副腎白質ジストロフィー

🧠 全体像：副腎白質ジストロフィーALD副腎白質ジストロフィー（ALD）ALD（副腎白質ジストロフィー）は、X染色体上のABCD1遺伝子変異でペルオキシソームperoxisomeペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム）膜輸送membrane transport膜輸送（membrane transport）membrane transport（膜輸送）体ALDPが欠損し、極長鎖脂肪酸VLCFA極長鎖脂肪酸（VLCFA）VLCFA（極長鎖脂肪酸）のβ酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）が障害されて全身の組織にVLCFAが蓄積する、というただ一つの生化学的異常から出発する。同じ変異を持っていても、蓄積したVLCFAがどの組織を強く傷めるかで表現型は劇的に分かれる——中枢神経白質を傷めれば小児大脳型やAMN（副腎脊髄ニューロパチーadrenomyeloneuropathy副腎脊髄ニューロパチー（adrenomyeloneuropathy）adrenomyeloneuropathy（副腎脊髄ニューロパチー））に、副腎皮質を傷めればアジソン病Addison diseaseアジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病）単独型になり、しばしば両者が重なる。診療の核心は、①血漿VLCFAとABCD1遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）で確定し、②頭部造影MRIで脱髄の広がりと活動性を評価し、③早期・活動性の大脳型には進行を止める唯一確立した手段である同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）を検討し、④副腎不全を見逃さずステロイド補充につなげる、という一連の流れである。

概要

副腎白質ジストロフィーadrenoleukodystrophy副腎白質ジストロフィー（adrenoleukodystrophy）adrenoleukodystrophy（副腎白質ジストロフィー）（ALD、X-ALD）はABCD1遺伝子変異によるX連鎖性のペルオキシソーム病peroxisomal disorderペルオキシソーム病（peroxisomal disorder）peroxisomal disorder（ペルオキシソーム病）で、遺伝性白質ジストロフィーLeukodystrophies白質ジストロフィー（Leukodystrophies）Leukodystrophies（白質ジストロフィー）の中で最も頻度が高く、出生男児のおよそ1万5000〜2万人に1人が罹患するとされる。先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）の分類でいえば、誘因なく進行する複合分子病complex molecule disorders複合分子病（complex molecule disorders）complex molecule disorders（複合分子病）（ペルオキシソーム病peroxisomal disorderペルオキシソーム病（peroxisomal disorder）peroxisomal disorder（ペルオキシソーム病））の代表例である。中枢神経白質・副腎皮質・精巣という一見無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）な組織が標的になるのは、すべて「VLCFAを処理しきれない」という単一の代謝異常に由来するためである。日本では指定難病に指定されている。

X連鎖性のため罹患男性は全員発症しうる一方、女性は多くの場合ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）にとどまる。母方保因者からは息子・娘とも50%の確率で変異が伝わり、罹患男性の娘は全員が保因者となる。

病態・分子遺伝学

ABCD1はペルオキシソームperoxisomeペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム）膜上のATP結合カセット（ABC）輸送体ALDPをコードする。ALDPは、VLCFA（炭素数24以上の脂肪酸、代表はC26:0）をCoAエステルの形でペルオキシソームperoxisomeペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム）内へ運び込み、β酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）に受け渡す役割を担う。ABCD1変異でALDPが欠損するとこの輸送ができず、VLCFAは酸化されないまま血漿・組織に蓄積する。

flowchart TD
    A["ABCD1遺伝子変異（X連鎖）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxisome'>ペルオキシソーム</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane transport'>膜輸送</span>体ALDPの欠損"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='VLCFA'>極長鎖脂肪酸</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxisome'>ペルオキシソーム</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-oxidation'>β酸化</span>障害"]
    C --> D["VLCFAが血漿・組織に蓄積"]
    D --> E["中枢神経白質の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligodendrocyte'>オリゴデンドロサイト</span>障害"]
    D --> F["副腎皮質細胞の障害"]
    D --> G["精巣<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Leydig cell'>Leydig細胞</span>の障害"]
    E --> H["脱髄（小児大脳型・AMN）"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary adrenal insufficiency'>原発性副腎不全</span>"]

💡 蓄積したVLCFAは細胞膜・ミトコンドリア膜の脂質組成を変化させ、酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）を介して細胞障害cell injury細胞障害（cell injury）cell injury（細胞障害）を増幅すると考えられている。大脳型でみられる強い炎症性脱髄がなぜ誘発されるか、同じ変異でも脳型に進展する例とAMNにとどまる例に分かれる理由は、修飾遺伝子や環境因子の関与が推定されるが完全には解明されていない。

表現型のスペクトラム

⭐ 同一のABCD1変異を持つ家系内でも表現型は大きく異なり、単一の変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）から重症度を予測することはできない。

日本の診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）ではさらに細分し8病型とするが、学習上は上表の4群で足りる。

臨床像

• 小児大脳型：学業成績低下、行動・注意の変化、視力低下decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下）、難聴、歩行不安定gait imbalance歩行不安定（gait imbalance）gait imbalance（歩行不安定）から始まり、発作、痙性麻痺spastic paralysis痙性麻痺（spastic paralysis）spastic paralysis（痙性麻痺）を経て、数か月〜数年で急速に進行し失外套状態apallic state失外套状態（apallic state）apallic state（失外套状態）に至りうる。
• AMN：緩徐進行性slowly progressive緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性）の下肢優位の痙性麻痺spastic paralysis痙性麻痺（spastic paralysis）spastic paralysis（痙性麻痺）と筋力低下、感覚障害、膀胱直腸障害。
• 副腎不全：体重減少、倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感、色素沈着など原発性副腎不全primary adrenal insufficiency原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全）に準じた症状を呈する。

⚠️ 副腎機能評価renal evaluation腎機能評価（renal evaluation）renal evaluation（腎機能評価）はどの病型でも省略しない。 AMNや小児大脳型でも副腎不全が先行・並存することがあり、逆にアジソン病Addison diseaseアジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病）単独型と思われた例が後年に神経症状を呈することもある。

診断

flowchart TD
    A["神経症状・副腎不全様症状<br>または家族歴からALDを疑う"] --> B["血漿VLCFA<br>（C26:0、C24:0/C22:0比、C26:0/C22:0比）を測定"]
    B --> C{"VLCFA上昇か"}
    C -->|"上昇あり"| D["ABCD1<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span>で確定"]
    C -->|"正常範囲（女性で起こりうる）"| D
    D --> E["頭部造影MRIでLoesスコアを用い脱髄の範囲・活動性を評価"]
    E --> F["ACTH・コルチゾールで副腎機能を評価"]
    F --> G["表現型・重症度に応じ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='treatment strategy'>治療方針</span>を決定"]

血漿VLCFAはC26:0の絶対値上昇に加え、C24:0/C22:0比・C26:0/C22:0比の上昇が診断的価値を持つ。⭐ 女性ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）はVLCFAが正常範囲にとどまることがあるため、疑いが強ければ正常値でもABCD1遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）に進む。

頭部造影MRIでは、両側対称性で後頭・頭頂葉parietal lobe頭頂葉（parietal lobe）parietal lobe（頭頂葉）優位、脳梁膨大部splenium of the corpus callosum脳梁膨大部（splenium of the corpus callosum）splenium of the corpus callosum（脳梁膨大部）を越える脱髄病変demyelinating lesion脱髄病変（demyelinating lesion）demyelinating lesion（脱髄病変）（蝶形パターンbutterfly pattern蝶形パターン（butterfly pattern）butterfly pattern（蝶形パターン））を認め、活動性の高い病変の辺縁には血液脳関門破綻blood-brain barrier disruption血液脳関門破綻（blood-brain barrier disruption）blood-brain barrier disruption（血液脳関門破綻）を反映する造影増強帯enhancing rim造影増強帯（enhancing rim）enhancing rim（造影増強帯）が生じる。重症度スケールであるLoesスコア（0〜34点）とあわせ移植の適応判断に用いる。

⚠️ 副腎機能評価renal evaluation腎機能評価（renal evaluation）renal evaluation（腎機能評価）（ACTH・コルチゾール）は診断時に必ず併せる。 神経病型の診断だけで満足すると、未治療の副腎不全が見逃され副腎クリーゼadrenal crisis副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ）のリスクにさらされる。

治療

⭐ 同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）は、早期の小児大脳型に対して確立された進行抑制手段である。 既に生じた脱髄・神経障害は回復させないため、Loesスコアが低く造影増強を伴う活動性病変active lesion活動性病変（active lesion）active lesion（活動性病変）がある早期段階でこそ効果が見込め、進行した病変（Loesスコア高値・NFS不良）では移植のリスクに見合わない。

⚠️ 遺伝子治療（エリバルドジーン オートテムセルelivaldogene autotemcelエリバルドジーン オートテムセル（elivaldogene autotemcel）elivaldogene autotemcel（エリバルドジーン オートテムセル））は骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）・急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）のリスクが問題となり、FDAが添付文書の警告warnings警告（warnings）warnings（警告）を強化した。 適応は適合ドナーが得られない例に限られ、長期の血液学的モニタリングを要する。

⚠️ ロレンゾの油Lorenzo's oilロレンゾの油（Lorenzo's oil）Lorenzo's oil（ロレンゾの油）（オレイン酸oleic acidオレイン酸（oleic acid）oleic acid（オレイン酸）・エルカ酸erucic acidエルカ酸（erucic acid）erucic acid（エルカ酸）の混合油）は血漿VLCFAを下げるが、発症を予防する効果は確立していない。 無症候男児の単群コホート研究cohort studyコホート研究（cohort study）cohort study（コホート研究）でMRI異常の発生率incidence発生率（incidence）incidence（発生率）低下が報告されたが、対照群を伴う比較試験の裏付けはなく専門家expert専門家（expert）expert（専門家）の見解も分かれ、既存の脱髄を改善する効果も乏しい。投与の有無にかかわらずMRIによる定期的な経過観察が必須である。

新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）（濾紙血dried blood spot濾紙血（dried blood spot）dried blood spot（濾紙血）のC26:0-リゾホスファチジルコリンlysophosphatidylcholineリゾホスファチジルコリン（lysophosphatidylcholine）lysophosphatidylcholine（リゾホスファチジルコリン）を一次指標とする）を導入する国・地域が増えており、米国の多くの州やオランダ、台湾などで実施され、日本を含む複数国でパイロット運用が進む。症候発現前に診断できれば、MRIの定期フォローで活動性病変active lesion活動性病変（active lesion）active lesion（活動性病変）を早期に捉え、移植のタイミングを逃さずに済む。

鑑別

⚠️ AMNは緩徐進行性slowly progressive緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性）の痙性対麻痺spastic paraplegia痙性対麻痺（spastic paraplegia）spastic paraplegia（痙性対麻痺）という非特異的な臨床像のため、成人発症の多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）や遺伝性痙性対麻痺hereditary spastic paraplegia遺伝性痙性対麻痺（hereditary spastic paraplegia）hereditary spastic paraplegia（遺伝性痙性対麻痺）と誤診misdiagnosis誤診（misdiagnosis）misdiagnosis（誤診）されやすい。 VLCFA測定は安価・迅速なので、原因不明の痙性対麻痺spastic paraplegia痙性対麻痺（spastic paraplegia）spastic paraplegia（痙性対麻痺）ではX連鎖性を意識し測定の閾値を低く保つ。

まとめ

• ALDはABCD1遺伝子変異によるペルオキシソームperoxisomeペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム）膜輸送membrane transport膜輸送（membrane transport）membrane transport（膜輸送）体ALDPの欠損で、極長鎖脂肪酸VLCFA極長鎖脂肪酸（VLCFA）VLCFA（極長鎖脂肪酸）のβ酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）が障害され組織に蓄積するX連鎖性疾患である。
• 同一変異でも表現型は幅広く、小児大脳型（急速進行）、AMN（緩徐進行性slowly progressive緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性）の痙性対麻痺spastic paraplegia痙性対麻痺（spastic paraplegia）spastic paraplegia（痙性対麻痺））、アジソン病Addison diseaseアジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病）単独型に大別され、女性ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）も中年以降にAMN様症状を呈しうる。
• 診断は血漿VLCFA（C26:0、C24:0/C22:0比、C26:0/C22:0比）上昇とABCD1遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）で確定し、頭部造影MRI（Loesスコア）と副腎機能評価renal evaluation腎機能評価（renal evaluation）renal evaluation（腎機能評価）（ACTH・コルチゾール）を必ず併せる。
• 早期・活動性の小児大脳型には同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）が唯一確立した進行抑制手段で、ドナーが得られない例では遺伝子治療も選択肢になるが血液悪性腫瘍hematologic malignancy血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍）リスクの監視が必須である。
• 副腎不全にはステロイド補充を行い、ロレンゾの油Lorenzo's oilロレンゾの油（Lorenzo's oil）Lorenzo's oil（ロレンゾの油）に発症予防効果は確立していない。新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）の導入が世界的に広がっている。