異染性白質ジストロフィー

🧠 全体像：異染性白質ジストロフィーMLD異染性白質ジストロフィー（MLD）MLD（異染性白質ジストロフィー）は、ライソゾームlysosomeライソゾーム（lysosome）lysosome（ライソゾーム）酵素アリールスルファターゼAarylsulfatase AアリールスルファターゼA（arylsulfatase A）arylsulfatase A（アリールスルファターゼA）（ARSA）の欠損という単一の生化学的異常から出発する常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性）遺伝病である。ARSAが働かないとスルファチドsulfatideスルファチド（sulfatide）sulfatide（スルファチド）がライソゾームlysosomeライソゾーム（lysosome）lysosome（ライソゾーム）に蓄積し、中枢神経の髄鞘（オリゴデンドロサイトoligodendrocyteオリゴデンドロサイト（oligodendrocyte）oligodendrocyte（オリゴデンドロサイト））だけでなく末梢神経の髄鞘（Schwann細胞Schwann cellSchwann細胞（Schwann cell）Schwann cell（Schwann細胞））も脱髄する——この「中枢＋末梢」という組み合わせが、MS・NMOSD・MOGADのような中枢限局性の脱髄疾患demyelinating disease脱髄疾患（demyelinating disease）demyelinating disease（脱髄疾患）との最大の違いであり、MRIでの白質病変white matter lesion白質病変（white matter lesion）white matter lesion（白質病変）と末梢神経伝導速度nerve conduction velocity神経伝導速度（nerve conduction velocity）nerve conduction velocity（神経伝導速度）の低下を両方確認することが診断の鍵になる。発症年齢で3病型に分かれ、最多かつ最重症の晩期乳児型では同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）ですら間に合わないという厳しい現実がある一方、早期発症型には遺伝子治療（アチダルサジーン オートテムセル）が承認され、症候発現前・ごく早期にどれだけ介入を早められるかが予後を左右する疾患へと変わりつつある。

病態：なぜ「異染性」と呼ばれるか

MLDは先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）のうち、ライソゾームlysosomeライソゾーム（lysosome）lysosome（ライソゾーム）内の分解酵素が欠損して基質が蓄積する「ライソゾーム病lysosomal storage diseaseライソゾーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（ライソゾーム病）」に分類される。ARSAはスルファチドsulfatideスルファチド（sulfatide）sulfatide（スルファチド）（硫酸化sulfation硫酸化（sulfation）sulfation（硫酸化）糖脂質glycolipid糖脂質（glycolipid）glycolipid（糖脂質）、髄鞘の主要な脂質成分lipid components脂質成分（lipid components）lipid components（脂質成分）の一つ）を分解する役割を担う。ARSAが欠損するとスルファチドsulfatideスルファチド（sulfatide）sulfatide（スルファチド）がオリゴデンドロサイトoligodendrocyteオリゴデンドロサイト（oligodendrocyte）oligodendrocyte（オリゴデンドロサイト）・Schwann細胞Schwann cellSchwann細胞（Schwann cell）Schwann cell（Schwann細胞）・ニューロンのライソゾームlysosomeライソゾーム（lysosome）lysosome（ライソゾーム）内に蓄積し、髄鞘の維持ができなくなって脱髄が進む。

flowchart TD
    A["ARSA遺伝子変異（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal recessive'>常染色体潜性</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arylsulfatase A'>アリールスルファターゼA</span>（ARSA）活性の欠損"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfatide'>スルファチド</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lysosome'>ライソゾーム</span>に蓄積"]
    C --> D["中枢神経：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligodendrocyte'>オリゴデンドロサイト</span>の障害"]
    C --> E["末梢神経：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Schwann cell'>Schwann細胞</span>の障害"]
    D --> F["中枢の脱髄（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='white matter lesion'>白質病変</span>）"]
    E --> G["末梢神経の脱髄<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nerve conduction velocity'>神経伝導速度</span>の低下）"]

💡 「異染性Metachromasia異染性（Metachromasia）Metachromasia（異染性）」の由来。 蓄積したスルファチドsulfatideスルファチド（sulfatide）sulfatide（スルファチド）は正の電荷を帯びた特定の色素と強く反応する性質を持つ。凍結切片frozen section凍結切片（frozen section）frozen section（凍結切片）を酸性化クレシルバイオレット（Hirsch-Peiffer染色、トルイジンブルーtoluidine blueトルイジンブルー（toluidine blue）toluidine blue（トルイジンブルー）など類縁の塩基性色素も同様に用いられる）で染めると、本来の染色色とは異なる黄褐色の異染性Metachromasia異染性（Metachromasia）Metachromasia（異染性）（メタクロマジー）を示す。この「本来染まるはずの色と違う色に染まる」性質が疾患名の由来である¹。

⭐ 中枢だけでなく末梢神経も脱髄する、という組み合わせを覚える。 多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）・視神経脊髄炎スペクトラム障害neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD視神経脊髄炎スペクトラム障害（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD（視神経脊髄炎スペクトラム障害）・MOG抗体関連疾患MOG antibody-associated disease (MOGAD)MOG抗体関連疾患（MOG antibody-associated disease (MOGAD)）MOG antibody-associated disease (MOGAD)（MOG抗体関連疾患）はいずれも中枢神経に限局する脱髄疾患demyelinating disease脱髄疾患（demyelinating disease）demyelinating disease（脱髄疾患）だが、MLDはライソゾーム病lysosomal storage diseaseライソゾーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（ライソゾーム病）という全身性の代謝異常が背景にあるため、中枢の白質病変white matter lesion白質病変（white matter lesion）white matter lesion（白質病変）に末梢神経伝導速度nerve conduction velocity神経伝導速度（nerve conduction velocity）nerve conduction velocity（神経伝導速度）の低下が伴う。この組み合わせを見たらMLDを含む白質ジストロフィーLeukodystrophies白質ジストロフィー（Leukodystrophies）Leukodystrophies（白質ジストロフィー）を積極的に疑う。

病型：発症年齢で3型

⚠️ 成人発症の精神症状＋緩徐進行性slowly progressive緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性）の神経症状（痙性対麻痺spastic paraplegia痙性対麻痺（spastic paraplegia）spastic paraplegia（痙性対麻痺）、末梢神経障害）の組み合わせを見たら、原発性の精神疾患だけで片付けずMLDを含む代謝性疾患を鑑別に入れる。 統合失調症schizophrenia統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症）の診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）を満たすように見えても、白質病変white matter lesion白質病変（white matter lesion）white matter lesion（白質病変）や末梢神経伝導nerve conduction神経伝導（nerve conduction）nerve conduction（神経伝導）異常があれば代謝性疾患の検索に進む¹。

診断

• 白血球ARSA活性： 正常の10%未満で診断的¹。
• ⚠️ ARSA偽欠損に注意する。 活性が正常の5〜20%程度にとどまる「偽欠損」多型は、発症しないにもかかわらず生化学的検査だけでは真の酵素欠損と区別しにくい¹。臨床像・尿中スルファチドsulfatideスルファチド（sulfatide）sulfatide（スルファチド）・遺伝学的検査を組み合わせて解釈する。
• 尿中スルファチドsulfatideスルファチド（sulfatide）sulfatide（スルファチド）： 全病型で異常高値を示す¹。
• 頭部MRI： 脳室周囲白質を中心とする対称性の脱髄病変demyelinating lesion脱髄病変（demyelinating lesion）demyelinating lesion（脱髄病変）に加え、放射状の縞模様や斑点状の所見（虎斑様／ヒョウ皮様パターン）を認めることがあり、特に若年型で捉えやすい。
• 末梢神経伝導検査peripheral nerve conduction study末梢神経伝導検査（peripheral nerve conduction study）peripheral nerve conduction study（末梢神経伝導検査）： 伝導速度conduction velocity伝導速度（conduction velocity）conduction velocity（伝導速度）の低下（脱髄性パターン）を認めることが、中枢限局性の脱髄疾患demyelinating disease脱髄疾患（demyelinating disease）demyelinating disease（脱髄疾患）との鑑別点になる。

治療

⚠️ 同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）は、無症候期であっても晩期乳児型では効果がない。 晩期乳児型は病勢disease activity (course)病勢（disease activity (course)）disease activity (course)（病勢）の進行が、移植片graft移植片（graft）graft（移植片）の生着engraftment生着（engraftment）engraftment（生着）・単球/マクロファージの中枢神経への移行速度を上回るため、無症候の時期に移植しても進行を止められず推奨されない¹。一方、若年型・成人型の無症候期または早期症候期では、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）が病勢disease activity (course)病勢（disease activity (course)）disease activity (course)（病勢）の安定化と長期の疾患負荷disease burden疾患負荷（disease burden）disease burden（疾患負荷）なし生存に結びつくことが示されている¹。同じ「早期に」という言葉でも、病型によって移植が意味を持つかどうかがまったく異なる点が実務上の要点である。

⭐ 遺伝子治療（アチダルサジーン オートテムセル）が承認されている。 患者自身の造血幹細胞（CD34陽性細胞）にレンチウイルスベクターLentivirus vectorsレンチウイルスベクター（Lentivirus vectors）Lentivirus vectors（レンチウイルスベクター）でARSA遺伝子を導入し体内へ戻すことで、血液脳関門を越えて中枢神経へ移行した細胞が機能的なARSAを産生するという機序である。EUでは2020年12月にLibmeldyとして、晩期乳児型・早期若年型で無症候の患者、および早期若年型で歩行が自立し認知機能低下cognitive decline認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下）が始まる前の軽度症候患者を適応として承認された²。米国では2024年3月にLenmeldyとして、6歳以下で無症候の晩期乳児型、および6歳以下で無症候または軽度症候の早期若年型を適応にFDA承認された³。

⚠️ いずれの治療（造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）・遺伝子治療）も、既に進行した症候性の晩期乳児型には適応がない。 承認適応authorized indications承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応）はいずれも「無症候期」または「発症ごく早期」に限られており、症候が進んでからの介入は選択肢にならない。これが、MLDが疑われた時点で診断を急ぐべき理由である。

鑑別：副腎白質ジストロフィーとの違い

MLDは副腎白質ジストロフィーALD副腎白質ジストロフィー（ALD）ALD（副腎白質ジストロフィー）と並ぶ代表的な白質ジストロフィーLeukodystrophies白質ジストロフィー（Leukodystrophies）Leukodystrophies（白質ジストロフィー）だが、蓄積する物質・細胞小器官organelles細胞小器官（organelles）organelles（細胞小器官）・遺伝形式・侵される神経系がそれぞれ異なる。

⚠️ 副腎機能評価renal evaluation腎機能評価（renal evaluation）renal evaluation（腎機能評価）の要否が鑑別の実務的な手がかりになる。 白質病変white matter lesion白質病変（white matter lesion）white matter lesion（白質病変）＋神経症状で受診した患者で体重減少・色素沈着・低血圧など副腎不全を疑う所見があればALDを、末梢神経伝導速度nerve conduction velocity神経伝導速度（nerve conduction velocity）nerve conduction velocity（神経伝導速度）の低下があればMLDをより強く疑う。両者とも尿・血漿の生化学検査（尿中スルファチドsulfatideスルファチド（sulfatide）sulfatide（スルファチド） vs 血漿VLCFA）と遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）で最終的に鑑別する。

まとめ

• MLDはARSA欠損によるライソゾーム病lysosomal storage diseaseライソゾーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（ライソゾーム病）で、スルファチドsulfatideスルファチド（sulfatide）sulfatide（スルファチド）の蓄積により中枢神経（オリゴデンドロサイトoligodendrocyteオリゴデンドロサイト（oligodendrocyte）oligodendrocyte（オリゴデンドロサイト））と末梢神経（Schwann細胞Schwann cellSchwann細胞（Schwann cell）Schwann cell（Schwann細胞））の両方が脱髄する常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性）遺伝病である。
• 「異染性Metachromasia異染性（Metachromasia）Metachromasia（異染性）」の名は、蓄積したスルファチドsulfatideスルファチド（sulfatide）sulfatide（スルファチド）が塩基性色素で通常と異なる色調（黄褐色）に染まる性質に由来する。
• 病型は発症年齢で晩期乳児型（最多・最重症）、若年型、成人型（精神症状で発症し統合失調症schizophrenia統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症）と誤診misdiagnosis誤診（misdiagnosis）misdiagnosis（誤診）されやすい）に分かれる。
• 診断は白血球ARSA活性低下と尿中スルファチドsulfatideスルファチド（sulfatide）sulfatide（スルファチド）高値で行うが、偽欠損（活性は低いが発症しない多型）に注意する。頭部MRIの虎斑様／ヒョウ皮様パターンと末梢神経伝導速度nerve conduction velocity神経伝導速度（nerve conduction velocity）nerve conduction velocity（神経伝導速度）の低下も手がかりになる。
• 同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）は晩期乳児型では無症候期でも無効だが、若年型・成人型の無症候〜早期症候期では有効である。遺伝子治療（アチダルサジーン オートテムセル）が早期発症型の無症候〜軽度症候例を適応にEU・米国で承認されている。