait imbalance歩行不安定（gait imbalance）gait imbalance（歩行不安定）から始まり、発作、痙性麻痺spastic paralysis痙性麻痺（spastic paralysis）spastic paralysis（痙性麻痺）を経て、数か月〜数年で急速に進行し失外套状態 apallic state 失外套状態（apallic state） apallic state（失外套状態）に至りうる。
AMN：緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性）の下肢優位の痙性麻痺spastic paralysis痙性麻痺（spastic paralysis）spastic paralysis（痙性麻痺）と筋力低下、感覚障害、膀胱直腸障害。
副腎不全：体重減少、倦怠感、色素沈着など原発性副腎不全primary adrenal insufficiency原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全）に準じた症状を呈する。

⚠️ 副腎機能評価はどの病型でも省略しない。 AMNや小児大脳型でも副腎不全が先行・並存することがあり、逆にアジソン病 Addison disease アジソン病（Addison disease） Addison disease（アジソン病）単独型と思われた例が後年に神経症状を呈することもある。

診断

flowchart TD
    A["神経症状・副腎不全様症状<br>または家族歴からALDを疑う"] --> B["血漿<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very-long-chain fatty acid'>VLCFA</span><br>（C26:0、C24:0/C22:0比、C26:0/C22:0比）を測定"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very-long-chain fatty acid'>VLCFA</span>上昇か"}
    C -->|"上昇あり"| D["ABCD1<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span>で確定"]
    C -->|"正常範囲（女性で起こりうる）"| D
    D --> E["頭部造影MRIでLoesスコアを用い脱髄の範囲・活動性を評価"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenocorticotropic hormone'>ACTH</span>・コルチゾールで副腎機能を評価"]
    F --> G["表現型・重症度に応じ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='treatment strategy'>治療方針</span>を決定"]

血漿VLCFAはC26:0の絶対値上昇に加え、C24:0/C22:0比・C26:0/C22:0比の上昇が診断的価値を持つ。⭐ 女性ヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体）はVLCFAが正常範囲にとどまることがあるため、疑いが強ければ正常値でもABCD1遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査）に進む。

頭部造影MRIでは、両側対称性で後頭・頭頂葉parietal lobe 頭頂葉（parietal lobe）parietal lobe（頭頂葉）優位、脳梁膨大部splenium of the corpus callosum 脳梁膨大部（splenium of the corpus callosum）splenium of the corpus callosum（脳梁膨大部）を越える脱髄病変 demyelinating lesion 脱髄病変（demyelinating lesion） demyelinating lesion（脱髄病変）（蝶形パターンbutterfly pattern蝶形パターン（butterfly pattern）butterfly pattern（蝶形パターン））を認め、活動性の高い病変の辺縁には血液脳関門破綻 blood-brain barrier disruption 血液脳関門破綻（blood-brain barrier disruption） blood-brain barrier disruption（血液脳関門破綻）を反映する造影増強帯 enhancing rim 造影増強帯（enhancing rim） enhancing rim（造影増強帯）が生じる。重症度スケールであるLoesスコア（0〜34点）とあわせ移植の適応判断に用いる。

⚠️ 副腎機能評価（ACTHACTH（adrenocorticotropic hormone）・コルチゾール）は診断時に必ず併せる。 神経病型の診断だけで満足すると、未治療の副腎不全が見逃され副腎クリーゼ adrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis） adrenal crisis（副腎クリーゼ）のリスクにさらされる。

治療

状況	主な方針
早期・活動性の小児大脳型（Loesスコア低値、造影増強病変あり）	同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）を検討。適合ドナーが得られない例では遺伝子治療（エリバルドジーンオートテムセルelivaldogene autotemcelエリバルドジーンオートテムセル（elivaldogene autotemcel）elivaldogene autotemcel（エリバルドジーンオートテムセル））が選択肢
進行した大脳型（Loesスコア高値・神経機能スコアneurologic function score 神経機能スコア（neurologic function score）neurologic function score（神経機能スコア）（NFS）不良）	移植の進行抑制効果は乏しく対症療法が中心
副腎不全を伴う例（病型を問わず）	ヒドロコルチゾンhydrocortisoneヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン）・フルドロコルチゾンfludrocortisoneフルドロコルチゾン（fludrocortisone）fludrocortisone（フルドロコルチゾン）による生涯にわたるステロイド補充
AMN	対症療法（痙縮spasticity痙縮（spasticity）spasticity（痙縮）・膀胱直腸障害への対応）が中心。大脳型病変の合併を定期MRIMRI（magnetic resonance imaging）で監視する

⭐ 同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）は、早期の小児大脳型に対して確立された進行抑制手段である。既に生じた脱髄・神経障害は回復させないため、Loesスコアが低く造影増強を伴う活動性病変 active lesion 活動性病変（active lesion） active lesion（活動性病変）がある早期段階でこそ効果が見込め、進行した病変（Loesスコア高値・NFS不良）では移植のリスクに見合わない。

⚠️ 遺伝子治療（エリバルドジーンオートテムセルelivaldogene autotemcelエリバルドジーンオートテムセル（elivaldogene autotemcel）elivaldogene autotemcel（エリバルドジーンオートテムセル））は骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）・急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML 急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）のリスクが問題となり、FDAFDA（Food and Drug Administration）が添付文書の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告）を強化した。適応は適合ドナーが得られない例に限られ、長期の血液学的モニタリングを要する。

⚠️ ロレンゾの油Lorenzo's oil ロレンゾの油（Lorenzo's oil）Lorenzo's oil（ロレンゾの油）（オレイン酸oleic acidオレイン酸（oleic acid）oleic acid（オレイン酸）・エルカ酸erucic acid エルカ酸（erucic acid）erucic acid（エルカ酸）の混合油）は血漿VLCFAを下げるが、発症を予防する効果は確立していない。無症候男児の単群コホート研究 cohort study コホート研究（cohort study） cohort study（コホート研究）でMRI異常の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率）低下が報告されたが、対照群を伴う比較試験の裏付けはなく専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家）の見解も分かれ、既存の脱髄を改善する効果も乏しい。投与の有無にかかわらずMRIによる定期的な経過観察が必須である。

新生児スクリーニングnewborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）（濾紙血dried blood spot 濾紙血（dried blood spot）dried blood spot（濾紙血）のC26:0-リゾホスファチジルコリン lysophosphatidylcholine リゾホスファチジルコリン（lysophosphatidylcholine） lysophosphatidylcholine（リゾホスファチジルコリン）を一次指標とする）を導入する国・地域が増えており、米国の多くの州やオランダ、台湾などで実施され、日本を含む複数国でパイロット運用が進む。症候発現前に診断できれば、MRIの定期フォローで活動性病変 active lesion 活動性病変（active lesion） active lesion（活動性病変）を早期に捉え、移植のタイミングを逃さずに済む。

鑑別

疾患	ALDとの違い
多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）	自己免疫性で特異抗体・オリゴクローナルバンドoligoclonal bands (OCB) オリゴクローナルバンド（oligoclonal bands (OCB)）oligoclonal bands (OCB)（オリゴクローナルバンド）を示し、脳梁膨大部splenium of the corpus callosum 脳梁膨大部（splenium of the corpus callosum）splenium of the corpus callosum（脳梁膨大部）を越える対称性の脱髄や副腎不全は伴わない
異染性白質ジストロフィーmetachromatic leukodystrophy (MLD)異染性白質ジストロフィー（metachromatic leukodystrophy (MLD)）metachromatic leukodystrophy (MLD)（異染性白質ジストロフィー）	アリールスルファターゼAarylsulfatase A アリールスルファターゼA（arylsulfatase A）arylsulfatase A（アリールスルファターゼA）欠損による常染色体潜性遺伝 autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance） autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝）で、末梢神経伝導速度 conduction velocity 伝導速度（conduction velocity） conduction velocity（伝導速度）の低下を伴いやすい
Krabbe病Krabbe diseaseKrabbe病（Krabbe disease）Krabbe disease（Krabbe病）	ガラクトセレブロシダーゼgalactocerebrosidase ガラクトセレブロシダーゼ（galactocerebrosidase）galactocerebrosidase（ガラクトセレブロシダーゼ）欠損による常染色体潜性遺伝 autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance） autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝）で、乳児期早期からの易刺激性 irritability易刺激性（irritability） irritability（易刺激性）・筋緊張亢進hypertonia 筋緊張亢進（hypertonia）hypertonia（筋緊張亢進）が典型
原発性副腎不全primary adrenal insufficiency原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全）（自己免疫性など）	神経症状を伴わない他原因の副腎不全との鑑別にはVLCFA測定が有用

⚠️ AMNは緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性）の痙性対麻痺 spastic paraplegia 痙性対麻痺（spastic paraplegia） spastic paraplegia（痙性対麻痺）という非特異的な臨床像のため、成人発症の多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）や遺伝性痙性対麻痺 hereditary spastic paraplegia 遺伝性痙性対麻痺（hereditary spastic paraplegia） hereditary spastic paraplegia（遺伝性痙性対麻痺）と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診）されやすい。 VLCFA測定は安価・迅速なので、原因不明の痙性対麻痺 spastic paraplegia 痙性対麻痺（spastic paraplegia） spastic paraplegia（痙性対麻痺）ではX連鎖性を意識し測定の閾値を低く保つ。

まとめ

ALDはABCD1遺伝子変異によるペルオキシソーム peroxisome ペルオキシソーム（peroxisome） peroxisome（ペルオキシソーム）膜輸送体 membrane transporter 膜輸送体（membrane transporter） membrane transporter（膜輸送体） ALDPの欠損で、極長鎖脂肪酸very-long-chain fatty acid 極長鎖脂肪酸（very-long-chain fatty acid）very-long-chain fatty acid（極長鎖脂肪酸）（VLCFA）のβ酸化 beta-oxidation β酸化（beta-oxidation） beta-oxidation（β酸化）が障害され組織に蓄積するX連鎖性疾患である。
同一変異でも表現型は幅広く、小児大脳型（急速進行）、AMN（緩徐進行性slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性）の痙性対麻痺 spastic paraplegia痙性対麻痺（spastic paraplegia） spastic paraplegia（痙性対麻痺））、アジソン病Addison disease アジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病）単独型に大別され、女性ヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体）も中年以降にAMN様症状を呈しうる。
診断は血漿VLCFA（C26:0、C24:0/C22:0比、C26:0/C22:0比）上昇とABCD1遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査）で確定し、頭部造影MRI（Loesスコア）と副腎機能評価（ACTH・コルチゾール）を必ず併せる。
早期・活動性の小児大脳型には同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）が唯一確立した進行抑制手段で、ドナーが得られない例では遺伝子治療も選択肢になるが血液悪性腫瘍 hematologic malignancy 血液悪性腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（血液悪性腫瘍）リスクの監視が必須である。
副腎不全にはステロイド補充を行い、ロレンゾの油Lorenzo's oil ロレンゾの油（Lorenzo's oil）Lorenzo's oil（ロレンゾの油）に発症予防効果は確立していない。新生児スクリーニングnewborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）の導入が世界的に広がっている。