網膜色素変性

🧠 全体像：網膜色素変性 retinitis pigmentosa 網膜色素変性（retinitis pigmentosa） retinitis pigmentosa（網膜色素変性） （RP）は、光受容体photoreceptor 光受容体（photoreceptor）photoreceptor（光受容体） のうち杆体から先に、周辺から中心に向かって変性していく遺伝性の網膜ジストロフィー retinal dystrophy 網膜ジストロフィー（retinal dystrophy） retinal dystrophy（網膜ジストロフィー） である。この「どこから」「どの順で」侵されるかが臨床像をそのまま決める——薄暗い場所で先に見えにくくなる夜盲night blindness夜盲（night blindness）night blindness（夜盲）が最初の自覚 awareness (subjective) 自覚（awareness (subjective)） awareness (subjective)（自覚） 症状になり、周辺網膜peripheral retina 周辺網膜（peripheral retina）peripheral retina（周辺網膜） の杆体が失われるにつれて輪状暗点ring scotoma輪状暗点（ring scotoma）ring scotoma（輪状暗点）が形成され、さらに進行すると求心性視野狭窄concentric visual field constriction求心性視野狭窄（concentric visual field constriction）concentric visual field constriction（求心性視野狭窄）（管状視野tubular (tunnel) visual field管状視野（tubular (tunnel) visual field）tubular (tunnel) visual field（管状視野））に至る。原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） は100種類以上に及び遺伝形式も多様だが、約2〜3割は症候群性 syndromic症候群性（syndromic） syndromic（症候群性）で全身疾患 systemic disease 全身疾患（systemic disease） systemic disease（全身疾患） の一部として現れることを忘れてはならない。RPE65両アレル変異 biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異） という特定の遺伝子型には、視覚回路そのものを修復する遺伝子治療（ボレチゲン ネパルボベクvoretigene neparvovecボレチゲン ネパルボベク（voretigene neparvovec）voretigene neparvovec（ボレチゲン ネパルボベク））という例外的な選択肢がある。

病態

網膜の光受容体 photoreceptor 光受容体（photoreceptor） photoreceptor（光受容体） は、暗所での感度が高く周辺視野 peripheral visual field 周辺視野（peripheral visual field） peripheral visual field（周辺視野） を担う杆体と、色覚color vision色覚（color vision）color vision（色覚）・中心視力central visual acuity 中心視力（central visual acuity）central visual acuity（中心視力） を担う錐体に大別される。RPの多くはまず杆体が変性し、後になって錐体が二次的に障害される杆体錐体ジストロフィーrod-cone dystrophy杆体錐体ジストロフィー（rod-cone dystrophy）rod-cone dystrophy（杆体錐体ジストロフィー）という経過をたどる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='causative gene'>原因遺伝子</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span><br>（100種類以上、遺伝形式は多様）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='photoreceptor'>光受容体</span>の機能・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='structural protein'>構造蛋白</span>の異常"]
    B --> C["杆体の変性が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral retina'>周辺網膜</span>から始まる"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='night blindness'>夜盲</span>（最初の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='awareness (subjective)'>自覚</span>症状）"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral retina'>周辺網膜</span>の杆体機能低下が<br>環状に広がる"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ring scotoma'>輪状暗点</span>"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='concentric visual field constriction'>求心性視野狭窄</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubular (tunnel) visual field'>管状視野</span>）"]
    C --> H["錐体も二次的に変性"]
    H --> I["末期に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central visual acuity'>中心視力</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='color vision'>色覚</span>も低下"]

💡 杆体が周辺網膜 peripheral retina 周辺網膜（peripheral retina） peripheral retina（周辺網膜） に多いという解剖学的な分布が、症状の進む順序をそのまま決めている。 網膜の最周辺部は杆体が優位であるため、変性はまず視野の周辺部・暗所視scotopic vision 暗所視（scotopic vision）scotopic vision（暗所視） から始まり、中心窩fovea 中心窩（fovea）fovea（中心窩） に杆体が少なく錐体が優位な領域は比較的遅くまで保たれる。この「周辺から中心へ」という進行パターンこそが、夜盲night blindness 夜盲（night blindness）night blindness（夜盲） →輪状暗点 ring scotoma 輪状暗点（ring scotoma） ring scotoma（輪状暗点） →求心性視野狭窄 concentric visual field constriction 求心性視野狭窄（concentric visual field constriction） concentric visual field constriction（求心性視野狭窄） という臨床経過の解剖学的根拠である。

臨床像

⭐ 症状は夜盲 night blindness 夜盲（night blindness） night blindness（夜盲） →輪状暗点 ring scotoma 輪状暗点（ring scotoma） ring scotoma（輪状暗点） →求心性視野狭窄 concentric visual field constriction 求心性視野狭窄（concentric visual field constriction） concentric visual field constriction（求心性視野狭窄） の順に進むというのが、RPを理解するうえで最も重要な骨格である¹。

• 夜盲night blindness夜盲（night blindness）night blindness（夜盲）：暗順応 dark adaptation 暗順応（dark adaptation） dark adaptation（暗順応） の遅延・低下として自覚 awareness (subjective) 自覚（awareness (subjective)） awareness (subjective)（自覚） される最初の症状で、多くは小児期〜青年期に始まる。
• 輪状暗点ring scotoma輪状暗点（ring scotoma）ring scotoma（輪状暗点）：中間周辺部 midperiphery 中間周辺部（midperiphery） midperiphery（中間周辺部） の杆体変性が環状に広がることで生じる視野欠損 visual field defect視野欠損（visual field defect） visual field defect（視野欠損）。
• 求心性視野狭窄concentric visual field constriction求心性視野狭窄（concentric visual field constriction）concentric visual field constriction（求心性視野狭窄）：暗点 scotoma 暗点（scotoma） scotoma（暗点） がさらに周辺・中心へ広がり、最終的に管状視野 tubular (tunnel) visual field 管状視野（tubular (tunnel) visual field） tubular (tunnel) visual field（管状視野） に至る。中心視力central visual acuity 中心視力（central visual acuity）central visual acuity（中心視力） は比較的長く保たれることが多いが、末期には錐体機能も低下し中心視力 central visual acuity中心視力（central visual acuity） central visual acuity（中心視力）・色覚color vision 色覚（color vision）color vision（色覚） も障害される。
• 眼底検査fundus examination (fundoscopy) 眼底検査（fundus examination (fundoscopy)）fundus examination (fundoscopy)（眼底検査） の古典的三徴 Classic Triad 古典的三徴（Classic Triad） Classic Triad（古典的三徴） ：中間周辺部 midperiphery 中間周辺部（midperiphery） midperiphery（中間周辺部） の骨小体様色素沈着bone spicule pigmentation骨小体様色素沈着（bone spicule pigmentation）bone spicule pigmentation（骨小体様色素沈着）（変性した網膜色素上皮細胞 retinal pigment epithelial cell 網膜色素上皮細胞（retinal pigment epithelial cell） retinal pigment epithelial cell（網膜色素上皮細胞） が血管周囲に移動して生じる）、網膜血管retinal vessel 網膜血管（retinal vessel）retinal vessel（網膜血管） の狭細化 attenuation狭細化（attenuation） attenuation（狭細化）、視神経乳頭optic disc 視神経乳頭（optic disc）optic disc（視神経乳頭） の蝋様蒼白 waxy pallor蝋様蒼白（waxy pallor） waxy pallor（蝋様蒼白）¹。これら三徴は病初期には目立たないことがある。

診断

網膜電図electroretinogram, ERG 網膜電図（electroretinogram, ERG）electroretinogram, ERG（網膜電図） （ERG）は光受容体 photoreceptor 光受容体（photoreceptor） photoreceptor（光受容体） 機能を客観的 objective 客観的（objective） objective（客観的） に評価する検査で、診断・重症度評価の中心になる。早期には杆体反応 rod response 杆体反応（rod response） rod response（杆体反応） の振幅低下・潜時latency 潜時（latency）latency（潜時） 延長がみられる一方で錐体反応は保たれるが、進行に伴い振幅はさらに低下し、末期には検出不能となる¹。眼底所見fundus findings眼底所見（fundus findings）fundus findings（眼底所見）・視野検査perimetry / visual field testing視野検査（perimetry / visual field testing）perimetry / visual field testing（視野検査）・家族歴と組み合わせて診断し、可能であれば原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） を同定する遺伝学的検査を行う。

遺伝形式

⭐ RPの原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） は100種類を超え、遺伝形式も一様ではない。 常染色体劣性autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性） が約5〜20%、常染色体優性が約15〜25%、X連鎖劣性X-linked recessive X連鎖劣性（X-linked recessive）X-linked recessive（X連鎖劣性） が約5〜15%を占め、残る約40〜50%は家族歴を伴わない孤発例とされる¹。この遺伝形式の多様性そのものが、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） を1つに絞り込めない本症の性質を反映している。

症候群性RP

⚠️ RPの約2〜3割は症候群性 syndromic 症候群性（syndromic） syndromic（症候群性） で、全身疾患systemic disease 全身疾患（systemic disease）systemic disease（全身疾患） の一部として現れる。 網膜変性retinal degeneration 網膜変性（retinal degeneration）retinal degeneration（網膜変性） だけを診て終わらせず、随伴する所見から症候群を疑う視点が要る。

⭐ Bardet-Biedl症候群Bardet-Biedl syndromeBardet-Biedl症候群（Bardet-Biedl syndrome）Bardet-Biedl syndrome（Bardet-Biedl症候群）では、網膜変性retinal degeneration 網膜変性（retinal degeneration）retinal degeneration（網膜変性） が診断の主徴の一つであり、大多数の患者が10代半ばまでに高度の視覚障害 visual disturbance 視覚障害（visual disturbance） visual disturbance（視覚障害） に至る。 多指症polydactyly多指症（polydactyly）polydactyly（多指症）・肥満のような目立つ所見の陰で進行する網膜変性 retinal degeneration 網膜変性（retinal degeneration） retinal degeneration（網膜変性） を見落とさないことが、この症候群の診療における要点になる。

RPE65と遺伝子治療

⭐ RPE65の両アレル病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル病的バリアント） には、視覚回路そのものを修復する遺伝子治療という例外的な選択肢がある。 RPE65はレチノイドサイクル retinoid cycle (visual cycle) レチノイドサイクル（retinoid cycle (visual cycle)） retinoid cycle (visual cycle)（レチノイドサイクル） の酵素をコードし、その両アレル欠損はRPおよびLeber先天黒内障 Leber congenital amaurosis Leber先天黒内障（Leber congenital amaurosis） Leber congenital amaurosis（Leber先天黒内障） の原因となる。ボレチゲン ネパルボベクvoretigene neparvovecボレチゲン ネパルボベク（voretigene neparvovec）voretigene neparvovec（ボレチゲン ネパルボベク）はアデノ随伴ウイルスベクター Adeno-associated virus, AAV アデノ随伴ウイルスベクター（Adeno-associated virus, AAV） Adeno-associated virus, AAV（アデノ随伴ウイルスベクター） を用いて機能的なRPE65遺伝子を網膜色素上皮細胞 retinal pigment epithelial cell 網膜色素上皮細胞（retinal pigment epithelial cell） retinal pigment epithelial cell（網膜色素上皮細胞） へ送達する遺伝子治療で、2017年に米国FDAFDA（Food and Drug Administration）、2018年に欧州EMAで承認された、眼科領域で最初の遺伝子治療である²。適応はRPE65の両アレル変異 biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異） が確認され、かつ治療に応答しうる生存網膜細胞が十分に残っている患者に限られる²。

合併症：嚢胞様黄斑浮腫

⚠️ RPは嚢胞様黄斑浮腫cystoid macular edema (CME) 嚢胞様黄斑浮腫（cystoid macular edema (CME)）cystoid macular edema (CME)（嚢胞様黄斑浮腫） （CME）を合併することがあり、これはフルオレセイン蛍光眼底造影 fluorescein angiography フルオレセイン蛍光眼底造影（fluorescein angiography） fluorescein angiography（フルオレセイン蛍光眼底造影） で漏出所見を示さないことがある。 通常のCMEが血液網膜関門 blood-retina barrier 血液網膜関門（blood-retina barrier） blood-retina barrier（血液網膜関門） の破綻による血管性の漏出であるのに対し、RPに伴うCMEはMüller細胞 Müller cell Müller細胞（Müller cell） Müller cell（Müller細胞） 内への直接的な液貯留という別の機序で生じるため、造影検査が陰性でもCMEを除外できない³。治療には局所炭酸脱水酵素阻害薬 carbonic anhydrase inhibitor 炭酸脱水酵素阻害薬（carbonic anhydrase inhibitor） carbonic anhydrase inhibitor（炭酸脱水酵素阻害薬） （ドルゾラミドdorzolamide ドルゾラミド（dorzolamide）dorzolamide（ドルゾラミド） など）が用いられ、中心黄斑厚central macular thickness 中心黄斑厚（central macular thickness）central macular thickness（中心黄斑厚） を減少させると報告されている⁴。

まとめ

• 網膜色素変性retinitis pigmentosa 網膜色素変性（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性） は杆体から周辺網膜 peripheral retina 周辺網膜（peripheral retina） peripheral retina（周辺網膜） 優位に始まる進行性の光受容体 photoreceptor 光受容体（photoreceptor） photoreceptor（光受容体） 変性で、症状は夜盲night blindness 夜盲（night blindness）night blindness（夜盲） →輪状暗点 ring scotoma 輪状暗点（ring scotoma） ring scotoma（輪状暗点） →求心性視野狭窄 concentric visual field constriction求心性視野狭窄（concentric visual field constriction） concentric visual field constriction（求心性視野狭窄）の順に進む。
• 眼底の古典的三徴 Classic Triad 古典的三徴（Classic Triad） Classic Triad（古典的三徴） は骨小体様色素沈着 bone spicule pigmentation骨小体様色素沈着（bone spicule pigmentation） bone spicule pigmentation（骨小体様色素沈着）・網膜血管retinal vessel 網膜血管（retinal vessel）retinal vessel（網膜血管） 狭細化 attenuation狭細化（attenuation） attenuation（狭細化）・視神経乳頭蒼白optic disc pallor 視神経乳頭蒼白（optic disc pallor）optic disc pallor（視神経乳頭蒼白） で、網膜電図electroretinogram, ERG 網膜電図（electroretinogram, ERG）electroretinogram, ERG（網膜電図） では杆体反応 rod response 杆体反応（rod response） rod response（杆体反応） から先に振幅低下・消失が進む。
• 原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） は100種類以上、遺伝形式も常染色体優性・劣性・X連鎖・孤発例と多様である。
• 約2〜3割は症候群性 syndromic 症候群性（syndromic） syndromic（症候群性） で、Usher症候群Usher syndrome Usher症候群（Usher syndrome）Usher syndrome（Usher症候群） （感音難聴、最多）、Bardet-Biedl症候群Bardet-Biedl syndromeBardet-Biedl症候群（Bardet-Biedl syndrome）Bardet-Biedl syndrome（Bardet-Biedl症候群）、Senior-Løken症候群Senior-Løken syndrome Senior-Løken症候群（Senior-Løken syndrome）Senior-Løken syndrome（Senior-Løken症候群） を伴いうる。
• RPE65両アレル変異 biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異） には、機能的遺伝子を送達するボレチゲン ネパルボベク voretigene neparvovec ボレチゲン ネパルボベク（voretigene neparvovec） voretigene neparvovec（ボレチゲン ネパルボベク） という遺伝子治療が承認されている。
• 嚢胞様黄斑浮腫cystoid macular edema (CME) 嚢胞様黄斑浮腫（cystoid macular edema (CME)）cystoid macular edema (CME)（嚢胞様黄斑浮腫） を合併することがあり、蛍光眼底造影fluorescein angiography 蛍光眼底造影（fluorescein angiography）fluorescein angiography（蛍光眼底造影） で漏出所見を示さないことがある点で通常のCMEと機序が異なる。