生物学的製剤治療 II

🧠 11-1-biological-therapies-iのモノクローナル抗体療法を土台に、ここでは「抗体以外の免疫療法」（IVIGIVIG（intravenous immunoglobulin）・サイトカイン療法cytokine therapyサイトカイン療法（cytokine therapy）cytokine therapy（サイトカイン療法）・アジュバントadjuvant アジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント） 療法・ウイルス療法・細胞療法）と、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）の骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） という新しい症例を通して学ぶ。 骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） 症例では、腫瘍細胞と骨芽細胞・破骨細胞が作る「悪循環」が、デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）（抗RANKL抗体anti-RANKL antibody抗RANKL抗体（anti-RANKL antibody）anti-RANKL antibody（抗RANKL抗体））という標的療法の合理性を説明する好例になる。

その他の免疫療法（5つのカテゴリー）

①IVIG、②治療用タンパク質（サイトカイン療法cytokine therapyサイトカイン療法（cytokine therapy）cytokine therapy（サイトカイン療法））、③アジュバント adjuvant アジュバント（adjuvant） adjuvant（アジュバント） ベース免疫療法、④ウイルス療法、⑤免疫細胞 immune cell 免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞） ベース療法。

IVIG（静注免疫グロブリン療法）

数千人のドナーから集めたヒト多価IgGを、液性免疫応答Humoral immune response 液性免疫応答（Humoral immune response）Humoral immune response（液性免疫応答） の補充・再構築remodel再構築（remodel）remodel（再構築）のために投与する。適応：免疫不全（CVIDCVID（common variable immunodeficiency）、XLAなど）、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、一部の急性感染症。機序：ADCCADCC（antibody-dependent cellular cytotoxicity）、受容体遮断receptor blockade受容体遮断（receptor blockade）receptor blockade（受容体遮断）、免疫調節、IgGの補充、自己抗体の中和。

💡 IVIGは重症COVID-19COVID-19（coronavirus disease 2019）にも応用が検討された。 米国・イラン・中国での臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） を通じ、IVIGの新型コロナウイルス感染症 COVID-19 新型コロナウイルス感染症（COVID-19） COVID-19（新型コロナウイルス感染症） における作用機序の可能性が検討された——1つの治療法が複数の疾患文脈で試される、生物学的製剤の柔軟性を示す例。

サイトカイン療法：組換えIL-2

アルデスロイキンaldesleukinアルデスロイキン（aldesleukin）aldesleukin（アルデスロイキン）は組換えヒトIL-2IL-2（interleukin-2）で、転移性メラノーマ melanomaメラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ）・転移性腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）に適応。機序：CTLCTL（cytotoxic T lymphocyte）・NK細胞の生存性・活性を高め、腫瘍関連マクロファージtumor-associated macrophage 腫瘍関連マクロファージ（tumor-associated macrophage）tumor-associated macrophage（腫瘍関連マクロファージ） の活性、TNFTNF（tumour necrosis factor）・IL-1・IFN-γ産生を促進する。

アジュバント療法：BCGによる膀胱癌治療

弱毒化attenuation 弱毒化（attenuation）attenuation（弱毒化） 牛結核菌Mycobacterium tuberculosis結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Mycobacterium tuberculosis（結核菌）の細胞壁成分であるBCGは、表在性膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）に適応。機序：PRR活性化による強力な急性局所炎症、肉芽腫形成granuloma formation肉芽腫形成（granuloma formation）granuloma formation（肉芽腫形成）、サイトカイン放出、NK・CTL・マクロファージ介在性細胞傷害。

⭐ 「その場でワクチンを作る」——in situワクチン接種という発想。 アジュバントadjuvant アジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント） を腫瘍局所に直接投与することで、免疫原性immunogenicity 免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性） の低い腫瘍に対しても効果的な免疫応答を誘導できる——腫瘍そのものを「抗原プール」として利用し、患者自身の体内でワクチンを成立させる戦略。

腫瘍溶解性ウイルス療法

遺伝子改変単純ヘルペスウイルスgenetically modified herpes simplex virus 遺伝子改変単純ヘルペスウイルス（genetically modified herpes simplex virus）genetically modified herpes simplex virus（遺伝子改変単純ヘルペスウイルス） は、ステージStage ステージ（Stage）Stage（ステージ） III〜IV転移性メラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） に適応。より正確には、承認の根拠となった第3相OPTiM試験（436例）の対象は切除不能unresectable 切除不能（unresectable）unresectable（切除不能） なステージ Stage ステージ（Stage） Stage（ステージ） IIIB〜IVのメラノーマ melanoma メラノーマ（melanoma） melanoma（メラノーマ） である¹。

💡 腫瘍溶解oncolysis 腫瘍溶解（oncolysis）oncolysis（腫瘍溶解） 性ウイルスは「4つの仕事」を同時にこなす。 ①腫瘍細胞選択的なウイルス複製 viral replicationウイルス複製（viral replication） viral replication（ウイルス複製）、②HSVHSV（herpes simplex virus）誘導性 inducibility 誘導性（inducibility） inducibility（誘導性） の腫瘍溶解 oncolysis腫瘍溶解（oncolysis） oncolysis（腫瘍溶解）、③腫瘍細胞での抗原提示増強、④ウイルスがヒトGM-CSFCSF（cerebrospinal fluid）遺伝子を発現し樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） の成熟を刺激→Th/Tc応答を誘導——直接的な溶解効果と免疫誘導効果を1つのウイルスに統合した設計。

⚠️ 効いたのは「持続奏効率 response rate奏効率（response rate） response rate（奏効率）」であって、全生存期間overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間） ではない。 OPTiM試験の主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） である持続奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） （6か月以上続く客観的 objective 客観的（objective） objective（客観的） 奏効 (treatment) response奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効））は16.3%対2.1%（GM-CSF単独対照、オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 8.9、P<0.001）と明確に優ったが、全生存期間overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間） 中央値は23.3か月対18.9か月（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.79、P=0.051）で有意差に届かなかった。効果が最も大きかったのはステージ Stage ステージ（Stage） Stage（ステージ） IIIB・IIIC・IVM1a（＝病変が皮膚・皮下・所属リンパ節にとどまる段階）と未治療例で、病巣内intralesional 病巣内（intralesional）intralesional（病巣内） 投与という投与経路 route of administration 投与経路（route of administration） route of administration（投与経路） の性格をそのまま反映している——「注射できる病変」が主戦場の治療だと理解しておく¹。

樹状細胞ベースの能動免疫療法：Provenge

転移性・ホルモン抵抗性前立腺癌に適応する、最初に承認された腫瘍ワクチン型免疫療法。患者自身の血液アフェレーシス apheresis アフェレーシス（apheresis） apheresis（アフェレーシス） から自己樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） を単離し、前立腺特異抗原prostate-specific antigen (PSA) 前立腺特異抗原（prostate-specific antigen (PSA)）prostate-specific antigen (PSA)（前立腺特異抗原） PAP（前立腺酸性ホスファターゼ acid phosphatase酸性ホスファターゼ（acid phosphatase） acid phosphatase（酸性ホスファターゼ））とGM-CSFの融合タンパクを負荷、DC自家移植 autograft 自家移植（autograft） autograft（自家移植） として患者に戻すことで、抗PAP Th/Tc応答を誘導する。

⭐ 「腫瘍は縮まないのに生存が延びる」——細胞ワクチンの効き方は化学療法と違う。 承認の根拠となった第3相IMPACT試験（512例、2週ごと計3回投与）では、死亡リスクが22%低下し（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.78、95%CI 0.61〜0.98、P=0.03）、生存期間中央値が25.8か月対21.7か月と4.1か月延びた。ところが客観的objective 客観的（objective）objective（客観的） 病勢進行 disease progression 病勢進行（disease progression） disease progression（病勢進行） までの期間は両群で同等だった²。腫瘍縮小（奏効率response rate奏効率（response rate）response rate（奏効率））を効果判定の物差しにすると免疫療法の効果を取り逃がす、という教訓がここから出てくる。

💡 細胞ベース療法の現在の主役はCAR-T細胞療法 CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy） CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）。 Provengeが「患者のDCを取り出して抗原を負荷して戻す」設計なのに対し、CAR-Tは患者のT細胞に遺伝子導入 gene transfer 遺伝子導入（gene transfer） gene transfer（遺伝子導入） で人工受容体を組み込む（トピック09-1参照）。承認済みの標的はCD19（B細胞性腫瘍）とBCMA（多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫））で、いずれも「その系列の正常細胞ごと消える」ことを織り込んだ標的選択になっている。急性毒性であるサイトカイン放出症候群cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)）cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） （CRS）と免疫効果細胞関連神経毒性症候群（ICANSICANS, immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)）は、施設ごとにばらばらだった重症度分類 severity classification 重症度分類（severity classification） severity classification（重症度分類） が2019年のASTCTコンセンサスで統一された——CRSは発熱・低血圧・低酸素血症で、ICANSはICEスコア ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score) ICEスコア（ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)） ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)（ICEスコア） （10点満点）と意識レベル level of consciousness意識レベル（level of consciousness） level of consciousness（意識レベル）・けいれん・運動所見・頭蓋内圧亢進の5領域の最重症項目でグレードを決める³。

⚠️ CAR-Tの新しい安全性論点は「二次性T細胞悪性腫瘍」。 遺伝子をT細胞のゲノムに組み込む治療である以上、挿入変異insertional mutation 挿入変異（insertional mutation）insertional mutation（挿入変異） による二次発がんが原理的な懸念になる。商用CAR-T（CD19・BCMA）を受けた449例の解析では、追跡中央値10.3か月で二次性原発悪性腫瘍が16例（3.6%）、5年累積発症率 cumulative incidence 累積発症率（cumulative incidence） cumulative incidence（累積発症率） の推定は固形腫瘍15.2%・造血器腫瘍hematologic malignancy 造血器腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（造血器腫瘍） 2.3%。T細胞リンパ腫は1例のみで、しかもその症例ではCAR導入遺伝子がごく微量しか検出されず、同じT細胞クローンが輸注前の血中にすでに存在していた⁴。「起こりうるが稀で、CAR由来と証明されたわけでもない」という現在の到達点まで含めて覚える。

症例：多発性骨髄腫の骨病変

激しい腰痛 low back pain腰痛（low back pain） low back pain（腰痛）・びまん性骨痛 bone pain骨痛（bone pain） bone pain（骨痛）、半年で15kgの体重減少、倦怠感、頻回の発熱——多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） （10-2-immunoserology-methods-iの症例も参照）。骨X線では骨融解性病変osteolytic lesion骨融解性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（骨融解性病変）（“pepper pot skull”＝胡椒瓶状頭蓋、骨髄腫の特徴的所見 Characteristic findings特徴的所見（Characteristic findings） Characteristic findings（特徴的所見））。

骨代謝回転の調節：RANK-RANKL-OPG軸

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloma cell'>骨髄腫細胞</span>がPTHrP・BMP・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transforming growth factor-beta'>TGF-β</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor'>VEGF</span>等を分泌"]
  A --> B["骨芽細胞が活性化しRANKL発現増加"]
  B --> C["RANKL-RANK結合 → 破骨細胞の活性化"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone erosion'>骨破壊</span>・Ca²⁺放出"]
  D --> E["放出された<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>増殖因子</span>が腫瘍細胞の定着・増殖を促進"]
  E --> A

⚠️ これは「骨転移bone metastasis 骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移） の悪循環」——腫瘍と骨がお互いを増悪させる正のフィードバックループ。 破骨細胞の活性化は骨破壊 bone erosion 骨破壊（bone erosion） bone erosion（骨破壊） 症状を起こすだけでなく、骨破壊bone erosion 骨破壊（bone erosion）bone erosion（骨破壊） で放出される増殖因子 growth factor 増殖因子（growth factor） growth factor（増殖因子） が腫瘍細胞の定着（コロニー形成colonizationコロニー形成（colonization）colonization（コロニー形成））・進行をさらに促進する——腫瘍が骨を壊し、壊れた骨が腫瘍を育てるという悪循環。オステオプロテゲリンosteoprotegerin (OPG)オステオプロテゲリン（osteoprotegerin (OPG)）osteoprotegerin (OPG)（オステオプロテゲリン）はRANKLのデコイ受容体decoy receptor デコイ受容体（decoy receptor）decoy receptor（デコイ受容体） （おとり受容体decoy receptorおとり受容体（decoy receptor）decoy receptor（おとり受容体））として働き、この悪循環を断ち切る内因性のブレーキ役になっている。

デノスマブ：抗RANKLモノクローナル抗体

完全ヒト型モノクローナル抗体fully human monoclonal antibody 完全ヒト型モノクローナル抗体（fully human monoclonal antibody）fully human monoclonal antibody（完全ヒト型モノクローナル抗体） （IgG2IgG2（immunoglobulin G2）アイソタイプ isotypeアイソタイプ（isotype） isotype（アイソタイプ））で、RANKLに高い特異性で結合し、TNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha）・TNF-β・TRAIL・CD40リガンドへの結合は検出されない（＝標的特異性が高い）。

⭐ 抗体の「ヒト化度」が上がるほど免疫原性 immunogenicity 免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性） は下がるが、ゼロにはならない。 マウス抗体で治療された患者の90%がHAMA（ヒト抗マウス抗体human anti-mouse antibodyヒト抗マウス抗体（human anti-mouse antibody）human anti-mouse antibody（ヒト抗マウス抗体））を産生、キメラ抗体chimeric antibody キメラ抗体（chimeric antibody）chimeric antibody（キメラ抗体） では50%がHACA（ヒト抗キメラ抗体 chimeric antibodyキメラ抗体（chimeric antibody） chimeric antibody（キメラ抗体））を産生、そして完全ヒト型抗体fully human antibody 完全ヒト型抗体（fully human antibody）fully human antibody（完全ヒト型抗体） でさえ20%の患者がHAHA（ヒト抗ヒト抗体）を産生する——「完全ヒト化＝無反応 non-response無反応（non-response） non-response（無反応）」ではないという重要な教訓（11-1-biological-therapies-iのHAMA問題をさらに掘り下げる形）。免疫原性immunogenicity 免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性） が消えない理由は分子の側にある：ヒト化抗体 humanized antibody ヒト化抗体（humanized antibody） humanized antibody（ヒト化抗体） 8種を解析すると、CD4陽性ヘルパーT細胞 helper T cell ヘルパーT細胞（helper T cell） helper T cell（ヘルパーT細胞） エピトープはCDR（相補性complementation 相補性（complementation）complementation（相補性） 決定領域）を含む領域にのみ見つかった。抗原結合部位antigen-binding site 抗原結合部位（antigen-binding site）antigen-binding site（抗原結合部位） は定義上ヒトの生殖細胞系列配列から外れた配列なので、そこが免疫原性 immunogenicity 免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性） の最後の住処として残る⁵。

⚠️ この90/50/20という数字を、目の前の抗体の予測値として使わない。 免疫原性immunogenicity 免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性） はヒト化度だけでなく分子ごと・適応ごと・測定法ごとに大きく違う。デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） 自体は完全ヒト型抗体 fully human antibody 完全ヒト型抗体（fully human antibody） fully human antibody（完全ヒト型抗体） だが抗薬物抗体 anti-drug antibody (ADA) 抗薬物抗体（anti-drug antibody (ADA)） anti-drug antibody (ADA)（抗薬物抗体） の産生頻度はきわめて低い——健常男性165例に60mgを単回皮下投与 subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与） して252日追跡した第1相試験では、薬剤・標的耐性の高感度な電気化学発光ブリッジ bridge (bridging therapy) ブリッジ（bridge (bridging therapy)） bridge (bridging therapy)（ブリッジ） 法を用いても抗薬物抗体 anti-drug antibody (ADA)抗薬物抗体（anti-drug antibody (ADA)） anti-drug antibody (ADA)（抗薬物抗体）・中和抗体neutralizing antibodies 中和抗体（neutralizing antibodies）neutralizing antibodies（中和抗体） が1例も検出されなかった⁶。逆に過去の一部のデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） 試験では抗薬物抗体 anti-drug antibody (ADA) 抗薬物抗体（anti-drug antibody (ADA)） anti-drug antibody (ADA)（抗薬物抗体） 陽性率が最大100%と報告されたことがあるが、これは可溶性RANKLが測定系に干渉して生じた偽陽性の可能性が高いとされる。「抗薬物抗体anti-drug antibody (ADA) 抗薬物抗体（anti-drug antibody (ADA)）anti-drug antibody (ADA)（抗薬物抗体） の頻度」は測定法の性能とセットでしか意味をもたない、というのが実務上の教訓。

💡 バイオシミラーbiosimilar バイオシミラー（biosimilar）biosimilar（バイオシミラー） の「同等性」は、効果が同じことを直接示すのではなく薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） で決める。 上の第1相試験は、そもそもデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） のバイオシミラー biosimilar バイオシミラー（biosimilar） biosimilar（バイオシミラー） 候補（RGB-14-X）の同等性試験だった。主要評価項目primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目） は薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態） （Cmax・AUCAUC（area under the curve））の幾何平均比の90%信頼区間 confidence interval 信頼区間（confidence interval） confidence interval（信頼区間） が0.80〜1.25に収まるかであり、薬力学pharmacodynamics薬力学（pharmacodynamics）pharmacodynamics（薬力学）・安全性・免疫原性immunogenicity 免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性） は副次評価項目 secondary endpoint 副次評価項目（secondary endpoint） secondary endpoint（副次評価項目） として「似ていること」を確認するにとどまる⁶。承認用量120mgではなく感度の高い低用量60mgを選ぶのも、差を検出しやすくするための設計上の工夫——新薬の第3相とは論理がまるで違う。

臨床例clinical example 臨床例（clinical example）clinical example（臨床例） ： 臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） でデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） 投与を受けた患者は骨折を起こさず、骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） が治癒し、血清Ca値は2.3 mmol/L（基準値baseline / reference value 基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値） 2.2〜2.7）に正常化、骨痛bone pain 骨痛（bone pain）bone pain（骨痛） も消失した。RANKL阻害はほかに閉経後骨粗鬆症、骨転移bone metastasis骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移）、がん治療誘発性骨減少症 Osteopenia骨減少症（Osteopenia） Osteopenia（骨減少症）、骨巨細胞腫giant cell tumor of bone 骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone）giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫） にも応用される。

⚠️ ただし骨髄腫でのデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） は、ゾレドロン酸zoledronate ゾレドロン酸（zoledronate）zoledronate（ゾレドロン酸） に「勝った」のではなく「非劣性non-inferiority非劣性（non-inferiority）non-inferiority（非劣性）」である。 溶骨性病変osteolytic lesion 溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変） をもつ新規診断多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） 1718例の第3相試験で、デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） 120mg皮下投与 subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与） （4週ごと）は骨関連事象 skeletal-related event (SRE) 骨関連事象（skeletal-related event (SRE)） skeletal-related event (SRE)（骨関連事象） までの期間についてゾレドロン酸 zoledronate ゾレドロン酸（zoledronate） zoledronate（ゾレドロン酸） 4mg静注に非劣性non-inferiority非劣性（non-inferiority）non-inferiority（非劣性）（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.98、95%CI 0.85〜1.14、非劣性non-inferiority 非劣性（non-inferiority）non-inferiority（非劣性） P=0.010）だったが、優越性superiority 優越性（superiority）superiority（優越性） は示されていない⁷。使い分けの根拠は有効性ではなく副作用プロファイルの違いにある——腎毒性はデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） 10%対ゾレドロン酸 zoledronate ゾレドロン酸（zoledronate） zoledronate（ゾレドロン酸） 17%と少ない一方、低カルシウム血症hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症） は17%対12%と多い（顎骨壊死osteonecrosis of the jaw (ONJ) 顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)）osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死） は4%対3%で有意差なし）。上の症例で血清Caの正常化が「治療効果」として書かれているが、RANKL阻害では逆に低Ca血症を作りにいくリスクのほうが臨床上は大きいことを併せて覚える。

まとめ

• 抗体以外の免疫療法にはIVIG（液性免疫humoral immunity 液性免疫（humoral immunity）humoral immunity（液性免疫） の補充・自己抗体中和）、サイトカイン療法cytokine therapy サイトカイン療法（cytokine therapy）cytokine therapy（サイトカイン療法） （IL-2によるCTL/NK活性化）、アジュバントadjuvant アジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント） 療法（BCGBCG（bacille Calmette-Guerin）によるPRR活性化・in situワクチン接種）、腫瘍溶解性ウイルス療法Oncolytic virotherapy 腫瘍溶解性ウイルス療法（Oncolytic virotherapy）Oncolytic virotherapy（腫瘍溶解性ウイルス療法） （溶解効果＋免疫誘導の統合）、樹状細胞ベースワクチンdendritic cell-based vaccine 樹状細胞ベースワクチン（dendritic cell-based vaccine）dendritic cell-based vaccine（樹状細胞ベースワクチン） がある。
• 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） は、腫瘍細胞と骨芽細胞・破骨細胞の間の「悪循環」（RANK-RANKL-OPG軸を介した骨破壊 bone erosion 骨破壊（bone erosion） bone erosion（骨破壊） →腫瘍増殖 tumor growth 腫瘍増殖（tumor growth） tumor growth（腫瘍増殖） 促進→さらなる骨破壊 bone erosion骨破壊（bone erosion） bone erosion（骨破壊））として理解でき、OPGはRANKLのデコイ受容体 decoy receptor デコイ受容体（decoy receptor） decoy receptor（デコイ受容体） としてこの悪循環を内因性に抑制する。
• デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） （抗RANKL完全ヒト型抗体 fully human antibody完全ヒト型抗体（fully human antibody） fully human antibody（完全ヒト型抗体））はこの悪循環を標的療法として断ち切るが、完全ヒト型抗体fully human antibody 完全ヒト型抗体（fully human antibody）fully human antibody（完全ヒト型抗体） であっても20%の患者に抗薬物抗体 anti-drug antibody (ADA) 抗薬物抗体（anti-drug antibody (ADA)） anti-drug antibody (ADA)（抗薬物抗体） （HAHA）が生じうるという事実は、抗体医薬antibody therapeutics 抗体医薬（antibody therapeutics）antibody therapeutics（抗体医薬） の免疫原性 immunogenicity 免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性） がヒト化度に応じて減少はするが消失はしないことを示す。残る免疫原性 immunogenicity 免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性） の座はCDRであり⁵、一方で実際の頻度は分子ごとに大きく違ってデノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） 自体は抗薬物抗体 anti-drug antibody (ADA) 抗薬物抗体（anti-drug antibody (ADA)） anti-drug antibody (ADA)（抗薬物抗体） がほぼ検出されない⁶。骨髄腫でのデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） はゾレドロン酸 zoledronate ゾレドロン酸（zoledronate） zoledronate（ゾレドロン酸） に非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） であり、選択の根拠は腎毒性と低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） のトレードオフ trade-off トレードオフ（trade-off） trade-off（トレードオフ） にある⁷。