先端治療医薬品・ワクチン

🧠 全体像：このトピックは2つの主題を扱う。ひとつは先端治療医薬品advanced therapy medicinal products (ATMP) 先端治療医薬品（advanced therapy medicinal products (ATMP)）advanced therapy medicinal products (ATMP)（先端治療医薬品） （ATMP）——遺伝子・細胞・組織そのものを有効成分 active ingredient 有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分） とする医薬品で、低分子薬small-molecule drug 低分子薬（small-molecule drug）small-molecule drug（低分子薬） や通常の生物学的医薬品 biological products 生物学的医薬品（biological products） biological products（生物学的医薬品） より一段複雑な規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） の枠に置かれる。もうひとつはワクチンである。この2つを並べる理由は、両者の境目が「何でできているか」ではなく「何のために使うか」で引かれている点にある——mRNAを投与しても、目的が感染症の予防ならそれはワクチンであって遺伝子治療医薬品 gene therapy medicinal product 遺伝子治療医薬品（gene therapy medicinal product） gene therapy medicinal product（遺伝子治療医薬品） ではない。⚠️ ATMPの区分の数そのものも地域で違い、EUEU（European Union）は4区分、米国は2区分である。

先端治療医薬品（ATMP）とは

先端治療医薬品advanced therapy medicinal products (ATMP)先端治療医薬品（advanced therapy medicinal products (ATMP)）advanced therapy medicinal products (ATMP)（先端治療医薬品）（advanced therapy medicinal products, ATMP）は、遺伝子治療・細胞治療cell therapy細胞治療（cell therapy）cell therapy（細胞治療）・組織治療tissue therapy組織治療（tissue therapy）tissue therapy（組織治療）を基盤とする革新的医薬品である。

低分子薬small-molecule drug 低分子薬（small-molecule drug）small-molecule drug（低分子薬） や通常の生物学的医薬品 biological products 生物学的医薬品（biological products） biological products（生物学的医薬品） との決定的な違いは、有効成分active ingredient 有効成分（active ingredient）active ingredient（有効成分） が活性をもつ細胞そのものか、遺伝子構築物genetic constructs遺伝子構築物（genetic constructs）genetic constructs（遺伝子構築物）である点にある。したがって作用の出方も、古典的な受容体・酵素への作用にとどまらず、代謝的・免疫学的・遺伝学的な機序を含む。

EUは4区分、米国は2区分

⚠️ 「ATMPは3種類」と覚えない。 EUでは遺伝子治療医薬品 gene therapy medicinal product遺伝子治療医薬品（gene therapy medicinal product） gene therapy medicinal product（遺伝子治療医薬品）・体細胞治療医薬品somatic cell therapy medicinal product体細胞治療医薬品（somatic cell therapy medicinal product）somatic cell therapy medicinal product（体細胞治療医薬品）・組織工学製品tissue engineered product 組織工学製品（tissue engineered product）tissue engineered product（組織工学製品） に加えて複合ATMPがあり、合計4区分である。一方、米国の区分はもっと粗く、遺伝子治療と細胞治療 cell therapy 細胞治療（cell therapy） cell therapy（細胞治療） の2群にまとめられている¹。

（区分の定義は Iglesias-López ら2019の整理による¹）

⚠️ 「複合ATMP」は「複数のATMPを組み合わせたもの」ではない。 定義上の要件は医療機器medical devices 医療機器（medical devices）medical devices（医療機器） との組合せである¹。細胞を足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） （スキャフォールド）に載せた製品が典型で、機器部分の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） と医薬品の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） が同時にかかる。

💡 体細胞治療医薬品somatic cell therapy medicinal product 体細胞治療医薬品（somatic cell therapy medicinal product）somatic cell therapy medicinal product（体細胞治療医薬品） と組織工学製品 tissue engineered product 組織工学製品（tissue engineered product） tissue engineered product（組織工学製品） は「何であるか」では区別できない。 どちらも「実質的な加工を受けた細胞・組織」であり、定義の前半は逐語で同じである。分かれるのは目的のほう——薬理学的・免疫学的・代謝的な作用で治療するなら体細胞治療医薬品 somatic cell therapy medicinal product体細胞治療医薬品（somatic cell therapy medicinal product） somatic cell therapy medicinal product（体細胞治療医薬品）、組織を再生・修復・置換するなら組織工学製品 tissue engineered product 組織工学製品（tissue engineered product） tissue engineered product（組織工学製品） である¹。⚠️ 境界上の製品は両方に当てはまりうるので、EUでは分類そのものが審査の対象になる。

⭐ CAR-T細胞療法CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） は遺伝子治療医薬品 gene therapy medicinal product 遺伝子治療医薬品（gene therapy medicinal product） gene therapy medicinal product（遺伝子治療医薬品） （GTMP）に分類される。 キメラ抗原受容体chimeric antigen receptor, CAR キメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor, CAR）chimeric antigen receptor, CAR（キメラ抗原受容体） を導入したT細胞は、細胞治療cell therapy細胞治療（cell therapy）cell therapy（細胞治療）・遺伝子治療・免疫療法の性質を併せもつが、EUではATMPのうち遺伝子治療医薬品gene therapy medicinal product遺伝子治療医薬品（gene therapy medicinal product）gene therapy medicinal product（遺伝子治療医薬品）として扱われる²。「細胞を投与するのだから細胞治療 cell therapy細胞治療（cell therapy） cell therapy（細胞治療）」と短絡しない——遺伝子構築物genetic constructs 遺伝子構築物（genetic constructs）genetic constructs（遺伝子構築物） を細胞に導入していることが分類を決めている。代表例がチサゲンレクルユーセルtisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)チサゲンレクルユーセル（tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)）tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)（チサゲンレクルユーセル）である。

EUと米国の違いはどこに効くか

（比較は Iglesias-López ら2019による¹）

EUの審査体制

ATMPの臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の申請は試験を実施する各国の当局へ個別に出すが、販売承認はすべて中央審査方式で行われ、1回の評価がEU全域に効く¹。

flowchart TD
  A["ATMPの開発"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinical trial (clinical study)'>臨床試験</span>の申請<br>実施する各国の当局へ個別に提出"]
  B --> C["販売承認の申請<br>中央審査方式でEMAへ"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Committee for Advanced Therapies / CAT'>先端治療委員会</span> CAT<br>分類と、品質・安全性・有効性の評価"]
  D --> E["CATが意見案を作成"]
  E --> F["ヒト用医薬品委員会 CHMP<br>最終的な意見をまとめる"]
  F --> G["欧州委員会が販売承認を決定<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='European Union'>EU</span>全域で有効"]

先端治療委員会Committee for Advanced Therapies / CAT先端治療委員会（Committee for Advanced Therapies / CAT）Committee for Advanced Therapies / CAT（先端治療委員会）（CAT）は、ATMPの分類を行い、品質・安全性・有効性を評価し、この分野の科学的進歩を追う委員会である。その中心的な役割は、EMAに提出された各ATMP申請について意見案draft opinion 意見案（draft opinion）draft opinion（意見案） を作成し、ヒト用医薬品委員会Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP ヒト用医薬品委員会（Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP）Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP（ヒト用医薬品委員会） の最終判断を支えることにある¹。

⚠️ 教科書に載っているATMPの例は、現況を確かめてから使う。 体細胞治療医薬品somatic cell therapy medicinal product 体細胞治療医薬品（somatic cell therapy medicinal product）somatic cell therapy medicinal product（体細胞治療医薬品） の代表例として挙げられることの多い Provenge（sipuleucel-T） は、EUでは 2013年9月6日に販売承認を受けたが、2015年5月6日に承認が取り下げられている³。取下げは有効性・安全性の問題によるものではなく、承認取得者Dendreon UK Ltd 承認取得者（Dendreon UK Ltd）Dendreon UK Ltd（承認取得者） が商業上の理由で販売の恒久的な中止を欧州委員会へ申し出たことによる³。承認されていた適応は「化学療法がまだ臨床的に適応とならない、無症候性または軽微な症状の転移性（非内臓）去勢抵抗性前立腺癌 castration-resistant prostate cancer (CRPC) 去勢抵抗性前立腺癌（castration-resistant prostate cancer (CRPC)） castration-resistant prostate cancer (CRPC)（去勢抵抗性前立腺癌） の男性」だった³。⭐ この例は「承認されることと、市場に残ることは別」という、ATMPの採算性の問題そのものを示している。

ワクチン——核酸を使ってもATMPにはならない

⚠️ ここが本トピックで2つの主題がつながる場所である。 遺伝子治療医薬品gene therapy medicinal product 遺伝子治療医薬品（gene therapy medicinal product）gene therapy medicinal product（遺伝子治療医薬品） の定義は「組換え核酸を含み、遺伝子配列に働きかける」ことだが、その定義には明示的な除外項目が置かれている。除外されるのは次の2つである¹。

• 感染症に対するワクチン
• 生物由来natural/biological sources 生物由来（natural/biological sources）natural/biological sources（生物由来） でない製品（たとえば化学合成 chemical synthesis 化学合成（chemical synthesis） chemical synthesis（化学合成） された核酸）

つまり、mRNAやプラスミドDNADNA（deoxyribonucleic acid）を投与しても、目的が感染症の予防であればATMPではなくワクチンとして規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） される。核酸を使っているかどうかではなく、何を標的にしているかで区分が決まる。

⭐ 同じmRNAが、組み合わせる抗原次第で別の区分になる。 抗原提示細胞antigen-presenting cell (APC) 抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)）antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞） の活性化分子をコードするmRNAの混合物 Trimix を例にとると——腫瘍関連抗原tumor-associated antigen, TAA 腫瘍関連抗原（tumor-associated antigen, TAA）tumor-associated antigen, TAA（腫瘍関連抗原） と組み合わせて悪性黒色腫の治療に用いれば遺伝子治療医薬品 gene therapy medicinal product遺伝子治療医薬品（gene therapy medicinal product） gene therapy medicinal product（遺伝子治療医薬品）、HIVHIV（human immunodeficiency virus）抗原をコードするmRNAと組み合わせればワクチンとして扱われる¹。分子は同じで、変わるのは用途だけである。この例が、除外規定が「物質」ではなく「目的」に掛かっていることを最もよく示している。

💡 米国では除外の書き方が違う。 米国では感染症ワクチンが遺伝子治療の除外基準 exclusion criterion 除外基準（exclusion criterion） exclusion criterion（除外基準） として明示されているわけではないが、感染症の予防・治療ワクチンには独自の開発ガイダンスがあり、これらは生物製剤評価研究センター Center for Biologics Evaluation and Research, CBER 生物製剤評価研究センター（Center for Biologics Evaluation and Research, CBER） Center for Biologics Evaluation and Research, CBER（生物製剤評価研究センター） のワクチン部門が審査する¹。結果として振り分けられる先は同じだが、「規則上の除外」と「別の審査経路」は同じことではないので、どちらの制度の話かを分けて覚える。

ワクチンの分類——薬理学の視点から

ワクチンは、何を抗原として投与するかで分かれる。

各分類の機序・具体例・接種スケジュールは → 免疫付与とワクチン接種 I と 免疫付与とワクチン接種 IIで詳しく扱う。ここでは規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の位置づけ（核酸を使ってもATMPではない）を押さえれば足りる。

⚠️ 生ワクチンは弱毒化 attenuation 弱毒化（attenuation） attenuation（弱毒化） されていても増殖する。 したがって 重度の免疫不全（先天性免疫不全症 immunodeficiency免疫不全症（immunodeficiency） immunodeficiency（免疫不全症）、進行したHIV感染症、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） 後、高用量ステロイドや生物学的製剤による免疫抑制下）では原則禁忌であり、妊娠中も原則禁忌である（胎児への感染の理論的リスクによる）。不活化ワクチンinactivated vaccine不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン）・トキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）・組換えタンパクrecombinant protein 組換えタンパク（recombinant protein）recombinant protein（組換えタンパク） ワクチンは増殖しないのでこの制限を受けない——ただし免疫抑制下では効きが落ちるため、接種の時期を調整する。⭐ 「免疫不全だから一律に禁忌」ではなく、どの指標がどの値を割ったら禁忌かという閾値で判断する。具体的な閾値（HIVのCD4陽性細胞数 CD4-positive cell countCD4陽性細胞数（CD4-positive cell count） CD4-positive cell count（CD4陽性細胞数）、ステロイドのプレドニゾン prednisone プレドニゾン（prednisone） prednisone（プレドニゾン） 換算量と投与期間）は → 免疫付与とワクチン接種 Iに出典つきで整理されている。

まとめ

• 先端治療医薬品advanced therapy medicinal products (ATMP) 先端治療医薬品（advanced therapy medicinal products (ATMP)）advanced therapy medicinal products (ATMP)（先端治療医薬品） （ATMP）は遺伝子・細胞・組織を有効成分 active ingredient 有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分） とする医薬品で、有効成分active ingredient 有効成分（active ingredient）active ingredient（有効成分） が活性をもつ細胞か遺伝子構築物 genetic constructs遺伝子構築物（genetic constructs） genetic constructs（遺伝子構築物）である点が低分子薬 small-molecule drug低分子薬（small-molecule drug） small-molecule drug（低分子薬）・通常の生物学的医薬品 biological products 生物学的医薬品（biological products） biological products（生物学的医薬品） との違いである。
• ⚠️ 区分の数は地域で違う。 EUは4区分（遺伝子治療医薬品gene therapy medicinal product遺伝子治療医薬品（gene therapy medicinal product）gene therapy medicinal product（遺伝子治療医薬品）・体細胞治療医薬品somatic cell therapy medicinal product体細胞治療医薬品（somatic cell therapy medicinal product）somatic cell therapy medicinal product（体細胞治療医薬品）・組織工学製品tissue engineered product組織工学製品（tissue engineered product）tissue engineered product（組織工学製品）・複合ATMP）、米国は2区分（遺伝子治療・細胞治療cell therapy細胞治療（cell therapy）cell therapy（細胞治療））¹。
• ⚠️ 複合ATMPは「医療機器medical devices 医療機器（medical devices）medical devices（医療機器） との組合せ」であって、複数のATMPを組み合わせたものではない¹。
• 体細胞治療医薬品somatic cell therapy medicinal product 体細胞治療医薬品（somatic cell therapy medicinal product）somatic cell therapy medicinal product（体細胞治療医薬品） と組織工学製品 tissue engineered product 組織工学製品（tissue engineered product） tissue engineered product（組織工学製品） は、材料ではなく目的で分かれる——薬理学的・免疫学的・代謝的な作用で治療するか、組織を再生・修復・置換するか¹。
• ⭐ CAR-T細胞療法CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） はGTMPである。細胞を投与するが、分類を決めているのは遺伝子構築物genetic constructs 遺伝子構築物（genetic constructs）genetic constructs（遺伝子構築物） の導入のほう²。
• EUでは臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の申請は各国当局へ、販売承認は中央審査方式で行われ、先端治療委員会Committee for Advanced Therapies / CAT 先端治療委員会（Committee for Advanced Therapies / CAT）Committee for Advanced Therapies / CAT（先端治療委員会） （CAT）が意見案を作り、CHMPが最終意見をまとめる¹。
• ⚠️ 教科書的な例の現況に注意する。Provenge はEUで2013年に承認されたが、承認取得者の申し出により2015年5月6日に承認が取り下げられた³。
• ⭐ 感染症に対するワクチンは、核酸を使っていても遺伝子治療医薬品 gene therapy medicinal product 遺伝子治療医薬品（gene therapy medicinal product） gene therapy medicinal product（遺伝子治療医薬品） の定義から明示的に除外される¹。区分を決めるのは物質ではなく目的で、同じmRNAでも腫瘍抗原 tumor antigens 腫瘍抗原（tumor antigens） tumor antigens（腫瘍抗原） と組めばGTMP、HIV抗原と組めばワクチンになる。
• ⚠️ 生ワクチンは重度免疫不全 severe immunosuppression 重度免疫不全（severe immunosuppression） severe immunosuppression（重度免疫不全） と妊娠で原則禁忌。 判断は「免疫不全かどうか」ではなく閾値で行う（閾値は → 免疫付与とワクチン接種 I）。
• 承認審査regulatory review 承認審査（regulatory review）regulatory review（承認審査） と早期承認の枠組み全体は → Core1：薬物開発 drug development 薬物開発（drug development） drug development（薬物開発） の段階（概要）、生物学的医薬品biological products 生物学的医薬品（biological products）biological products（生物学的医薬品） 一般の特性は → Core34：生物学的医薬品 biological products 生物学的医薬品（biological products） biological products（生物学的医薬品） の特性で扱う。