遺伝性痙性対麻痺

🧠 全体像：遺伝性痙性対麻痺 hereditary spastic paraplegia, HSP 遺伝性痙性対麻痺（hereditary spastic paraplegia, HSP） hereditary spastic paraplegia, HSP（遺伝性痙性対麻痺） は、単一の疾患ではなく皮質脊髄路が長さに依存して変性していくという共通の終着点を持つ、遺伝的に多様な疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） である。原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） は80以上知られるが、⭐ 臨床像を整理する軸はたった2つ——「純粋型か複合型か」と「遺伝形式は何か」——に集約できる¹。最多の原因であるSPG4（SPAST遺伝子）を軸に、この整理の使い方を押さえる。

分類——純粋型と複合型

💡 「対麻痺paraplegia 対麻痺（paraplegia）paraplegia（対麻痺） だけ」か「対麻痺paraplegia 対麻痺（paraplegia）paraplegia（対麻痺） ＋他の神経症候」かを見極めることが最初の分岐点 branch point 分岐点（branch point） branch point（分岐点） である。 SPG4はほとんどが典型的な純粋型で、稀に複合型の報告があるにとどまる。一方、SPG11やSPG15は代表的な複合型で、しばしば薄い・欠損した脳梁 corpus callosum 脳梁（corpus callosum） corpus callosum（脳梁） を伴う¹。

遺伝形式とサブタイプ

⭐ 「常染色体優性なら大多数がSPG4」というのが最も頻度の高い覚え方である。

HSP全体の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） は10万人あたり1.8人と推定され、SPG4は民族差はあるが全症例の15〜40%を占める最多の原因である²。

SPG4（SPAST）を軸にした病態

SPAST遺伝子は微小管切断タンパクであるスパスチンをコードする。平均発症年齢は29±17歳と幅広く、乳児期から老年期まで発症しうる²。⚠️ 年齢依存的な浸透率 penetrance浸透率（penetrance） penetrance（浸透率）があり、最大80〜90%に達するため、家族内に未発症の変異保有者 mutation carrier 変異保有者（mutation carrier） mutation carrier（変異保有者） がいても否定材料にならない²。

💡 「微小管を切る酵素の機能低下」だけでは説明しきれない。 スパスチンの微小管切断活性の部分的低下という古典的な説明だけでは、なぜ発達期の軸索より成人の軸索の方がダメージを受けやすいのかを十分に説明できない²。近年は、疎水性のN末端ドメインを持つM1アイソフォーム isoformアイソフォーム（isoform） isoform（アイソフォーム）が成人脊髄に選択的に発現し、軸索輸送axonal transport 軸索輸送（axonal transport）axonal transport（軸索輸送） への干渉など複数の機序で毒性を及ぼす可能性が注目されており、この選択的発現が皮質脊髄路という特に長い軸索に障害が集中する理由を説明しうると考えられている²。

⭐ 「長い軸索ほどやられる」という長さ依存性 length-dependent 長さ依存性（length-dependent） length-dependent（長さ依存性） が、HSPという疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） 全体を貫く発想である。 皮質脊髄路は人体で最も長い軸索の1つであり、遠位（脊髄終末側）ほど障害が強く出るため、臨床像は下肢優位の痙性対麻痺 spastic paraplegia 痙性対麻痺（spastic paraplegia） spastic paraplegia（痙性対麻痺） という形で現れる。

flowchart TD
    A["進行性の下肢<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spastic paraplegia'>痙性対麻痺</span>"] --> B{"構音・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mastication'>咀嚼</span>・嚥下障害や<br>他の神経症候を伴うか"}
    B -->|"伴わない"| C["純粋型HSPを考える"]
    B -->|"伴う（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cognitive impairment'>認知障害</span>・失調・末梢神経障害等）"| D["複合型HSPを考える"]
    C --> E["家族歴を三世代分聴取"]
    D --> E
    E --> F["脊髄<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>で圧迫性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Inflammatory Lesions'>炎症性病変</span>を除外"]
    F --> G["マルチ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gene panel'>遺伝子パネル</span>または網羅的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genome sequencing'>ゲノム解析</span>"]
    G --> H["対症療法：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='physiotherapy'>理学療法</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antispastic agent'>抗痙縮薬</span>・補助具"]

診断と鑑別

⭐ HSPは除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） ではなく、遺伝学的検査で確定する疾患である。 三世代の家族歴聴取、マルチ遺伝子パネル gene panel 遺伝子パネル（gene panel） gene panel（遺伝子パネル） または網羅的ゲノム解析 genome sequencing ゲノム解析（genome sequencing） genome sequencing（ゲノム解析） （エクソームexomeエクソーム（exome）exome（エクソーム）／ゲノムシークエンス sequenceシークエンス（sequence） sequence（シークエンス））、MRIMRI（magnetic resonance imaging）による構造異常 structural aberration 構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常） の評価を組み合わせる¹。

⚠️ 小児期発症のHSPは脳性麻痺 cerebral palsy 脳性麻痺（cerebral palsy） cerebral palsy（脳性麻痺） と混同されやすい。 脳性麻痺cerebral palsy 脳性麻痺（cerebral palsy）cerebral palsy（脳性麻痺） は非進行性、HSPは緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性） という経過の違いが鍵になるが、幼少期は進行が目立たず判別が難しいことがある。家族歴や、成長後も症状が緩徐に進行する点が手がかりになる。

治療——対症療法が中心

⚠️ 神経変性neurodegeneration 神経変性（neurodegeneration）neurodegeneration（神経変性） そのものを予防・回復させる治療法は無い¹。管理は多職種による対症療法が中心となる。

• 理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）・作業療法occupational therapy 作業療法（occupational therapy）occupational therapy（作業療法） によるストレッチ・歩行訓練
• 抗痙縮薬antispastic agent 抗痙縮薬（antispastic agent）antispastic agent（抗痙縮薬） ：バクロフェンbaclofenバクロフェン（baclofen）baclofen（バクロフェン）（経口・髄腔内intrathecal髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内））、チザニジンtizanidineチザニジン（tizanidine）tizanidine（チザニジン）、局所の痙縮 spasticity 痙縮（spasticity） spasticity（痙縮） にはボツリヌス毒素botulinum toxinボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素）注射
• 尿意切迫感urinary urgency尿意切迫感（urinary urgency）urinary urgency（尿意切迫感）などの膀胱直腸症状への対症療法
• 補助具（装具orthosis装具（orthosis）orthosis（装具）・歩行補助具walking aid歩行補助具（walking aid）walking aid（歩行補助具））による転倒予防 fall prevention転倒予防（fall prevention） fall prevention（転倒予防）

⭐ 痙縮spasticity 痙縮（spasticity）spasticity（痙縮） を「取り除く」のではなく「機能を保つ範囲に調整する」。 過度に痙縮 spasticity 痙縮（spasticity） spasticity（痙縮） を取ると、痙縮spasticity 痙縮（spasticity）spasticity（痙縮） がむしろ支持機能として働いていた下肢の立位・歩行が損なわれることがあるため、機能評価をしながら薬剤・用量を調整する。

まとめ

• HSPは皮質脊髄路の長さ依存性 length-dependent 長さ依存性（length-dependent） length-dependent（長さ依存性） 変性という共通点を持つ、遺伝的に多様な疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） である。
• ⭐ 分類は「純粋型か複合型か」と「遺伝形式（常染色体優性・劣性・X連鎖）」の2軸で整理する。 常染色体優性の純粋型が最多で、その中でSPG4（SPAST）が約40%を占める。
• SPG4は微小管切断タンパク・スパスチンの機能異常が原因だが、成人脊髄に選択的なM1アイソフォーム isoform アイソフォーム（isoform） isoform（アイソフォーム） の毒性など、単純な機能低下だけでは説明できない機序が想定されている。
• 診断は三世代の家族歴・多遺伝子パネルmultigene panel 多遺伝子パネル（multigene panel）multigene panel（多遺伝子パネル） または網羅的ゲノム解析 genome sequencingゲノム解析（genome sequencing） genome sequencing（ゲノム解析）・MRIを組み合わせて確定する。
• ⚠️ HTLV-1関連脊髄症 myelopathy脊髄症（myelopathy） myelopathy（脊髄症）・圧迫性脊髄症compressive myelopathy圧迫性脊髄症（compressive myelopathy）compressive myelopathy（圧迫性脊髄症）・亜急性連合性脊髄変性症subacute combined degeneration of the spinal cord亜急性連合性脊髄変性症（subacute combined degeneration of the spinal cord）subacute combined degeneration of the spinal cord（亜急性連合性脊髄変性症）などの後天性で治療可能な原因を、家族歴と検査で必ず除外する。 小児例では非進行性の脳性麻痺cerebral palsy脳性麻痺（cerebral palsy）cerebral palsy（脳性麻痺）との鑑別も要る。
• ⚠️ 根治的治療curative therapy 根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療） は無く、理学療法physiotherapy 理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法） と抗痙縮薬 antispastic agent 抗痙縮薬（antispastic agent） antispastic agent（抗痙縮薬） による対症療法が管理の中心である。