狂犬病

🧠 全体像：狂犬病rabies狂犬病（rabies）rabies（狂犬病）の臨床経過は「咬傷部位から脳までの距離」という一つの物差しで説明できる。ウイルスは血流ではなく末梢神経を逆行性に伝って脳へ向かうため、咬傷部位が脳に近いほど潜伏期は短い。そして症状が出現した時点ではウイルスはすでに脳内に達しており、発症後はほぼ100%致死的である。だからこそ狂犬病rabies狂犬病（rabies）rabies（狂犬病）の臨床対応の本質は「発症後の治療」ではなく、「発症前——曝露後できるだけ早期——の予防（創部洗浄・受動免疫・能動免疫active immunization能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫））」にある。

病原体と発症機序

狂犬病ウイルスrabies virus狂犬病ウイルス（rabies virus）rabies virus（狂犬病ウイルス）はリッサウイルス属Lyssavirusリッサウイルス属（Lyssavirus）Lyssavirus（リッサウイルス属）に属する弾丸型bullet-shaped弾丸型（bullet-shaped）bullet-shaped（弾丸型）の負鎖ssRNAnegative-sense single-stranded RNA負鎖ssRNA（negative-sense single-stranded RNA）negative-sense single-stranded RNA（負鎖ssRNA）・エンベロープウイルスenveloped virusエンベロープウイルス（enveloped virus）enveloped virus（エンベロープウイルス）で、世界的にはイヌ、米国ではコウモリ・キツネ・アライグマを貯蔵宿主reservoir host貯蔵宿主（reservoir host）reservoir host（貯蔵宿主）とする人獣共通感染症である。感染動物zoonophilic感染動物（zoonophilic）zoonophilic（感染動物）の咬傷または粘膜・創傷への分泌物接触により伝播する。

1. エンベロープ表面の糖蛋白が宿主細胞への付着と（宿主の）中和抗体neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies）neutralizing antibodies（中和抗体）誘導の両方に関わる
2. 糖蛋白が運動終板motor end plate運動終板（motor end plate）motor end plate（運動終板）のシナプス後膜postsynaptic membraneシナプス後膜（postsynaptic membrane）postsynaptic membrane（シナプス後膜）に存在するニコチン性アセチルコリン受容体nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)ニコチン性アセチルコリン受容体（nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)）nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)（ニコチン性アセチルコリン受容体）に結合する
3. 運動終板motor end plate運動終板（motor end plate）motor end plate（運動終板）に侵入後、咬傷部位の筋肉内intramuscular筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内）でウイルスが増殖する（増殖期proliferative phase増殖期（proliferative phase）proliferative phase（増殖期）間は数日〜数か月）
4. その後、末梢神経を逆行性に伝って後根神経節dorsal root ganglion (DRG)後根神経節（dorsal root ganglion (DRG)）dorsal root ganglion (DRG)（後根神経節）・脊髄へ達し、急速に脳を感染させる
5. さらに求心性神経afferent nerve求心性神経（afferent nerve）afferent nerve（求心性神経）を介して唾液腺・網膜など頭部の神経支配領域へ播種する

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='zoonophilic'>感染動物</span>による咬傷・分泌物曝露"] --> B["糖蛋白がnAChRに結合<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='motor end plate'>運動終板</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='postsynaptic membrane'>シナプス後膜</span>）"]
  B --> C["咬傷部位の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intramuscular'>筋肉内</span>で増殖<br>（数日〜数か月）"]
  C --> D["末梢神経を逆行性に伝播"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dorsal root ganglion (DRG)'>後根神経節</span>→脊髄"]
  E --> F["脳へ急速に感染"]
  F --> G["唾液腺・網膜など頭部支配領域へ拡散"]

⭐ 潜伏期の長さ＝咬傷部位から中枢神経までの距離で決まる。 顔面や頭部の咬傷は潜伏期が短く進行が速い一方、四肢末端の咬傷は潜伏期が長くなりうる——この差が曝露後予防を開始できる猶予期間の長さを左右する。

臨床像

診断

• 確定には複数の検査を要するが、最も重要なのはRT-PCR（唾液・血清・髄液検体）。
• 流行地でのイヌ咬傷Pasteurella multocidaイヌ咬傷（Pasteurella multocida）Pasteurella multocida（イヌ咬傷）歴を含む曝露歴が診断の出発点となる——臨床症状clinical manifestation臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状）が出現した時点ではすでに治療のタイミングを逃している可能性が高い。
• 病理学的には海馬錐体細胞hippocampal pyramidal cell海馬錐体細胞（hippocampal pyramidal cell）hippocampal pyramidal cell（海馬錐体細胞）・プルキンエ細胞に見られる好酸性の細胞質内封入体intracytoplasmic inclusion body細胞質内封入体（intracytoplasmic inclusion body）intracytoplasmic inclusion body（細胞質内封入体）（Negri小体Negri bodyNegri小体（Negri body）Negri body（Negri小体））が特徴的だが、通常は死後post-mortem死後（post-mortem）post-mortem（死後）診断で用いられる。

治療

⚠️ 臨床症状clinical manifestation臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状）が出現すると、支持療法のみでは通常10日以内に死亡する——ほぼ確実に致死的。 治療のウィンドウは発症前の曝露後対応にしかない。過去に人工昏睡・抗ウイルス薬などを組み合わせた「ミルウォーキー・プロトコルMilwaukee protocolミルウォーキー・プロトコル（Milwaukee protocol）Milwaukee protocol（ミルウォーキー・プロトコル）」が延命例を機に注目されたが、その後20年で有効性を裏付ける再現報告はなく、恩恵があるとすれば集中治療intensive care集中治療（intensive care）intensive care（集中治療）管理そのものによる可能性が高いため、現在は推奨されない¹。

発症後の確立された治療法はなく、対症療法・集中治療intensive care集中治療（intensive care）intensive care（集中治療）管理が中心となる。したがって狂犬病rabies狂犬病（rabies）rabies（狂犬病）の臨床対応の核心は曝露後予防PEP曝露後予防（PEP）PEP（曝露後予防）である。WHOは曝露を重症度別に3カテゴリへ分類し、対応を規定している²。

• 創部の十分な石けん・流水洗浄：ウイルス粒子数を減少させる最も基本的かつ即時に行うべき対応
• 能動免疫active immunization能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫）：米国など筋肉内intramuscular筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内）（IM）接種を主とする国では、不活化ワクチンinactivated vaccine不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン）を日0・3・7・14の4回筋注で接種する（過去の5回接種スケジュールから、免疫応答に有意差がないことを根拠に4回へ短縮された）。重度免疫不全severe immunosuppression重度免疫不全（severe immunosuppression）severe immunosuppression（重度免疫不全）者では日28にも追加接種する5回法を用いる。一方WHOは2018年の見解表明で、より少量のワクチンを複数部位へ皮内（ID）接種する短縮レジメン（例：2部位法を日0・3・7に行う等）を、費用と受診回数を抑えられる選択肢として推奨に加えている²。
• 受動免疫：曝露カテゴリIIIでは、ヒト狂犬病免疫グロブリンRIGヒト狂犬病免疫グロブリン（RIG）RIG（ヒト狂犬病免疫グロブリン）を計算した用量の上限まで創部・創周囲へ浸潤注射しきる。WHOは2018年の改訂で、かつて行われていた残量の遠隔部位への筋注を推奨から外しており、浸潤しきれずに残った分は破棄するか同日中に他の患者へ按分する²。ライセンスを受けたモノクローナル抗体製剤も、RIGの代替として開発・使用が推奨されている²。日0にワクチン初回接種と同時に投与する——ワクチンのみを先行させない。
• 曝露前に既にワクチン接種済みの者では、RIGは不要でワクチンを日0・3の2回のみ追加接種する。

予防

• 曝露前接種pre-exposure prophylaxis (vaccination)曝露前接種（pre-exposure prophylaxis (vaccination)）pre-exposure prophylaxis (vaccination)（曝露前接種）：流行地への渡航者、動物取扱者・獣医師medical doctor医師（medical doctor）medical doctor（医師）・洞窟探検者など高リスク職業者に不活化ワクチンinactivated vaccine不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン）を接種する。
• 曝露後接種：上記のとおり曝露カテゴリに応じて創部洗浄＋ワクチン（±RIG）を、咬傷後できるだけ早期に開始する。
• 動物の隔離観察（イヌ・ネコ・フェレットで健康な状態が10日間持続すれば感染性なしと判断できる）や、コウモリとの接触歴の積極的な聴取（気づかれない微小咬傷がありうる）も曝露評価の一部である。

まとめ

• 狂犬病ウイルスrabies virus狂犬病ウイルス（rabies virus）rabies virus（狂犬病ウイルス）はリッサウイルス属Lyssavirusリッサウイルス属（Lyssavirus）Lyssavirus（リッサウイルス属）の弾丸型bullet-shaped弾丸型（bullet-shaped）bullet-shaped（弾丸型）（−）鎖ssRNAエンベロープウイルスenveloped virusエンベロープウイルス（enveloped virus）enveloped virus（エンベロープウイルス）で、イヌ（世界）・コウモリ/キツネ/アライグマ（米国）を貯蔵宿主reservoir host貯蔵宿主（reservoir host）reservoir host（貯蔵宿主）とする人獣共通感染症である。
• 咬傷部位の筋肉で増殖後、nAChRを介して末梢神経に侵入し、逆行性軸索輸送retrograde axonal transport逆行性軸索輸送（retrograde axonal transport）retrograde axonal transport（逆行性軸索輸送）で後根神経節dorsal root ganglion (DRG)後根神経節（dorsal root ganglion (DRG)）dorsal root ganglion (DRG)（後根神経節）→脊髄→脳へ達する——潜伏期は咬傷部位と中枢神経の距離で決まる。
• 臨床像は前駆期Prodromal stage前駆期（Prodromal stage）Prodromal stage（前駆期）の局所しびれnumbnessしびれ（numbness）numbness（しびれ）から始まり、脳炎・嚥下障害・流涎drooling流涎（drooling）drooling（流涎）・恐水症hydrophobia恐水症（hydrophobia）hydrophobia（恐水症）・痙攣を経て昏睡・呼吸停止respiratory arrest呼吸停止（respiratory arrest）respiratory arrest（呼吸停止）に至る。
• 診断はRT-PCRが中心、病理学的には海馬錐体細胞hippocampal pyramidal cell海馬錐体細胞（hippocampal pyramidal cell）hippocampal pyramidal cell（海馬錐体細胞）・プルキンエ細胞のNegri小体Negri bodyNegri小体（Negri body）Negri body（Negri小体）が特徴的。
• 発症後はほぼ100%致死的なため対応の核心は曝露カテゴリに応じた曝露後予防（創部洗浄＋カテゴリIIIでのRIG創部浸潤＋ワクチン。IM4回法またはWHO推奨のID短縮法）にあり、曝露前接種pre-exposure prophylaxis (vaccination)曝露前接種（pre-exposure prophylaxis (vaccination)）pre-exposure prophylaxis (vaccination)（曝露前接種）済みならRIG不要・ワクチン2回のみで足りる。