免疫付与とワクチン接種 I

🧠 ワクチン開発の難しさは「抗原を選ぶ」「量を決める」「アジュバントadjuvant アジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント） を選ぶ」「投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） を選ぶ」という4つの変数 variables 変数（variables） variables（変数） すべてを最適化しなければならない点に集約される、と読む。 エドワード・ジェンナーEdward Jenner エドワード・ジェンナー（Edward Jenner）Edward Jenner（エドワード・ジェンナー） の種痘 smallpox vaccination 種痘（smallpox vaccination） smallpox vaccination（種痘） （1796年）が原点。能動免疫active immunization 能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫） （active immunization：長い潜時 latency潜時（latency） latency（潜時）・長期記憶・予防向け）と受動免疫（passive immunization：即効性 fast-acting (rapid-onset)即効性（fast-acting (rapid-onset)） fast-acting (rapid-onset)（即効性）・記憶なし・緊急対応向け）という対照的な2つの戦略があり、ワクチンの型（生ワクチン・不活化ワクチンinactivated vaccine不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン）・サブユニット・結合型）はそれぞれ異なるトレードオフ trade-off トレードオフ（trade-off） trade-off（トレードオフ） をもつ。

成功する免疫付与の4つの前提条件

①適切な抗原/エピトープの選択（エピトープ構造・MHC結合性・サイズ）、②至適用量 optimal dose 至適用量（optimal dose） optimal dose（至適用量） の決定、③効果的なアジュバント adjuvant アジュバント（adjuvant） adjuvant（アジュバント） の選択、④最適な投与経路 route of administration 投与経路（route of administration） route of administration（投与経路） の選択——これらすべてを満たさなければならないことが、良いワクチン開発に長い時間を要する理由。

エピトープの構造とハプテン+担体

抗原には線状エピトープ linear epitope 線状エピトープ（linear epitope） linear epitope（線状エピトープ） と立体構造エピトープ conformational epitope 立体構造エピトープ（conformational epitope） conformational epitope（立体構造エピトープ） があり、どちらが「最良」かは病原体による。ハプテンhaptenハプテン（hapten）hapten（ハプテン）単独では非免疫原性 immunogenicity 免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性） だが、担体と結合すると免疫原性 immunogenicity 免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性） を獲得する——生成されるポリクローナル抗体 polyclonal antibody ポリクローナル抗体（polyclonal antibody） polyclonal antibody（ポリクローナル抗体） は、担体特異的・ハプテンhapten ハプテン（hapten）hapten（ハプテン） 特異的・ハプテンhapten ハプテン（hapten）hapten（ハプテン） +担体複合体特異的の3種に分かれる。

⚠️ 中和できるかどうかは「どのエピトープを認識する抗体か」で決まる。 特定のエピトープを認識する抗体だけが病原体を完全に中和できる（中和機序：排除、標的細胞target cell 標的細胞（target cell）target cell（標的細胞） 結合の阻害、病原体のライフサイクル妨害等）。理想だが完全には到達できない目標は無菌免疫sterile immunity無菌免疫（sterile immunity）sterile immunity（無菌免疫）（例：麻疹）——多くのワクチンは感染を完全に防ぐのではなく、重症化を防ぐにとどまる。

抗原用量の効果

💡 低用量抗原は「排除」ではなく「Treg活性化」に偏る——量が質を決める。 低用量の抗原は、ペプチド-MHC-TCR結合が不釣り合いに多い一方で共刺激 costimulation 共刺激（costimulation） costimulation（共刺激） 結合が少ない状況を作り、Th0細胞よりも高い抗原アビディティ avidity アビディティ（avidity） avidity（アビディティ） のTCRをもつTreg細胞を優先的に活性化する——同じ抗原でも用量次第で、免疫を「引き出す」方向にも「抑える」方向にも働きうる。

アジュバントの必要性と機序

抗原単独では、時間とともに酵素分解 enzymatic degradation 酵素分解（enzymatic degradation） enzymatic degradation（酵素分解） を受けて消失する。細胞がエンドサイトーシスで抗原を取り込みMHCで提示しても、共刺激シグナルcostimulatory signal 共刺激シグナル（costimulatory signal）costimulatory signal（共刺激シグナル） がなければアネルギー anergyアネルギー（anergy） anergy（アネルギー）が生じる——さらに、その抗原が再循環 recycling 再循環（recycling） recycling（再循環） 中の抗原特異的 antigen-specific 抗原特異的（antigen-specific） antigen-specific（抗原特異的） T/B細胞と出会う確率自体が極めて低い。

⭐ アジュバントadjuvant アジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント） の仕事は「炎症を起こして抗原提示の条件を整える」こと。 アジュバントadjuvant アジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント） は自然免疫刺激を介して共刺激分子 costimulatory molecule 共刺激分子（costimulatory molecule） costimulatory molecule（共刺激分子） の発現を上昇させ、抗原提示に最適な条件を作り出す。結果として生じる炎症が、抗原認識の可能性を大きく高める——精製 purification 精製（purification） purification（精製） 抗原だけを接種しても、免疫系の「危険信号red flags危険信号（red flags）red flags（危険信号）」が欠けていれば十分な応答は起こらない。

アジュバントの種類

認可されたアジュバント adjuvant アジュバント（adjuvant） adjuvant（アジュバント） は現在もアルミニウム塩・MF59・AS01・AS03・AS04・CpG 1018の6系統にすぎない¹。

⚠️ 「デポー効果depot effectデポー効果（depot effect）depot effect（デポー効果）」も「インフラマソームinflammasomeインフラマソーム（inflammasome）inflammasome（インフラマソーム）」も、アルミニウム塩の作用機序の決着した説明ではない。 抗原をゆっくり放出する貯蔵庫 reservoir 貯蔵庫（reservoir） reservoir（貯蔵庫） （デポー）として働くという説明が長く教えられてきたが、現在は複数の機序が同時に働く複合的なものと考えられている。NLRP3インフラマソームNLRP3 inflammasome NLRP3インフラマソーム（NLRP3 inflammasome）NLRP3 inflammasome（NLRP3インフラマソーム） の活性化が必須かどうかも、ノックアウトマウスknockout mouse ノックアウトマウス（knockout mouse）knockout mouse（ノックアウトマウス） の実験結果が研究間で食い違っている¹。上の表の「機序」欄は候補の列挙であって確定した経路ではない、と読むのが正しい。100年使われている物質の働き方がまだ分かっていない、というのがこの分野の実情である。

投与経路の違い

皮下・皮内・筋肉内intramuscular筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内）・腹腔内・経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） では、免疫応答の性質そのものが異なる。

⭐ 皮下/筋肉内intramuscular 筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内） はリンパ節応答、経口/経鼻は粘膜応答——「入り口」が免疫の性格を決める。 皮下免疫後約7〜9日で所属リンパ節に抗原特異的 antigen-specific 抗原特異的（antigen-specific） antigen-specific（抗原特異的） T細胞が出現し、腹腔内免疫後約1〜2週間で脾臓に抗原特異的 antigen-specific 抗原特異的（antigen-specific） antigen-specific（抗原特異的） B細胞が出現し末梢血中抗体価 antibody titer 抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価） が上昇する。経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） された異種タンパク heterologous protein 異種タンパク（heterologous protein） heterologous protein（異種タンパク） には通常経口寛容oral tolerance経口寛容（oral tolerance）oral tolerance（経口寛容）が成立する（食物・常在細菌叢microbiota 常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢） タンパクへの寛容と同じ機序）——それでも一部の病原体（例：ロタウイルスrotavirusロタウイルス（rotavirus）rotavirus（ロタウイルス））では経口免疫が必要かつ可能。

樹状細胞dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞） 由来のIL-12はTh1（IFN-γ・IL-2IL-2（interleukin-2））とIgG（貪食・補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化））を誘導し、TGF-β1への応答はTreg+Th2とIgA（病原性因子・接着の阻害、中和）を誘導する——同じ抗原でも局所の微小環境によって異なる免疫応答が起こる。血流・体液経由で拡がる病原体（例：B型肝炎ウイルス）には全身性の防御が、粘膜バリアmucosal barrier 粘膜バリア（mucosal barrier）mucosal barrier（粘膜バリア） に沿って拡がる病原体（例：ポリオウイルス poliovirusポリオウイルス（poliovirus） poliovirus（ポリオウイルス））には粘膜免疫 mucosal immunity 粘膜免疫（mucosal immunity） mucosal immunity（粘膜免疫） がそれぞれ対応する。

能動免疫 vs 受動免疫

受動免疫の例： B型肝炎免疫グロブリン（曝露後予防、周産期感染perinatal infection 周産期感染（perinatal infection）perinatal infection（周産期感染） 予防）、狂犬病rabies狂犬病（rabies）rabies（狂犬病）免疫グロブリン（曝露後予防）、破傷風免疫グロブリン（創傷予防・治療）、ヘビ毒snake venom ヘビ毒（snake venom）snake venom（ヘビ毒） 抗毒素 antitoxin抗毒素（antitoxin） antitoxin（抗毒素）、重症COVID-19（ソトロビマブsotrovimabソトロビマブ（sotrovimab）sotrovimab（ソトロビマブ）、チキサゲビマブ+シルガビマブ）。

💡 受動免疫の主役は、プール血漿由来の免疫グロブリンからモノクローナル抗体へ移りつつある。 上の例のうち免疫グロブリン製剤 immunoglobulin preparation 免疫グロブリン製剤（immunoglobulin preparation） immunoglobulin preparation（免疫グロブリン製剤） （HBIG・狂犬病rabies 狂犬病（rabies）rabies（狂犬病） IG・破傷風IG）は多数のドナー血漿から集めた多価抗体だが、近年は「1本の抗体を設計して季節まるごと防御する」という形が現れた。RSVRSV（respiratory syncytial virus）に対するニルセビマブnirsevimabニルセビマブ（nirsevimab）nirsevimab（ニルセビマブ）は融合前F蛋白のエピトープを標的とし、Fc領域Fc region Fc領域（Fc region）Fc region（Fc領域） にYTE変異YTE mutationYTE変異（YTE mutation）YTE mutation（YTE変異）を入れて新生児Fc受容体 neonatal Fc receptor, FcRn 新生児Fc受容体（neonatal Fc receptor, FcRn） neonatal Fc receptor, FcRn（新生児Fc受容体） （FcRnFcRn, neonatal Fc receptor）への結合を高めることで血中半減期 plasma half-life 血中半減期（plasma half-life） plasma half-life（血中半減期） を約71日まで延長した——これにより単回筋注でRSVシーズン1つ分をカバーできる²。「受動免疫は記憶がなく短期間しかもたない」という上の表の原則はそのままだが、その『短期間』を薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） の設計で伸ばせるようになったのが変わった点である。

予防接種の基本概念

予防接種Vaccination 予防接種（Vaccination）Vaccination（予防接種） （抗原Aの投与）＝一次免疫応答 primary immune response 一次免疫応答（primary immune response） primary immune response（一次免疫応答） を誘導し、後の感染/ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） が二次免疫応答 secondary immune response 二次免疫応答（secondary immune response） secondary immune response（二次免疫応答） を誘導する。予防接種Vaccination 予防接種（Vaccination）Vaccination（予防接種） の目標は血清防御seroprotection血清防御（seroprotection）seroprotection（血清防御）——良いワクチンは抗体産生・記憶細胞形成に加え長寿命形質細胞を生み、血中抗体価 antibody titer 抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価） が持続する（すべてのワクチンに当てはまるわけではない）。

⭐ ワクチンの「効果」には2つある——efficacy（有効性）とeffectiveness（実地有効性）。 efficacyは無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT)無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験）で測った理想条件下の減少率、effectivenessは観察研究で測った実地条件下の減少率で、両者はしばしば大きく乖離する。インフルエンザワクチンInfluenza virus vaccines インフルエンザワクチン（Influenza virus vaccines）Influenza virus vaccines（インフルエンザワクチン） の系統的レビューでは、三価不活化ワクチン inactivated vaccine 不活化ワクチン（inactivated vaccine） inactivated vaccine（不活化ワクチン） のefficacyは18〜65歳で統合値59%（95%CI 51〜67）だったが、有効性が示されたのは解析した12シーズンのうち8シーズンだけであり、実地のeffectivenessに至っては9研究17解析のうち有意な防御を示したのは6解析（35%）にとどまった³。「有効率◯%のワクチン」という言い方は、どちらの数字なのか・どの集団のどのシーズンなのかを言わなければ意味をなさない。

ワクチンの種類

💡 上の5分類（生・不活化・トキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）・多糖体・結合型）は、いま使われているワクチンの全体を覆っていない。 病原体そのものを培養する「全粒子」型に対し、組換えタンパクrecombinant protein組換えタンパク（recombinant protein）recombinant protein（組換えタンパク）・VLP・ウイルスベクターviral vectorsウイルスベクター（viral vectors）viral vectors（ウイルスベクター）・核酸の4つは、病原体の遺伝子配列さえ分かれば構築できるという点で製造の論理が根本的に違い、開発と製造が大幅に速い⁴。mRNAワクチンが実用化されたのは2020年であり、それ以前の教科書の分類表にはこの行が無い——古い分類表を見ているのかどうかは、mRNA・ウイルスベクターviral vectors ウイルスベクター（viral vectors）viral vectors（ウイルスベクター） の行があるかどうかで見分けられる。

⚠️ 生ワクチンの「免疫不全患者には不適」には、判断に使える具体的な閾値がある。 HIVHIV（human immunodeficiency virus）感染者では、MMRなどの生ワクチンはCD4陽性細胞数CD4-positive cell count CD4陽性細胞数（CD4-positive cell count）CD4-positive cell count（CD4陽性細胞数） 200/μL以上が6か月以上持続していれば接種でき、200/μL未満では禁忌⁵。薬剤性では、プレドニゾンprednisone プレドニゾン（prednisone）prednisone（プレドニゾン） 換算1日20mg以上を14日以上連日投与している状態（および中止後3か月以内）が「高度免疫抑制」と定義され、抗TNF薬anti-TNF agent抗TNF薬（anti-TNF agent）anti-TNF agent（抗TNF薬）・ウステキヌマブustekinumabウステキヌマブ（ustekinumab）ustekinumab（ウステキヌマブ）・トファシチニブtofacitinib トファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ） などの投与中（および中止後3か月以内）も同じ区分に入る。1日20mg未満を14日以上は「軽度免疫抑制」として区別される⁶。「免疫不全だから駄目」ではなく、どの指標がどの値を割ったら駄目なのかで判断する。

⭐ 黄熱yellow fever 黄熱（yellow fever）yellow fever（黄熱） 病ワクチンは「生ワクチンの成功例」の代表格。 弱毒生病原体・強いPAMP効果・CD8+T細胞とB細胞双方の記憶を誘導し、単回接種で40年以上の防御を与える——ただし稀に（1:250,000）黄熱 yellow fever 黄熱（yellow fever） yellow fever（黄熱） 病の症状が発現し、その場合の致死率は50%に達する。1937年にMax Theilerが開発し、1951年にノーベル賞を受賞した。

⚠️ 「40年以上」の部分は、現在は『生涯』に更新されている。 かつて国際保健規則は10年ごとの追加接種を義務づけていたが、36研究・22報告を対象とした系統的レビューが単回接種で生涯にわたる防御免疫 protective immunity 防御免疫（protective immunity） protective immunity（防御免疫） が得られ追加接種は不要と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） し、規則そのものが改められた⁷。旧来の「10年ごと」も試験では問われうるので、両方を年代とともに覚える。 ただしHIV感染者・乳児・妊婦・重度栄養不良者では個別の考慮を要する、という但し書きは残っている。

💡 重篤な副反応は「1つ」ではなく2種類あり、名前が付いている。 ワクチン関連内臓疾患（YEL-AVD、野生型黄熱 yellow fever 黄熱（yellow fever） yellow fever（黄熱） に似た多臓器不全 multiple organ failure (MOF)多臓器不全（multiple organ failure (MOF)） multiple organ failure (MOF)（多臓器不全））とワクチン関連神経疾患（YEL-AND、脳炎・ギラン・バレー症候群Guillain-Barré syndrome ギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome）Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群） など）である。米国の3データベース・約26万人の接種者を追跡した後ろ向きコホート retrospective cohort 後ろ向きコホート（retrospective cohort） retrospective cohort（後ろ向きコホート） では、接種後30日以内のYEL-ANDが接種10万回あたり1.41〜3.04（4例、いずれも非致死）、YEL-AVDは1例も同定されなかった⁸。上の「1:250,000・致死率50%」はYEL-AVDについての数字であり、分母がきわめて大きいために実地のコホートでは1例も捕まらない桁だと理解しておく。

💡 結合型ワクチンconjugate vaccine 結合型ワクチン（conjugate vaccine）conjugate vaccine（結合型ワクチン） は「T非依存性抗原にT依存性のふりをさせる」トリック。 多糖抗原（T非依存性）をトキソイド toxoid トキソイド（toxoid） toxoid（トキソイド） ペプチド（強い免疫原性 immunogenicity 免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性） をもつT依存性抗原）に人工的に結合させることで、IgMだけでなくIgGを誘導するT細胞依存性 T-cell dependent T細胞依存性（T-cell dependent） T-cell dependent（T細胞依存性） 応答に転換できる——乳児・高齢者・無脾症asplenia 無脾症（asplenia）asplenia（無脾症） 患者など、通常は多糖抗原への応答が弱い集団に特に有効な戦略（例：インフルエンザ菌b型 Haemophilus influenzae type bインフルエンザ菌b型（Haemophilus influenzae type b） Haemophilus influenzae type b（インフルエンザ菌b型）、髄膜炎菌、肺炎球菌）。

まとめ

• 良いワクチンの開発には抗原/エピトープ選択・至適用量optimal dose至適用量（optimal dose）optimal dose（至適用量）・アジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）・投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） という4条件すべての最適化が必要で、これが開発に時間を要する理由。
• 低用量抗原はTreg優位の応答を、アジュバントadjuvant アジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント） による炎症は抗原提示・共刺激分子costimulatory molecule 共刺激分子（costimulatory molecule）costimulatory molecule（共刺激分子） 発現を促進し免疫を成立させる。投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） （皮下/筋注 vs 経口/経鼻）は最終的な免疫応答の性質（リンパ節応答 vs 粘膜応答、Th1/IgG vs Treg・Th2/IgA）を左右する。
• 能動免疫active immunization 能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫） （長い潜時 latency潜時（latency） latency（潜時）・長期記憶・予防向け）と受動免疫（即時防御・記憶なし・緊急対応向け）は対照的な戦略で、臨床適応clinical uses 臨床適応（clinical uses）clinical uses（臨床適応） が明確に異なる。
• ワクチンは生弱毒化 attenuation弱毒化（attenuation） attenuation（弱毒化）・死滅不活化・トキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）・多糖体・結合型に分類され、それぞれ効果の持続性・対象集団study population対象集団（study population）study population（対象集団）・安全性プロファイルが異なる。黄熱yellow fever 黄熱（yellow fever）yellow fever（黄熱） 病ワクチン（生ワクチンの成功例）と結合型ワクチン conjugate vaccine 結合型ワクチン（conjugate vaccine） conjugate vaccine（結合型ワクチン） （T非依存性抗原の弱点克服）がその好例。ただしこの5分類は全体を覆っておらず、組換えタンパクrecombinant protein組換えタンパク（recombinant protein）recombinant protein（組換えタンパク）・VLP・ウイルスベクターviral vectorsウイルスベクター（viral vectors）viral vectors（ウイルスベクター）・核酸という「配列だけで作れる」プラット rat ラット（rat） rat（ラット） フォームが2020年以降加わっている⁴。
• 黄熱yellow fever 黄熱（yellow fever）yellow fever（黄熱） 病ワクチンの防御期間は「10年ごとの追加接種」から「単回接種で生涯」へ改められた⁷。生ワクチンの禁忌は「免疫不全」という言葉ではなく閾値（HIV ではCD4 200/μL、ステロイドではプレドニゾン prednisone プレドニゾン（prednisone） prednisone（プレドニゾン） 換算1日20mg・14日以上）で判断する⁵⁶。
• ワクチンの効果を語るときはefficacy（無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT)無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験））とeffectiveness（観察研究・実地）を区別する。インフルエンザワクチンInfluenza virus vaccines インフルエンザワクチン（Influenza virus vaccines）Influenza virus vaccines（インフルエンザワクチン） ではこの差が特に大きい³。