ボレチゲン ネパルボベク

🧠 全体像：ボレチゲン ネパルボベク voretigene neparvovec ボレチゲン ネパルボベク（voretigene neparvovec） voretigene neparvovec（ボレチゲン ネパルボベク） は、2017年に米国FDAFDA（Food and Drug Administration）が承認した眼科領域で最初の遺伝子治療である。Leber先天黒内障Leber congenital amaurosisLeber先天黒内障（Leber congenital amaurosis）Leber congenital amaurosis（Leber先天黒内障）・網膜色素変性retinitis pigmentosa網膜色素変性（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性）という2つのノートがすでに「何に効くか」を扱っているので、このノートは薬そのものの取り扱いに絞る——網膜下注射subretinal injection網膜下注射（subretinal injection）subretinal injection（網膜下注射）という他に類を見ない投与経路 route of administration投与経路（route of administration） route of administration（投与経路）、片眼ずつ別日に投与するという手順、周術期の全身ステロイドという免疫反応対策、そして片眼で約5,000万円・両眼なら約1億円という、遺伝子治療を象徴する現実的な制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） である。

何をするか

RPE65遺伝子がコードするイソメロヒドロラーゼ isomerohydrolase イソメロヒドロラーゼ（isomerohydrolase） isomerohydrolase（イソメロヒドロラーゼ） （レチノイドサイクルretinoid cycle (visual cycle) レチノイドサイクル（retinoid cycle (visual cycle)）retinoid cycle (visual cycle)（レチノイドサイクル） の律速酵素 rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme） rate-limiting enzyme（律速酵素））を、アデノ随伴ウイルスadeno-associated virus (AAV) アデノ随伴ウイルス（adeno-associated virus (AAV)）adeno-associated virus (AAV)（アデノ随伴ウイルス） 2型（AAV2）ベクターに搭載し、機能を失った網膜色素上皮細胞 retinal pigment epithelial cell 網膜色素上皮細胞（retinal pigment epithelial cell） retinal pigment epithelial cell（網膜色素上皮細胞） へ直接届けて視覚回路（レチノイドサイクルretinoid cycle (visual cycle)レチノイドサイクル（retinoid cycle (visual cycle)）retinoid cycle (visual cycle)（レチノイドサイクル））そのものを再建する。

flowchart TD
    A["AAV2ベクターに機能的RPE65 cDNAを搭載"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vitrectomy'>硝子体切除</span>後、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pars plana approach'>経毛様体扁平部</span>で<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='subretinal space'>網膜下腔</span>へ直接注入"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinal pigment epithelial cell'>網膜色素上皮細胞</span>へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transduction'>形質導入</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isomerohydrolase'>イソメロヒドロラーゼ</span>（RPE65）が機能回復"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='11-cis-retinal'>11-シス-レチナール</span>の再生が回復"]
    E --> F["残存する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='photoreceptor'>光受容体</span>で<br>視覚回路（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phototransduction'>フォトトランスダクション</span>）が働く"]

💡 オナセムノゲン・アベパルボベックonasemnogene abeparvovecオナセムノゲン・アベパルボベック（onasemnogene abeparvovec）onasemnogene abeparvovec（オナセムノゲン・アベパルボベック）（AAV9・静脈内投与IV dosing静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与））との対比が理解を助ける。 同じAAV遺伝子治療でも、標的が全身に分布する運動ニューロンか、眼という閉鎖空間に限局した網膜色素上皮 retinal pigment epithelium 網膜色素上皮（retinal pigment epithelium） retinal pigment epithelium（網膜色素上皮） かで投与経路 route of administration 投与経路（route of administration） route of administration（投与経路） がまったく異なる——網膜下注射subretinal injection 網膜下注射（subretinal injection）subretinal injection（網膜下注射） は、対象組織が眼球内に閉じ込められているからこそ成立する局所投与 topical (local) administration局所投与（topical (local) administration） topical (local) administration（局所投与）である。

投与方法：網膜下注射

⭐ 硝子体切除vitrectomy 硝子体切除（vitrectomy）vitrectomy（硝子体切除） を先行させ、経毛様体扁平部pars plana approach 経毛様体扁平部（pars plana approach）pars plana approach（経毛様体扁平部） から挿入した網膜下注入 subretinal injection 網膜下注入（subretinal injection） subretinal injection（網膜下注入） 用カニューレ cannula カニューレ（cannula） cannula（カニューレ） で、中心窩fovea 中心窩（fovea）fovea（中心窩） の中心から2mm以上離れた上血管アーケード superior vascular arcade 上血管アーケード（superior vascular arcade） superior vascular arcade（上血管アーケード） 沿いに注入する¹。米国の添付文書は、この網膜下注入 subretinal injection 網膜下注入（subretinal injection） subretinal injection（網膜下注入） カニューレ cannula カニューレ（cannula） cannula（カニューレ） として内径41ゲージのポリアミド微小チップを備えたものを指定している²。1回の投与量は片眼あたり1.5×10¹¹ベクターゲノム vector genome ベクターゲノム（vector genome） vector genome（ベクターゲノム） （総量0.3mL）で、原液（5×10¹²vg/mL）0.3mLを溶解液2.7mLで希釈し、5×10¹¹vg/mLとした0.3mLを注入する¹。注入後は液空気置換を行い、術直後から24時間は仰臥位を保つ¹。

⚠️ 両眼を同日には投与しない。 片眼ずつ6日以上あけた別日に投与する¹³。1バイアルは1眼への1回投与にのみ用いる単回使用製剤で¹、国内の用法・用量は「同一眼への本品の再投与はしないこと」と明記している³。

⚠️ 眼内に残る気泡 air bubble 気泡（air bubble） air bubble（気泡） が消えるまで、航空機への搭乗・高地への移動・スキューバダイビングを避けさせる。 気泡air bubble 気泡（air bubble）air bubble（気泡） が残ったまま高度が変わると眼圧 intraocular pressure 眼圧（intraocular pressure） intraocular pressure（眼圧） が上昇し、不可逆的な視力障害を起こしうる。消失には1週間以上かかることがあり、眼科的診察で消失を確認する¹²。EUEU（European Union）の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 4.4はさらに、眼内感染のリスクから水泳を、眼の外傷のリスクから激しい運動を避けるよう指示し、いずれも最短1〜2週間の後に医療者の判断で再開させるとしている¹。⚠️ 気泡air bubble 気泡（air bubble）air bubble（気泡） の制限が「消失を確認するまで」であるのに対し、こちらは期間で区切られている——2つを一つの指示にまとめない。

周術期の全身ステロイド

⚠️ 各眼への投与のたびに、全身性ステロイドの併用が必須である。 投与3日前に始めて漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する骨格は3極で共通だが、基準にする薬が日本だけ違う。EUの製品概要 Table 1 製品概要（Table 1） Table 1（製品概要） はPrednisone (or equivalent)、米国添付文書2.1はsystemic oral corticosteroids equivalent to prednisoneと書くのに対し、日本の電子添文7.1は「プレドニゾロンprednisolone プレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン） （又は同等用量の副腎皮質ステロイド）」である¹²⁴。💡 理由は電子添文の中に書いてある——海外第Ⅲ相試験（301試験）で使われたのはプレドニゾン prednisone プレドニゾン（prednisone） prednisone（プレドニゾン） だが、電子添文はそこに「国内未承認」と注を付けており、国内第Ⅲ相試験（A11301試験）は同じ用法・用量をプレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）で実施している⁴。⚠️ 「プレドニゾンprednisone プレドニゾン（prednisone）prednisone（プレドニゾン） 1mg/kg/日」と国名を書かずに断定しない。 3極とも「又は同等用量の副腎皮質ステロイド」という逃げを併記しているが、基準として名前が挙がる薬が違い、日本で実際に処方するのはプレドニゾロン prednisolone プレドニゾロン（prednisolone） prednisolone（プレドニゾロン） である。

下表はEUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） Table 1 の用量である¹。日本の電子添文7.1.2の表も、薬剤名がプレドニゾロン prednisolone プレドニゾロン（prednisolone） prednisolone（プレドニゾロン） である点を除いて同じ4段階（3日前から3日間／投与日を含む4日間／その後5日間／その後1日おきに5日間）である⁴。

これを片眼ごとに繰り返す。2眼目のレジメン開始が1眼目の漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） の途中に重なる場合は、2眼目のスケジュールを優先する（1眼目の漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） を置き換える）——EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 4.2と日本の電子添文7.1.2が同じ規定を置いている¹⁴。免疫調節を始める前と投与前には活動性の感染症の症状が無いかを確認し、感染があれば回復するまで投与を延期する（EU 4.2・日本 7.1.1）¹⁴。AAVベクターadeno-associated virus (AAV) vector AAVベクター（adeno-associated virus (AAV) vector）adeno-associated virus (AAV) vector（AAVベクター） のカプシド capsid カプシド（capsid） capsid（カプシド） や導入遺伝子産物（RPE65タンパク質）に対する免疫反応を抑える目的で、網膜下注射subretinal injection 網膜下注射（subretinal injection）subretinal injection（網膜下注射） という局所投与 topical (local) administration 局所投与（topical (local) administration） topical (local) administration（局所投与） でありながら全身投与のステロイドを要する点が実務上の負担になる¹。

適応

対象となるのは、Leber先天黒内障Leber congenital amaurosisLeber先天黒内障（Leber congenital amaurosis）Leber congenital amaurosis（Leber先天黒内障）・網膜色素変性retinitis pigmentosa網膜色素変性（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性）といった表現型を含むRPE65両アレル病的バリアントbiallelic pathogenic variant 両アレル病的バリアント（biallelic pathogenic variant）biallelic pathogenic variant（両アレル病的バリアント） による遺伝性網膜ジストロフィー inherited retinal dystrophy 遺伝性網膜ジストロフィー（inherited retinal dystrophy） inherited retinal dystrophy（遺伝性網膜ジストロフィー） で、かつ光干渉断層計optical coherence tomography (OCT)光干渉断層計（optical coherence tomography (OCT)）optical coherence tomography (OCT)（光干渉断層計）などで十分な生存網膜細胞（治療に反応しうる光受容体 photoreceptor光受容体（photoreceptor） photoreceptor（光受容体））が確認できる患者である。⚠️ 効能の文面は遺伝子型だけを指定しており、病名（Leber先天黒内障Leber congenital amaurosisLeber先天黒内障（Leber congenital amaurosis）Leber congenital amaurosis（Leber先天黒内障）／網膜色素変性retinitis pigmentosa網膜色素変性（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性））を指定してはいない。 3極とも条文は「両アレル性biallelic両アレル性（biallelic）biallelic（両アレル性）RPE65遺伝子変異による遺伝性網膜ジストロフィー inherited retinal dystrophy遺伝性網膜ジストロフィー（inherited retinal dystrophy） inherited retinal dystrophy（遺伝性網膜ジストロフィー）」で、表現型の名前は出てこない¹⁴²。

⭐ 「十分な生存網膜細胞」は、文書によって具体性の度合いが違う。

⚠️ 日本の3項目は「いずれか」であって、全部を満たす必要はない。 ①は構造、②は眼底所見 fundus findings眼底所見（fundus findings） fundus findings（眼底所見）、③は機能（視野）と、別々の側面から同じ問いに答える経路である。💡 この3項目に網膜電図electroretinogram, ERG網膜電図（electroretinogram, ERG）electroretinogram, ERG（網膜電図）は入っていない。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要）・日本の電子添文・米国の添付文書を全文検索しても、この検査を指す語（electroretinogram / electroretinography / ERG / 網膜電図electroretinogram, ERG網膜電図（electroretinogram, ERG）electroretinogram, ERG（網膜電図））は3文書とも0件である¹⁴²。RPE65関連のLeber先天黒内障 Leber congenital amaurosisLeber先天黒内障（Leber congenital amaurosis） Leber congenital amaurosis（Leber先天黒内障）・早発early 早発（early）early（早発） 重症網膜ジストロフィー retinal dystrophy 網膜ジストロフィー（retinal dystrophy） retinal dystrophy（網膜ジストロフィー） では網膜電図 electroretinogram, ERG 網膜電図（electroretinogram, ERG） electroretinogram, ERG（網膜電図） が著明に低下するか記録不能になるためで（ただし早発 early 早発（early） early（早発） 重症網膜ジストロフィー retinal dystrophy 網膜ジストロフィー（retinal dystrophy） retinal dystrophy（網膜ジストロフィー） の1〜5歳では暗順応 dark adaptation暗順応（dark adaptation） dark adaptation（暗順応）・明順応 adaptation 順応（adaptation） adaptation（順応） とも残存反応がみられることがある）⁵、残っている網膜の量を測り分ける道具 tool 道具（tool） tool（道具） にならない。

⚠️ 年齢の扱いは「効能・効果の文面」と「使用上の注意」で別々に書かれており、しかも国で違う。 効能の条文に年齢を書き込んでいる国はない。⚠️ 注意の側の下限は3極とも別の数字である（米国12か月・日本3歳・EU4歳）。

💡 根拠になった試験の組入れ年齢も文書に書かれている。 日本の電子添文が記す組入れ基準は、海外第Ⅲ相試験（301試験）が「成人及び3歳以上の小児患者」、国内第Ⅲ相試験（A11301試験）が「成人及び4歳以上の小児患者」である⁴。⚠️ ただし、どの文書もこの組入れ年齢と注意欄の数字を結び付けて説明してはいない。 3つの数字を「同じ根拠の言い換え」として一つにまとめない。

GeneReviewsはこれを「生後12か月〜65歳」という範囲にまとめている⁵が、⚠️ どの規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書もその数字を効能の条件としては書いていないので、「65歳を超えたら適応外」と読まない。表現型ごとの臨床像はLeber先天黒内障Leber congenital amaurosisLeber先天黒内障（Leber congenital amaurosis）Leber congenital amaurosis（Leber先天黒内障）・網膜色素変性retinitis pigmentosa網膜色素変性（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性）の項に譲る。⚠️ 網膜電図electroretinogram, ERG網膜電図（electroretinogram, ERG）electroretinogram, ERG（網膜電図）は診断と病期の評価には欠かせないが、上に見たとおり適応判定の基準には入っていない。 この2つの役割を混ぜない。

⚠️ 注意

⚠️ 禁忌の置き方は3極で別々である。 年齢と同じく、ここも2極で対比すると足りない。

⚠️ 米国の記載だけを見て「この薬に禁忌はない」と書かない。 日本はEUの3項目に「再使用禁止」を禁忌欄そのものに書き込んでいる点が違う（EUは同じ内容を4.2のLuxturna is a single-use vial for a single administration in one eye onlyという用法側の一文として置いている）¹⁴。💡 同じ内容が、国によって禁忌欄にも用法欄にも現れる。 ⚠️ 「禁忌の項目数」を国をまたいで比べるときは、相手の国が同じ内容を別の欄に書いていないかを見る。

• 投与前の感染症チェックを求めているのはEUと日本で、米国には無い。 免疫調節レジメンを始める前と投与前に活動性の感染症の症状を確認し、感染があれば回復するまで投与を延期するよう求めているのはEUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 4.2と日本の電子添文7.1.1である¹⁴。米国添付文書に同じ規定は無い（米国は5.1で無菌操作 aseptic technique 無菌操作（aseptic technique） aseptic technique（無菌操作） と投与後の感染監視を求めるにとどまる）²
• 国内では承認条件 approval conditions 承認条件（approval conditions） approval conditions（承認条件） が3つ付いている³⁴。①全症例を対象とした使用成績調査、②遺伝性網膜ジストロフィー inherited retinal dystrophy 遺伝性網膜ジストロフィー（inherited retinal dystrophy） inherited retinal dystrophy（遺伝性網膜ジストロフィー） と網膜下（黄斑下）手術に習熟した医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） が、体制body plan 体制（body plan）body plan（体制） の整った医療機関で適正使用指針を守って用いること、③カルタヘナ法に基づく第一種使用規程の遵守（遺伝子組換えウイルスベクター viral vectors ウイルスベクター（viral vectors） viral vectors（ウイルスベクター） であるため）。電子添文では「21. 承認条件approval conditions 承認条件（approval conditions）approval conditions（承認条件） 及び期限」に同じ3項目が載る

副作用

⭐ 硝子体切除vitrectomy硝子体切除（vitrectomy）vitrectomy（硝子体切除）・網膜下注射subretinal injection 網膜下注射（subretinal injection）subretinal injection（網膜下注射） という手技そのものに由来する眼局所の合併症が中心で、全身性の有害事象は目立たない。

下表は米国添付文書 Table 1 の数値で、分母は治験 clinical trial 治験（clinical trial） clinical trial（治験） 2試験の被験者 study participant / subject 被験者（study participant / subject） study participant / subject（被験者） 41例（治療眼は81眼）である²。⚠️ 同じ表は「被験者study participant / subject 被験者（study participant / subject）study participant / subject（被験者） 41例」と「治療眼81眼」という2つの分母で数えた割合を併記している。「22%」を眼あたりの頻度と読まない。💡 2つの割合の開き方が、その合併症が片眼で起きたか両眼で起きたかを教える。 結膜充血conjunctival injection (hyperemia) 結膜充血（conjunctival injection (hyperemia)）conjunctival injection (hyperemia)（結膜充血） は9例（22%）に対し9眼（11%）で、9例とも片眼にしか生じていない。一方白内障cataract 白内障（cataract）cataract（白内障） は8例（20%）に対し15眼（19%）で、ほぼ全例が両眼に生じたため2つの割合がほとんど変わらない²。⚠️ したがって「眼を分母にすれば必ず低くなる」わけではない——眼内炎症 intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症） は2例（5%）・4眼（5%）で同じ値である。

EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は同じ副作用を割合ではなく頻度区分で示しており、very common（10%以上）は結膜充血 conjunctival injection (hyperemia)結膜充血（conjunctival injection (hyperemia)） conjunctival injection (hyperemia)（結膜充血）・白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）・眼圧上昇elevated intraocular pressure眼圧上昇（elevated intraocular pressure）elevated intraocular pressure（眼圧上昇）、それ以外の眼合併症 ocular complication 眼合併症（ocular complication） ocular complication（眼合併症） （網膜裂孔retinal tear網膜裂孔（retinal tear）retinal tear（網膜裂孔）・黄斑円孔・眼内炎endophthalmitis眼内炎（endophthalmitis）endophthalmitis（眼内炎）・網膜剥離retinal detachment網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離）など）はcommonである¹。

⚠️ 日本の電子添文は「11.1 重大な副作用」を独立して立てている。 挙がっているのは眼内炎endophthalmitis眼内炎（endophthalmitis）endophthalmitis（眼内炎）（頻度不明）と眼の炎症（6.7%）、網膜異常（28.9%）、眼圧intraocular pressure眼圧（intraocular pressure）intraocular pressure（眼圧）上昇（13.3%）、白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）（24.4%）の4項で、「11.2 その他の副作用」の10%以上は結膜充血 conjunctival injection (hyperemia) 結膜充血（conjunctival injection (hyperemia)） conjunctival injection (hyperemia)（結膜充血） である⁴。⚠️ 網膜異常（黄斑円孔・黄斑変性・網膜小窩障害・黄斑線維症・黄斑症maculopathy黄斑症（maculopathy）maculopathy（黄斑症）・網膜裂孔retinal tear網膜裂孔（retinal tear）retinal tear（網膜裂孔）・網膜剥離retinal detachment網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離）など）を発現した患者で、永続的な視力低下 decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity） decreased visual acuity（視力低下） が報告されている⁴。視力を取り戻すための治療が、手技に伴う合併症で不可逆的に視力を奪いうるという点が、適応判定と術者 operator (person performing the procedure) 術者（operator (person performing the procedure)） operator (person performing the procedure)（術者） 要件の厳しさの根拠になっている。網脈絡膜chorioretinal 網脈絡膜（chorioretinal）chorioretinal（網脈絡膜） 萎縮も同じ項に頻度不明として載る⁴。

⭐ この百分率の分母は電子添文に書かれていないが、審査報告書までさかのぼれば確定する。 承認申請の根拠になった4試験を併合した安全性解析対象集団 study population 対象集団（study population） study population（対象集団） は45例で、審査報告書の表45・表46はこの45例を分母に置いている——海外101試験・102試験の参加者12例（両試験に参加した者はいずれかで事象が出れば1例として数える）、海外第Ⅲ相301試験29例、国内第Ⅲ相A11301試験4例の合計である⁶。⚠️ 分母は眼ではなく被験者 study participant / subject 被験者（study participant / subject） study participant / subject（被験者） である。 眼の炎症6.7%（3例）と眼圧上昇 elevated intraocular pressure 眼圧上昇（elevated intraocular pressure） elevated intraocular pressure（眼圧上昇） 13.3%（6例）は、審査報告書の表45に同じ事象名・同じ値で載る⁶。

💡 米国添付文書の「被験者study participant / subject 被験者（study participant / subject）study participant / subject（被験者） 41例」は、無関係unrelated 無関係（unrelated）unrelated（無関係） の集団ではない。 米国の41例は用量探索試験 dose-finding study 用量探索試験（dose-finding study） dose-finding study（用量探索試験） 12例と無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） 29例の合計であり²、日本の45例は同じ2試験（101/102試験12例・301試験29例）に国内第Ⅲ相試験の4例を加えたものである⁶。⚠️ それでも百分率をそのまま突き合わせない。 事象の括り方が違う——11.1.2の「網膜異常」は黄斑円孔・黄斑変性・網膜小窩障害・黄斑線維症・黄斑症maculopathy黄斑症（maculopathy）maculopathy（黄斑症）・網膜裂孔retinal tear網膜裂孔（retinal tear）retinal tear（網膜裂孔）・網膜剥離retinal detachment 網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離） などをまとめた総称であり⁴、米国 Table 1 は網膜裂孔 retinal tear網膜裂孔（retinal tear） retinal tear（網膜裂孔）・黄斑円孔・黄斑症maculopathy黄斑症（maculopathy）maculopathy（黄斑症）・中心窩菲薄化foveal thinning中心窩菲薄化（foveal thinning）foveal thinning（中心窩菲薄化）・中心窩離開foveal dehiscence中心窩離開（foveal dehiscence）foveal dehiscence（中心窩離開）・網膜出血retinal hemorrhage 網膜出血（retinal hemorrhage）retinal hemorrhage（網膜出血） をそれぞれ別の行として数えている²。⚠️ 網膜異常28.9%と白内障 cataract 白内障（cataract） cataract（白内障） 24.4%に一致する行は審査報告書のどの表にも無く（表46の白内障 cataract 白内障（cataract） cataract（白内障） は13例28.9%で、値は同じだが別の事象である）、分子の内訳は公表文書からは復元 restoration 復元（restoration） restoration（復元） できない⁶。

⚠️ 眼内炎症intraocular inflammation 眼内炎症（intraocular inflammation）intraocular inflammation（眼内炎症） は珍しくない。 デンマークで本剤を投与した全12例の後ろ向き検討では、投与を受けた23眼中9眼（39%）に硝子体炎vitritis硝子体炎（vitritis）vitritis（硝子体炎）がみられ、消退までの期間の中央値は89日だった（4眼では外層網膜 outer retina 外層網膜（outer retina） outer retina（外層網膜） 浸潤を伴い、1眼ではそれが後の萎縮に先行した）⁷。

⚠️ 承認後に脈絡網膜萎縮chorioretinal atrophy脈絡網膜萎縮（chorioretinal atrophy）chorioretinal atrophy（脈絡網膜萎縮）が報告されており、一部は進行性である¹²。萎縮を生じた14例27眼を集めた多施設の後ろ向き解析では、萎縮は注入部位に一致するtouchdown型・円形のnummular型・中心窩fovea 中心窩（fovea）fovea（中心窩） 周囲のperifoveal型に分かれ、面積の増加速度はtouchdown型1.7±1.3mm²／年、nummular型5.5±1.3mm²／年、perifoveal型16.7±1.8mm²／年（推定値±標準誤差）と型ごとに大きく違った⁸。⚠️ この27眼はすでに萎縮を生じた眼だけを集めた集団なので、この数字は萎縮の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） ではなく「生じた場合の広がり方」である。「1回打てば終わり」ではなく、術後長期にわたる眼科的経過観察が前提の治療である。

⭐ 脈絡網膜萎縮chorioretinal atrophy 脈絡網膜萎縮（chorioretinal atrophy）chorioretinal atrophy（脈絡網膜萎縮） について数字を載せているのは3極のうちEUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） だけである。 ⚠️ ただしその数字は「発現頻度」ではない。 EUの副作用一覧（Table 2・Table 3）で脈絡網膜萎縮 chorioretinal atrophy 脈絡網膜萎縮（chorioretinal atrophy） chorioretinal atrophy（脈絡網膜萎縮） に与えられている頻度区分は**Not known（入手可能なデータから推定できない）**である。4.8項の Description of select adverse reactions に載る百分率はこれとは別物で、市販後に脈絡網膜萎縮 chorioretinal atrophy 脈絡網膜萎縮（chorioretinal atrophy） chorioretinal atrophy（脈絡網膜萎縮） が報告されたのを受けて、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） に組み入れられた41例のうち39例の眼底写真 fundus photograph 眼底写真（fundus photograph） fundus photograph（眼底写真） をさかのぼって読み直した（後ろ向き読影 image interpretation 読影（image interpretation） image interpretation（読影） の）有所見割合である。第Ⅲ相試験の治療眼では黄斑の脈絡網膜萎縮 chorioretinal atrophy 脈絡網膜萎縮（chorioretinal atrophy） chorioretinal atrophy（脈絡網膜萎縮） が投与前15.4%・1年後42.6%・1年より後55.6%、第Ⅰ相試験の治療眼では投与前35%・1年後66.7%・1年より後73.9%だった¹。⚠️ この数字を「本剤が起こした萎縮の発生率 incidence発生率（incidence） incidence（発生率）」と読まない。 投与前からすでに一定割合に存在し、しかも同じ項が挙げる未治療の対照眼でも第Ⅲ相試験でベースライン5.9%から1年後11.1%へ、第Ⅰ相試験でベースライン40%・1年後42.9%・1年より後41.7%と推移している¹。⭐ 未治療の眼でも増えている以上、治療眼の増分 increment 増分（increment） increment（増分） をそのまま本剤に帰せない。 治療眼の数字だけを取り出さず、投与前の値と対照眼の推移を必ず並べて読む。米国添付文書は脈絡網膜萎縮 chorioretinal atrophy 脈絡網膜萎縮（chorioretinal atrophy） chorioretinal atrophy（脈絡網膜萎縮） を6.2の市販後報告 postmarketing report 市販後報告（postmarketing report） postmarketing report（市販後報告） に名前だけ挙げ²、日本の電子添文は11.1.2に頻度不明として載せるにとどまる⁴。

価格・アクセス

⭐ 遺伝子治療を象徴する高額な薬価 NHI drug price 薬価（NHI drug price） NHI drug price（薬価） が、実際の医療アクセスを左右する。 国内では令和5（2023）年6月26日に製造販売承認 marketing authorization 製造販売承認（marketing authorization） marketing authorization（製造販売承認） され、中医協の資料は薬価 NHI drug price 薬価（NHI drug price） NHI drug price（薬価） 基準収載予定日を同年8月30日、算定薬価 NHI drug price 薬価（NHI drug price） NHI drug price（薬価） を0.5mL1瓶（希釈液2本付）あたり49,600,226円としている³。1瓶が1眼ぶんなので、両眼を治療すれば2瓶＝約9,920万円になる。

💡 算定の内訳まで見ると、なぜこの額になるかが分かる。 類似薬が無いため原価計算方式cost-accounting pricing method原価計算方式（cost-accounting pricing method）cost-accounting pricing method（原価計算方式）で算定され、製品総原価に営業利益・流通経費・消費税を積み上げたうえで、有用性加算（Ⅰ）A＝45%（新規作用機序であり、標準的治療法が確立されていない重篤な疾患に対して各眼1回の投与で長期の改善が維持された）と市場性加算（Ⅰ）A＝10%（希少疾病用医薬品orphan drug 希少疾病用医薬品（orphan drug）orphan drug（希少疾病用医薬品） の指定）が付いた。ただし加算係数が0だったため、加算前後の額は同じである³。

同じ資料に載る外国価格は、米国WAC 425,000ドル・米国AWP 510,000ドル・英国NHS 306,705ポンド・独国Lauer-Taxe 295,000ユーロで、外国平均価格は45,586,458円とされた（為替は令和4年7月〜令和5年6月の平均）³。⚠️ いずれも1瓶＝片眼あたりの価格である。 費用負担のあり方（公的医療保険・高額療養費制度High-Cost Medical Expense Benefit system高額療養費制度（High-Cost Medical Expense Benefit system）High-Cost Medical Expense Benefit system（高額療養費制度）・成功報酬 reward 報酬（reward） reward（報酬） 型の支払いモデルなど）が遺伝子治療の普及そのものを左右する構造的な論点になっている。

まとめ

• ボレチゲン ネパルボベクvoretigene neparvovec ボレチゲン ネパルボベク（voretigene neparvovec）voretigene neparvovec（ボレチゲン ネパルボベク） はAAV2ベクターで機能的RPE65遺伝子を網膜色素上皮細胞 retinal pigment epithelial cell 網膜色素上皮細胞（retinal pigment epithelial cell） retinal pigment epithelial cell（網膜色素上皮細胞） へ届け、レチノイドサイクルretinoid cycle (visual cycle) レチノイドサイクル（retinoid cycle (visual cycle)）retinoid cycle (visual cycle)（レチノイドサイクル） を再建する眼科領域最初の遺伝子治療。
• 硝子体切除vitrectomy 硝子体切除（vitrectomy）vitrectomy（硝子体切除） 後、網膜下注入subretinal injection 網膜下注入（subretinal injection）subretinal injection（網膜下注入） カニューレ cannula カニューレ（cannula） cannula（カニューレ） （米国添付文書は内径41ゲージを指定）で中心窩 fovea 中心窩（fovea） fovea（中心窩） の中心から2mm以上離れた上血管アーケード superior vascular arcade 上血管アーケード（superior vascular arcade） superior vascular arcade（上血管アーケード） 沿いへ網膜下注射 subretinal injection 網膜下注射（subretinal injection） subretinal injection（網膜下注射） する。片眼あたり1.5×10¹¹vg（0.3mL）を、両眼は6日以上あけた別日に投与し、同一眼への再投与はしない。
• 各眼への投与のたびに全身性ステロイド（1mg/kg/日を投与3日前から計7日間、その後5日間0.5mg/kg/日、さらに5日間0.5mg/kg隔日）を要する。⚠️ 基準にする薬は国で違う——EU（Prednisone (or equivalent)）と米国（equivalent to prednisone）はプレドニゾン prednisoneプレドニゾン（prednisone） prednisone（プレドニゾン）、日本の電子添文7.1はプレドニゾロン prednisoloneプレドニゾロン（prednisolone） prednisolone（プレドニゾロン）（プレドニゾンprednisone プレドニゾン（prednisone）prednisone（プレドニゾン） は国内未承認）。
• 適応はRPE65両アレル変異biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation）biallelic mutation（両アレル変異） による遺伝性網膜ジストロフィー inherited retinal dystrophy 遺伝性網膜ジストロフィー（inherited retinal dystrophy） inherited retinal dystrophy（遺伝性網膜ジストロフィー） で、十分な生存網膜細胞が確認できる患者。⚠️ 効能の条文は遺伝子型だけを指定し、病名も年齢も書いていない。 「十分な生存網膜細胞」の具体性は文書で違い、EUは後極部 posterior pole 後極部（posterior pole） posterior pole（後極部） の網膜厚100µm超（光干渉断層計optical coherence tomography (OCT)光干渉断層計（optical coherence tomography (OCT)）optical coherence tomography (OCT)（光干渉断層計））、日本の試験の組入れ基準は網膜厚100µm超・萎縮も色素変性もない網膜が3乳頭面積以上・固視点fixation point 固視点（fixation point）fixation point（固視点） 30度以内の残存視野のいずれか1つ、米国は担当医の判断とするだけである。年齢の注意の側の下限は3極すべて違う——米国「12か月未満には推奨しない」、日本「3歳未満の幼児を対象とした臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） は実施していない」、EU「4歳以下は確立していない」。65歳以上への言及は米国とEUにはあり、日本の電子添文には高齢者の項が無い。💡 適応判定の基準に網膜電図 electroretinogram, ERG 網膜電図（electroretinogram, ERG） electroretinogram, ERG（網膜電図） は入っていない（3極の文書とも0件）——この集団では記録不能になりやすく、残存網膜の量を測り分けられないため。
• ⚠️ 禁忌も3極で別々。 EUは3項目（過敏症・眼または眼周囲の感染・活動性の眼内炎症 intraocular inflammation眼内炎症（intraocular inflammation） intraocular inflammation（眼内炎症））、日本はそれに再使用禁止を加えた4項目、米国はNone。投与前の感染症チェックはEU 4.2と日本 7.1.1にあり、米国には無い。
• 副作用は結膜充血 conjunctival injection (hyperemia)結膜充血（conjunctival injection (hyperemia)） conjunctival injection (hyperemia)（結膜充血）・白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）・眼圧上昇elevated intraocular pressure眼圧上昇（elevated intraocular pressure）elevated intraocular pressure（眼圧上昇）・網膜裂孔retinal tear 網膜裂孔（retinal tear）retinal tear（網膜裂孔） など手技関連が中心。⚠️ 日本の電子添文は眼内炎 endophthalmitis眼内炎（endophthalmitis） endophthalmitis（眼内炎）・眼の炎症6.7%、網膜異常28.9%、眼圧上昇elevated intraocular pressure 眼圧上昇（elevated intraocular pressure）elevated intraocular pressure（眼圧上昇） 13.3%、白内障cataract 白内障（cataract）cataract（白内障） 24.4%を「重大な副作用」に立て、網膜異常を発現した患者で永続的な視力低下 decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity） decreased visual acuity（視力低下） が報告されていると明記する。 ⭐ 百分率の分母は文書ごとに違う——米国添付文書 Table 1 は Subjects n=41 と Treated Eyes n=81 の2列構成で、被験者study participant / subject 被験者（study participant / subject）study participant / subject（被験者） 41例（用量探索12例＋無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） 比較29例）あたりと治療眼81眼あたりの割合を併記している（例：結膜充血 conjunctival injection (hyperemia)結膜充血（conjunctival injection (hyperemia)） conjunctival injection (hyperemia)（結膜充血） 9 (22%) / 9 (11%)）。本ノートが本文の表で引いているのは被験者study participant / subject 被験者（study participant / subject）study participant / subject（被験者） あたりの列である。日本の11.1の分母は審査報告書が定める安全性解析対象集団 study population 対象集団（study population） study population（対象集団） 45例（同じ2試験に国内第Ⅲ相試験4例を加えた数）で、こちらは眼ではなく被験者study participant / subject被験者（study participant / subject）study participant / subject（被験者）である。デンマークの全例検討では硝子体炎 vitritis 硝子体炎（vitritis） vitritis（硝子体炎） が23眼中9眼（39%）に生じ、消退までの中央値は89日だった。
• ⚠️ 承認後に進行性の脈絡網膜萎縮 chorioretinal atrophy 脈絡網膜萎縮（chorioretinal atrophy） chorioretinal atrophy（脈絡網膜萎縮） が報告されている。 数字を出しているのはEUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） だけだが、⚠️ それは発現頻度ではない——EUの副作用一覧での頻度区分はNot knownで、4.8項の百分率は41例中39例の眼底写真 fundus photograph 眼底写真（fundus photograph） fundus photograph（眼底写真） を後ろ向きに読み直した有所見割合である（第Ⅲ相試験の治療眼で投与前15.4%→1年後42.6%→1年より後55.6%）。⚠️ 未治療の対照眼も5.9%→11.1%と増えているので、この数字をそのまま本剤による萎縮の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） と読まない。
• 国内の算定薬価 NHI drug price 薬価（NHI drug price） NHI drug price（薬価） は0.5mL1瓶（＝片眼）49,600,226円で、原価計算方式cost-accounting pricing method 原価計算方式（cost-accounting pricing method）cost-accounting pricing method（原価計算方式） に有用性加算（Ⅰ）45%と市場性加算（Ⅰ）10%が付いた（⚠️ 加算係数が0のため加算前後の額は同じ）。両眼なら2瓶で約1億円に達し、高額な費用負担が医療アクセスを左右する構造的な課題になっている。
• 国内では全症例調査・施設および術者 operator (person performing the procedure) 術者（operator (person performing the procedure)） operator (person performing the procedure)（術者） の要件・カルタヘナ法の第一種使用規程遵守が承認条件 approval conditions 承認条件（approval conditions） approval conditions（承認条件） として課されている。