狂犬病

🧠 全体像：狂犬病 rabies 狂犬病（rabies） rabies（狂犬病） の臨床経過は「咬傷部位から脳までの距離」という一つの物差しで説明できる。ウイルスは血流ではなく末梢神経を逆行性に伝って脳へ向かうため、咬傷部位が脳に近いほど潜伏期は短い。そして症状が出現した時点ではウイルスはすでに脳内に達しており、発症後はほぼ100%致死的である。だからこそ狂犬病 rabies 狂犬病（rabies） rabies（狂犬病） の臨床対応の本質は「発症後の治療」ではなく、「発症前——曝露後できるだけ早期——の予防（創部洗浄・受動免疫・能動免疫active immunization能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫））」にある。

病原体と発症機序

狂犬病ウイルスrabies virus狂犬病ウイルス（rabies virus）rabies virus（狂犬病ウイルス）はリッサウイルス属 Lyssavirus リッサウイルス属（Lyssavirus） Lyssavirus（リッサウイルス属） に属する弾丸型 bullet-shaped 弾丸型（bullet-shaped） bullet-shaped（弾丸型） の負鎖ssRNA negative-sense single-stranded RNA負鎖ssRNA（negative-sense single-stranded RNA） negative-sense single-stranded RNA（負鎖ssRNA）・エンベロープウイルスenveloped virus エンベロープウイルス（enveloped virus）enveloped virus（エンベロープウイルス） で、世界的にはイヌ、米国ではコウモリ・キツネ・アライグマを貯蔵宿主 reservoir host 貯蔵宿主（reservoir host） reservoir host（貯蔵宿主） とする人獣共通感染症である。感染動物zoonophilic 感染動物（zoonophilic）zoonophilic（感染動物） の咬傷または粘膜・創傷への分泌物接触により伝播する。

1. エンベロープ表面の糖蛋白が宿主細胞への付着と（宿主の）中和抗体neutralizing antibodies 中和抗体（neutralizing antibodies）neutralizing antibodies（中和抗体） 誘導の両方に関わる
2. 糖蛋白が運動終板 motor end plate 運動終板（motor end plate） motor end plate（運動終板） のシナプス後膜 postsynaptic membrane シナプス後膜（postsynaptic membrane） postsynaptic membrane（シナプス後膜） に存在するニコチン性アセチルコリン受容体nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)ニコチン性アセチルコリン受容体（nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)）nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)（ニコチン性アセチルコリン受容体）に結合する
3. 運動終板motor end plate 運動終板（motor end plate）motor end plate（運動終板） に侵入後、咬傷部位の筋肉内 intramuscular筋肉内（intramuscular） intramuscular（筋肉内）でウイルスが増殖する（増殖期proliferative phase 増殖期（proliferative phase）proliferative phase（増殖期） 間は数日〜数か月）
4. その後、末梢神経を逆行性に伝って後根神経節dorsal root ganglion (DRG)後根神経節（dorsal root ganglion (DRG)）dorsal root ganglion (DRG)（後根神経節）・脊髄へ達し、急速に脳を感染させる
5. さらに求心性神経 afferent nerve 求心性神経（afferent nerve） afferent nerve（求心性神経） を介して唾液腺・網膜など頭部の神経支配領域へ播種する

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='zoonophilic'>感染動物</span>による咬傷・分泌物曝露"] --> B["糖蛋白がnAChRに結合<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='motor end plate'>運動終板</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='postsynaptic membrane'>シナプス後膜</span>）"]
  B --> C["咬傷部位の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intramuscular'>筋肉内</span>で増殖<br>（数日〜数か月）"]
  C --> D["末梢神経を逆行性に伝播"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dorsal root ganglion (DRG)'>後根神経節</span>→脊髄"]
  E --> F["脳へ急速に感染"]
  F --> G["唾液腺・網膜など頭部支配領域へ拡散"]

⭐ 潜伏期の長さ＝咬傷部位から中枢神経までの距離で決まる。 顔面や頭部の咬傷は潜伏期が短く進行が速い一方、四肢末端の咬傷は潜伏期が長くなりうる——この差が曝露後予防を開始できる猶予期間の長さを左右する。WHOWHO（World Health Organization）は潜伏期を通常2〜3か月、ウイルスの侵入部位とウイルス量により1週間から1年まで幅がありうるとしている¹。数か月前の咬傷歴でも「もう時間が経ったから関係ない」と切り捨てない。

臨床像

診断

• 確定には複数の検査を要するが、最も重要なのはRT-PCR（唾液・血清・髄液検体）。ウイルス排出viral shedding ウイルス排出（viral shedding）viral shedding（ウイルス排出） は間欠的なので、1回の陰性は否定にならない——複数検体・複数時点で繰り返す。
• 項部（うなじ）の皮膚生検：毛包周囲 perifollicular 毛包周囲（perifollicular） perifollicular（毛包周囲） の感覚神経に含まれるウイルス抗原を直接蛍光抗体法direct immunofluorescence (DIF) / direct fluorescent antibody test (DFA)直接蛍光抗体法（direct immunofluorescence (DIF) / direct fluorescent antibody test (DFA)）direct immunofluorescence (DIF) / direct fluorescent antibody test (DFA)（直接蛍光抗体法）で検出する。生前診断で用いられる数少ない直接検査で、角膜印象標本も同じ原理を使う。
• 流行地でのイヌ咬傷 Pasteurella multocida イヌ咬傷（Pasteurella multocida） Pasteurella multocida（イヌ咬傷） 歴を含む曝露歴が診断の出発点となる——臨床症状clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状） が出現した時点ではすでに治療のタイミングを逃している可能性が高い。
• 病理学的には海馬錐体細胞 hippocampal pyramidal cell海馬錐体細胞（hippocampal pyramidal cell） hippocampal pyramidal cell（海馬錐体細胞）・プルキンエ細胞に見られる好酸性の細胞質内封入体 intracytoplasmic inclusion body 細胞質内封入体（intracytoplasmic inclusion body） intracytoplasmic inclusion body（細胞質内封入体） （Negri小体Negri bodyNegri小体（Negri body）Negri body（Negri小体））が特徴的だが、通常は死後 post-mortem 死後（post-mortem） post-mortem（死後） 診断で用いられる。

治療

⚠️ 臨床症状clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状） が出現すると、集中治療intensive care 集中治療（intensive care）intensive care（集中治療） を行わなければ最初の徴候から通常7〜10日で心不全または呼吸不全により死亡する——ほぼ確実に致死的²。治療のウィンドウは発症前の曝露後対応にしかない。過去に人工昏睡・抗ウイルス薬などを組み合わせた「ミルウォーキー・プロトコルMilwaukee protocolミルウォーキー・プロトコル（Milwaukee protocol）Milwaukee protocol（ミルウォーキー・プロトコル）」が延命例を機に注目されたが、その後20年で有効性を裏付ける再現報告はなく、恩恵があるとすれば集中治療 intensive care 集中治療（intensive care） intensive care（集中治療） 管理そのものによる可能性が高いため、現在は推奨されない³。

発症後の確立された治療法はなく、対症療法・集中治療intensive care 集中治療（intensive care）intensive care（集中治療） 管理が中心となる。したがって狂犬病 rabies 狂犬病（rabies） rabies（狂犬病） の臨床対応の核心は曝露後予防（PEP）である。WHOは曝露を重症度別に3カテゴリへ分類し、対応を規定している⁴。

• 創部の十分な石けん・流水洗浄：ウイルス粒子 virion ウイルス粒子（virion） virion（ウイルス粒子） 数を減少させる最も基本的かつ即時に行うべき対応で、PEPの第一段階はここである。WHOは約15分間（ファクトシートの表現は「少なくとも15分」）、石けんまたは洗剤 detergent 洗剤（detergent） detergent（洗剤） と大量の流水で洗浄・洗い流すことを求め、入手できればヨード製剤などのウイルス殺滅作用のある外用薬を続けて塗布するとしている⁴¹。
• 能動免疫active immunization能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫）：米国など筋肉内 intramuscular 筋肉内（intramuscular） intramuscular（筋肉内） （IM）接種を主とする国では、不活化ワクチンinactivated vaccine不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン）を日0・3・7・14の4回筋注で接種する（過去の5回接種スケジュールから、免疫応答に有意差がないことを根拠に4回へ短縮された）。重度免疫不全severe immunosuppression 重度免疫不全（severe immunosuppression）severe immunosuppression（重度免疫不全） 者では日28にも追加接種する5回法を用いる。一方WHOは2018年の見解表明で、より少量のワクチンを複数部位へ皮内（ID）接種する短縮レジメン（2部位ID法を日0・3・7の1週間で完了する IPC レジメン）を、費用と受診回数を抑えられる選択肢として推奨に加えている。IM法としては日0・3・7・14〜28の4回法（Essen）のほか、日0に2部位・日7・21に1部位の Zagreb 法も認められている⁴。
  • ⚠️ 狂犬病ワクチンrabies vaccine 狂犬病ワクチン（rabies vaccine）rabies vaccine（狂犬病ワクチン） を殿部 gluteal region 殿部（gluteal region） gluteal region（殿部） に筋注しない。 吸収が不確実で免疫応答が落ちる。IMの接種部位は成人・2歳以上の小児では三角筋 deltoid muscle三角筋（deltoid muscle） deltoid muscle（三角筋）、2歳未満では大腿前外側である⁴。
  • 接種が遅れてもやり直さず、その回から再開する。製剤や接種経路の変更も、完遂completion (of a treatment course) 完遂（completion (of a treatment course)）completion (of a treatment course)（完遂） のためにやむを得なければ許容される⁴。
• 受動免疫：曝露カテゴリ exposure category 曝露カテゴリ（exposure category） exposure category（曝露カテゴリ） IIIでは、狂犬病免疫グロブリンrabies immunoglobulin 狂犬病免疫グロブリン（rabies immunoglobulin）rabies immunoglobulin（狂犬病免疫グロブリン） （RIG）を創部・創周囲へ浸潤注射infiltration injection 浸潤注射（infiltration injection）infiltration injection（浸潤注射） しきる。最大用量はヒト由来 anthropo- ヒト由来（anthropo-） anthropo-（ヒト由来） （hRIG）で20 IU/kg、ウマ由来（eRIG）で40 IU/kgであり、最小用量の規定はない⁴。WHOは2018年の改訂で、かつて行われていた残量の遠隔部位への筋注を推奨から外しており、浸潤しきれずに残った分は無菌的に小分けして他の患者へ用いてよい⁴。モノクローナル抗体製剤も、創部へ投与するものとして狂犬病免疫グロブリン rabies immunoglobulin 狂犬病免疫グロブリン（rabies immunoglobulin） rabies immunoglobulin（狂犬病免疫グロブリン） と並べて挙げられている（WHOファクトシートの表現は “administration of rabies immunoglobulin or monoclonal antibodies into the wound, if indicated”）¹。
  • 投与は1回のみ。PEP開始後できるだけ早く、遅くともワクチン初回接種から7日を超えて投与しない⁴。7日を過ぎると自身の能動免疫 active immunization 能動免疫（active immunization） active immunization（能動免疫） が立ち上がっており、外から入れた抗体はそれを妨げる側に回る。
  • ⚠️ 縫合が必要な創は、RIGを浸潤させた後に緩く縫合する⁴。先に閉じてしまうと創内へ抗体を届けられない。
  • ⚠️ RIGが手に入らないことを理由にワクチンを差し控えない。 十分な創部洗浄と直ちの初回接種＋完全なワクチン接種だけでも発症予防効果は高い⁴。RIGの供給が限られる場合は、多発咬傷・深い創・頭頸部や手など神経支配の密な部位の咬傷・高度免疫不全・咬んだ動物が狂犬病 rabies 狂犬病（rabies） rabies（狂犬病） 確定または疑い・コウモリによる曝露を優先する⁴。
  • 高度精製 purification 精製（purification） purification（精製） されたeRIGでは、投与前の皮内テスト intradermal test 皮内テスト（intradermal test） intradermal test（皮内テスト） は不要である⁴。
• 曝露前に既にワクチン接種済みの者ではRIGは適応にならず、ワクチンを日0・3の2回（1部位ID または 1部位IM）、あるいは日0に4部位IDの1回受診で完了する⁴。
• PEPを完遂 completion (of a treatment course) 完遂（completion (of a treatment course)） completion (of a treatment course)（完遂） してから3か月以内の再曝露では、創部処置のみでよい——ワクチンもRIGも要らない⁴。
• ⚠️ 免疫不全が確認されている者は、個別に評価したうえで RIG を含む完全なPEP（皮内法または筋注法）を受ける⁴。「カテゴリIIだからRIGは不要」と機械的に決めない。

予防

• 曝露前接種pre-exposure prophylaxis (vaccination) 曝露前接種（pre-exposure prophylaxis (vaccination)）pre-exposure prophylaxis (vaccination)（曝露前接種） （PrEPPrEP, pre-exposure prophylaxis）：流行地への渡航者、動物取扱者・獣医師 medical doctor医師（medical doctor） medical doctor（医師）・洞窟探検者など高リスク職業者に不活化ワクチンinactivated vaccine不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン）を接種する。
  • スケジュールは日0・7の2回（WHOは2部位ID法または1部位IM法、米国ACIPACIP（Advisory Committee on Immunization Practices）も2022年に従来の3回法（日0・7・21/28）から2回法へ短縮した）⁴⁵。
  • 曝露リスクが高い状態が続く場合に限り、定期的な中和抗体価 neutralizing antibody titer 中和抗体価（neutralizing antibody titer） neutralizing antibody titer（中和抗体価） の確認または1回のブースター接種 boost vaccination ブースター接種（boost vaccination） boost vaccination（ブースター接種） を行う——全員に定期ブースター booster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)） booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） を打つわけではない⁴⁵。
  • 免疫不全が確認されている者では、上記に加えて日21〜28にもう1回接種し、曝露時にはRIGを含む完全なPEPを行う⁴。
  • 💡 PrEPの意義は「打っておけば大丈夫」ではなく、曝露時の対応を単純化することにある。 既接種者はRIGが不要になり、ワクチンも2回で済む——RIGの供給が乏しい地域ほど、この差が大きい。
• 曝露後接種：上記のとおり曝露カテゴリ exposure category 曝露カテゴリ（exposure category） exposure category（曝露カテゴリ） に応じて創部洗浄＋ワクチン（±RIG）を、咬傷後できるだけ早期に開始する。
• 動物の隔離観察（イヌ・ネコ・フェレットで健康な状態が10日間持続すれば感染性なしと判断できる）や、コウモリとの接触歴の積極的な聴取（気づかれない微小咬傷がありうる）も曝露評価の一部である。

まとめ

• 狂犬病ウイルスrabies virus 狂犬病ウイルス（rabies virus）rabies virus（狂犬病ウイルス） はリッサウイルス属 Lyssavirus リッサウイルス属（Lyssavirus） Lyssavirus（リッサウイルス属） の弾丸型 bullet-shaped 弾丸型（bullet-shaped） bullet-shaped（弾丸型） （−）鎖ssRNAエンベロープウイルス enveloped virus エンベロープウイルス（enveloped virus） enveloped virus（エンベロープウイルス） で、イヌ（世界）・コウモリ/キツネ/アライグマ（米国）を貯蔵宿主 reservoir host 貯蔵宿主（reservoir host） reservoir host（貯蔵宿主） とする人獣共通感染症である。
• 咬傷部位の筋肉で増殖後、nAChRを介して末梢神経に侵入し、逆行性軸索輸送retrograde axonal transport 逆行性軸索輸送（retrograde axonal transport）retrograde axonal transport（逆行性軸索輸送） で後根神経節 dorsal root ganglion (DRG) 後根神経節（dorsal root ganglion (DRG)） dorsal root ganglion (DRG)（後根神経節） →脊髄→脳へ達する——潜伏期は咬傷部位と中枢神経の距離で決まる。
• 臨床像は前駆期 Prodromal stage 前駆期（Prodromal stage） Prodromal stage（前駆期） の局所しびれ numbness しびれ（numbness） numbness（しびれ） から始まり、脳炎・嚥下障害・流涎drooling流涎（drooling）drooling（流涎）・恐水症hydrophobia恐水症（hydrophobia）hydrophobia（恐水症）・痙攣を経て昏睡・呼吸停止respiratory arrest 呼吸停止（respiratory arrest）respiratory arrest（呼吸停止） に至る。
• 診断はRT-PCRRT-PCR（reverse transcription polymerase chain reaction）が中心（陰性1回では否定できない）、生前診断では項部皮膚生検の直接蛍光抗体法 direct immunofluorescence (DIF) / direct fluorescent antibody test (DFA)直接蛍光抗体法（direct immunofluorescence (DIF) / direct fluorescent antibody test (DFA)） direct immunofluorescence (DIF) / direct fluorescent antibody test (DFA)（直接蛍光抗体法）、病理学的には海馬錐体細胞 hippocampal pyramidal cell海馬錐体細胞（hippocampal pyramidal cell） hippocampal pyramidal cell（海馬錐体細胞）・プルキンエ細胞のNegri小体 Negri body Negri小体（Negri body） Negri body（Negri小体） が特徴的。
• 発症後はほぼ100%致死的なため対応の核心は曝露カテゴリ exposure category 曝露カテゴリ（exposure category） exposure category（曝露カテゴリ） に応じた曝露後予防にある。第一段階は15分間の創部洗浄、次いでワクチン（IM4回法またはWHO推奨のID短縮法）、カテゴリIIIではRIG（hRIG 20 IU/kg・eRIG 40 IU/kg を上限に創部へ浸潤、初回接種から7日を超えない）を加える。曝露前接種pre-exposure prophylaxis (vaccination) 曝露前接種（pre-exposure prophylaxis (vaccination)）pre-exposure prophylaxis (vaccination)（曝露前接種） 済みならRIG不要・ワクチン2回のみで足り、PEP完遂 completion (of a treatment course) 完遂（completion (of a treatment course)） completion (of a treatment course)（完遂） 後3か月以内の再曝露は創部処置だけでよい。