免疫付与とワクチン接種 II

🧠 11-3-immunization-and-vaccination-iの理論を、実臨床（B型肝炎の血清学）・集団レベル（集団免疫Herd immunity集団免疫（Herd immunity）Herd immunity（集団免疫））・最新技術（COVID-19ワクチン）の3つの応用編として読む。 B型肝炎の血清学パターン（急性・治癒・ワクチン接種済み）は「抗体の種類・標的が病歴を語る」ことを示し、集団免疫Herd immunity 集団免疫（Herd immunity）Herd immunity（集団免疫） の閾値、そしてmRNA/ウイルスベクターviral vectors ウイルスベクター（viral vectors）viral vectors（ウイルスベクター） ワクチンという新技術が、この100年来の理論の上に構築されていることがわかる。

症例：B型肝炎ウイルスの血清学

HBVは主に肝細胞に感染する部分二本鎖DNA double-stranded DNA 二本鎖DNA（double-stranded DNA） double-stranded DNA（二本鎖DNA） ウイルスで、環境中でも7日間感染性を保つ。世界で約3.5億人が感染（アジアで10%超、米欧で0.5%未満）。性交渉・血液/針刺し・（唾液）・歯ブラシ/髭剃りの共有・分娩時感染で伝播し、潜伏期間incubation period 潜伏期間（incubation period）incubation period（潜伏期間） は60〜150日と長い。

⚠️ 「3.5億人」は更新が必要な数字。 WHOの最新推計では、2024年に慢性B型肝炎に罹患していたのは世界で約2億4000万人、新規感染は年間90万人、B型肝炎による死亡は約110万人（大半は肝硬変と肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌））である¹。3.5億という数字は普遍的乳児接種が広がる前の推計で、減ったのはワクチンの成果そのもの——5歳未満児の慢性感染 chronic infection 慢性感染（chronic infection） chronic infection（慢性感染） 割合はワクチン導入前の約5%から2019年には1%弱まで下がった。地域差は今も大きく、西太平洋地域1億200万人・アフリカ地域6400万人に対し、欧州地域は970万人、米州地域は500万人。「アジアで10%超、米欧で0.5%未満」という高低の構図自体は保たれている。潜伏期間incubation period 潜伏期間（incubation period）incubation period（潜伏期間） の60〜150日は黄疸出現までの値（平均90日）で、ALT上昇までは平均60日（40〜90日）である²。

血清パターンの鑑別

⭐ ワクチン接種者と自然感染治癒者 healer 治癒者（healer） healer（治癒者） は「抗HBc抗体の有無」で区別できる。 ワクチンはHBs抗原に対してのみ免疫を誘導し、HBc抗原に対する免疫は誘導しない——だからワクチン接種のみで免疫を得た人は抗HBc抗体が陰性のままだが、自然感染を経て治癒した人は抗HBc IgGが陽性になる。同じ「抗HBs抗体陽性＝免疫あり」でも、抗HBc抗体の有無が「ワクチンによる免疫か、自然感染による免疫か」を教えてくれる。

HBV感染の自然史（リスクのカスケード）

急性感染は30〜50%が無症状、50〜70%で黄疸・腹痛・嘔吐・灰白色便acholic stool灰白色便（acholic stool）acholic stool（灰白色便）・褐色尿dark urine褐色尿（dark urine）dark urine（褐色尿）・食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）・倦怠感が出現。劇症肝炎fulminant hepatitis 劇症肝炎（fulminant hepatitis）fulminant hepatitis（劇症肝炎） への進展はまれ（1〜2%、HDV重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） でより高率）だが致死率80%。急性感染から慢性化する確率は新生児で90%（未熟な免疫系のため）、小児期（1〜5歳）で25〜50%、成人で5〜10%（60歳以上でより高率）。慢性感染chronic infection 慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染） から肝硬変へは5年ごとに4〜5%、肝硬変から肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）または他の致死的肝疾患へと進展しうる。ACIPの数字では慢性化率は乳児期の感染で80〜90%、6歳未満での感染で30%、それ以降の小児・成人での感染で1%未満〜12%であり、年齢が上がるほど慢性化しにくくなるという勾配は共通している²。

能動免疫active immunization 能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫） （曝露前予防pre-exposure prophylaxis (PrEP)曝露前予防（pre-exposure prophylaxis (PrEP)）pre-exposure prophylaxis (PrEP)（曝露前予防））： 医療従事者向け、HBs抗原を用いる。奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） は小児95%、40歳以上90%、60歳以上75%——30歳以上の反応者では免疫が成立する。

⚠️ 年齢と奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） の対応を取り違えない——90%は「40歳未満」の数字である。 ACIPの記載では、血清防御seroprotection 血清防御（seroprotection）seroprotection（血清防御） に達するのは健常満期産 full-term delivery 満期産（full-term delivery） full-term delivery（満期産） 児98%、思春期の全シリーズ完了者約95%、40歳未満の健常成人90%超で、加齢とともに低下して60歳では75%になる²。上の「40歳以上90%」は向きが逆で、90%を超えるのは40歳未満のほうである。また「反応者」は年齢で決まるのではなく検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） で定義される——全シリーズ完了後の抗HBsが10 mIU/mL以上で血清防御 seroprotection 血清防御（seroprotection） seroprotection（血清防御） ありと判定する。

受動免疫（曝露後予防）： B型肝炎免疫グロブリンは3〜6か月間有効。HBs抗原状態不明の血液や既知のHBs抗原陽性血液に曝露した医療従事者、または既知の無反応 non-response 無反応（non-response） non-response（無反応） 者に使用。HBV陽性母体から出生する乳児（母子感染リスク85%超！）には能動免疫 active immunization 能動免疫（active immunization） active immunization（能動免疫） と受動免疫を同時併用concurrent administration同時併用（concurrent administration）concurrent administration（同時併用）する。

💡 母子感染リスク「85%」は、母体がHBe抗原陽性のときの数字。 曝露後予防が普及する以前、HBs抗原陽性母体から生まれた児の感染率はHBe抗原陰性母体で約30%、HBe抗原陽性母体で約85%だった。出生時のHBVワクチン＋HBIG併用に続けてワクチンシリーズを完了させると、これが0.7〜1.1%まで下がる（ただし母体のウイルス量が高い場合は併用してもなお最高リスク群である）²。HBe抗原＝感染性の指標という原則が、そのまま予防戦略の強さの目盛りになっている。HBIGの有効期間についても、受動的に得た抗HBsが検出されるのは投与後4〜6か月とされる。

予防接種の実施における実務上の論点

①ブースター接種のタイミングを早めてはいけない

正しいタイミングでのブースター booster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)） booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） は、すでに安定した免疫学的記憶が確立した状態への追加刺激になる。早すぎるブースター booster (pharmacokinetic enhancer)ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)） booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター）はまだエフェクター期 effector phase エフェクター期（effector phase） effector phase（エフェクター期） にある段階への刺激にすぎず、免疫学的記憶の安定化には時間を要するため、この過程を尊重しない早期追加接種は本来の効果を得られない。

②発熱・感染症罹患中のワクチン接種は禁忌

⚠️ 発熱時のワクチン接種は「炎症性サイトカインinflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） 環境」がエフェクター/記憶細胞バランスを歪める。 健常時のワクチン接種では、抗原が最小限の炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） 環境で提示され、大きなエフェクター細胞 effector cells エフェクター細胞（effector cells） effector cells（エフェクター細胞） 集団がゆっくり縮小しながら記憶細胞を形成する。発熱・感染中は炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） が過剰な環境となり、この正常なバランスが崩れる——これが発熱時接種を避けるべき理由。

③乳児・高齢者でのワクチン接種の困難

💡 これが「生ワクチンは生後9か月未満、不活化ワクチンinactivated vaccine 不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン） は生後6週未満で使わない」という規則の根拠。 母体抗体が完全に消失する前に生弱毒化ワクチン live-attenuated vaccine 生弱毒化ワクチン（live-attenuated vaccine） live-attenuated vaccine（生弱毒化ワクチン） を接種すると、母体抗体が病原体の増殖・エピトープ認識epitope recognition エピトープ認識（epitope recognition）epitope recognition（エピトープ認識） を妨げてしまう。乳児・高齢者への対策としては、アジュバントadjuvant アジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント） の最適化（B細胞活性化・リンパ節への遊走促進）、抗原量の増加（B細胞活性化・胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） 形成の増加）、反復接種・ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） （ナイーブB細胞naive B cell ナイーブB細胞（naive B cell）naive B cell（ナイーブB細胞） のリンパ節遊走、記憶細胞の分化・生存）が有効な戦略になる。

⚠️ 接種開始月齢は国ごとに違うので、「どの国の話か」を必ず添える。 麻疹含有ワクチンの初回接種を生後9か月に置くのは麻疹の負荷が高く早期感染のリスクが母体抗体干渉 antibody interference 抗体干渉（antibody interference） antibody interference（抗体干渉） の不利を上回る国での方針で、流行が抑えられている国では生後12か月以降に置かれる。数字だけを国際的な定数として覚えない。一方、干渉の物理的な根拠のほうは国によらない——母体移行抗体 maternal antibody 移行抗体（maternal antibody） maternal antibody（移行抗体） の半減期は約30〜40日で、生後8〜12週を過ぎると母体由来の防御はほとんど残らない³。「不活化ワクチンinactivated vaccine 不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン） は生後6週から」は母体抗体が薄まる時期に、「生ワクチンは9〜12か月」は生ウイルスの複製が母体抗体に妨げられなくなる時期に対応している、と2つの規則を1つの軸で読む。

集団免疫

⭐ ワクチン接種を拒否する人は、集団全体を危険にさらす——集団免疫 Herd immunity 集団免疫（Herd immunity） Herd immunity（集団免疫） の数理。 ワクチンの効果は接種率 vaccination coverage 接種率（vaccination coverage） vaccination coverage（接種率） に強く依存し、麻疹のように感染力の強い病原体では、流行を防ぐのに非常に高い接種率 vaccination coverage 接種率（vaccination coverage） vaccination coverage（接種率） が要る。しかし接種率 vaccination coverage 接種率（vaccination coverage） vaccination coverage（接種率） が高いこと自体が「自然感染による追加免疫（ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer)ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター））の機会」を消失させるという新しい状況を生んでいる——かつては流行時の無症状暴露が天然のブースター booster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)） booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） として働いていたが、流行がなくなった今、新たなブースター booster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)） booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） 戦略が必要になるかもしれない。

💡 必要な接種率 vaccination coverage 接種率（vaccination coverage） vaccination coverage（接種率） は、病原体の基本再生産数 basic reproduction number 基本再生産数（basic reproduction number） basic reproduction number（基本再生産数） R0で決まる。 感染力の強い麻疹・百日咳ほど集団免疫 Herd immunity 集団免疫（Herd immunity） Herd immunity（集団免疫） の成立に高い接種率 vaccination coverage 接種率（vaccination coverage） vaccination coverage（接種率） が要り、ポリオ・風疹・流行性耳下腺炎mumps流行性耳下腺炎（mumps）mumps（流行性耳下腺炎）・ジフテリアではそれより低くても足りうる³。閾値の式、疾患ごとの数値、R0を確定値として扱わない理由は再生産数 number of live births生産数（number of live births） number of live births（生産数）・集団免疫閾値herd immunity threshold 集団免疫閾値（herd immunity threshold）herd immunity threshold（集団免疫閾値） と流行モデルが正本である。麻疹のR0も確定値ではなく、系統的レビューでは推定値が引用される範囲より大きくばらつく⁴。なお破傷風ワクチンは（ヒト-ヒト感染しないので）集団免疫 Herd immunity 集団免疫（Herd immunity） Herd immunity（集団免疫） を作らない例外で、定期接種routine immunization 定期接種（routine immunization）routine immunization（定期接種） の他のワクチンはいずれも何らかの集団免疫 Herd immunity 集団免疫（Herd immunity） Herd immunity（集団免疫） を生む。

麻疹ワクチンをめぐる事実と俗説： ヨーロッパ（世界）で麻疹の流行が再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） しており、ウクライナだけで2018年12月〜2019年6月に55,300例（成人25,987例、小児29,316例）、2019年にはWHO管内で9万例・37死亡・48か国に及んだ。

⚠️ MMRワクチンMMR vaccine MMRワクチン（MMR vaccine）MMR vaccine（MMRワクチン） と自閉症の関連は、5研究・125万人超の児童を対象としたメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） でオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） 1.0——関連なし。 内訳はコホート研究 cohort study コホート研究（cohort study） cohort study（コホート研究） 5件（計1,256,407人）と症例対照研究 case-control study 症例対照研究（case-control study） case-control study（症例対照研究） 5件（計9,920人）で、ワクチン接種と自閉症のオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） 0.99（95%CI 0.92〜1.06）、MMRと自閉症のオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） 0.84（95%CI 0.70〜1.01）、チメロサールthimerosal チメロサール（thimerosal）thimerosal（チメロサール） 1.00（95%CI 0.77〜1.31）、水銀mercury 水銀（mercury）mercury（水銀） 1.00（95%CI 0.93〜1.07）といずれも関連なし⁵。その後デンマークの65万人規模の全国コホートでも同じ結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） が確認されている⁶。ワクチン傷害補償プログラムVaccine Injury Compensation Program (VICP) ワクチン傷害補償プログラム（Vaccine Injury Compensation Program (VICP)）Vaccine Injury Compensation Program (VICP)（ワクチン傷害補償プログラム） への申し立ての多くは、DTPワクチンと脳症、チメロサールthimerosal チメロサール（thimerosal）thimerosal（チメロサール） と自閉症という、注目を集めやすい主張から生じたものだった。「麻疹ワクチン接種後もまれに麻疹に罹る」という事実が、誤って「ワクチンは無意味」という結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） に利用されがちだが、接種率vaccination coverage 接種率（vaccination coverage）vaccination coverage（接種率） 低下による流行再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） という現実が、ワクチンの重症疾患予防 prevent disease 疾患予防（prevent disease） prevent disease（疾患予防） 効果を裏付けている。

COVID-19ワクチンの新技術

SARS-CoV-2の流行は、RNAワクチンとウイルスベクターviral vectors ウイルスベクター（viral vectors）viral vectors（ウイルスベクター） ワクチンという新しいワクチンプラット rat ラット（rat） rat（ラット） フォームを実用段階へ押し上げた。

mRNAワクチンの利点と技術的工夫

💡 mRNAワクチンは「病原体を使わない、しかもDNAに組み込まれないワクチン」。 RNA合成はタンパク質・病原体を用いた製造よりはるかに簡単・安価・迅速。ワクチン中に病原体そのものは存在せず（I型過敏反応のリスクは低い）、マウスでは9週間以上持続するB細胞応答・長寿命形質細胞・記憶B細胞memory B cell 記憶B細胞（memory B cell）memory B cell（記憶B細胞） の誘導が確認されている。ゲノムへの組み込みリスクがない（RNAであってDNAではない）という点で、実質的に「長期的影響のない遺伝子治療」と表現できる。これまでのところ新しい変異株 variant strain 変異株（variant strain） variant strain（変異株） （例：G614）も、誘導された抗体で認識され続けている。

⚠️ 「安全性の懸念が無い」ではない——大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） な受動的監視で確認された安全性シグナルがある。 8か国10拠点・接種者9906万人を対象に、接種後42日以内の事象について観察数と期待数の比（OE比）を算出した多国間コホートでは、心筋炎と心膜炎 pericarditis心膜炎（pericarditis） pericarditis（心膜炎）がBNT162b2・mRNA-1273・ChAdOx1のいずれでも有意に上昇していた。アデノウイルスベクターadenoviral vector アデノウイルスベクター（adenoviral vector）adenoviral vector（アデノウイルスベクター） 型のChAdOx1では初回接種後のギラン・バレー症候群Guillain-Barré syndrome ギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome）Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群） がOE比2.49（95%CI 2.15〜2.87）、脳静脈洞血栓症cerebral venous sinus thrombosis (CVT) 脳静脈洞血栓症（cerebral venous sinus thrombosis (CVT)）cerebral venous sinus thrombosis (CVT)（脳静脈洞血栓症） がOE比3.23（95%CI 2.51〜4.09）と際立ち、mRNA-1273初回接種後の急性散在性脳脊髄炎 acute disseminated encephalomyelitis, ADEM 急性散在性脳脊髄炎（acute disseminated encephalomyelitis, ADEM） acute disseminated encephalomyelitis, ADEM（急性散在性脳脊髄炎） もOE比3.78（95%CI 1.52〜7.78）だった⁷。プラット rat ラット（rat） rat（ラット） フォームごとに出るシグナルの種類が違うという点が重要で、「mRNAだから危険／安全」ではなくどの事象がどの製剤でどれだけ上振れるかで議論する。なお上の「新しい変異株 variant strain 変異株（variant strain） variant strain（変異株） も抗体で認識され続けている」という記述は2020年前後のG614についてのもので、その後のオミクロン系統では中和活性 neutralizing activity 中和活性（neutralizing activity） neutralizing activity（中和活性） の低下が問題になった——この一文は書かれた時点の状況として読む。

Pfizer/BioNTechの技術的工夫： 化学修飾chemical modification 化学修飾（chemical modification）chemical modification（化学修飾） された非自己増幅型RNAを脂質ナノ粒子 lipid nanoparticle (LNP) 脂質ナノ粒子（lipid nanoparticle (LNP)） lipid nanoparticle (LNP)（脂質ナノ粒子） で輸送する。mRNAにはメチルシュードウリジン pseudouridine シュードウリジン（pseudouridine） pseudouridine（シュードウリジン） （Ψ）（人工的な一本鎖RNA single-stranded RNA 一本鎖RNA（single-stranded RNA） single-stranded RNA（一本鎖RNA） への抗ウイルス応答を回避）、GCコドン最適化（翻訳効率化）、ポリA尾部（翻訳の安定化）などの工夫が施されている。LNPはリポソーム liposome リポソーム（liposome） liposome（リポソーム） とは異なり、mRNAを保護・輸送し、エンドソームendosome エンドソーム（endosome）endosome（エンドソーム） から細胞質への脱出を助ける——RNAとLNPの両方がアジュバント adjuvant アジュバント（adjuvant） adjuvant（アジュバント） 様の性質をもつ可能性がある。

⭐ Ψ修飾がなぜ効くのかは、2005年の一本の論文にさかのぼる。 外来RNAはTLR3・TLR7・TLR8を介して自然免疫を起動するが、m5C・m6A・m5U・s2U・シュードウリジンpseudouridine シュードウリジン（pseudouridine）pseudouridine（シュードウリジン） といった修飾ヌクレオシド nucleoside ヌクレオシド（nucleoside） nucleoside（ヌクレオシド） を取り込ませるとその活性が消える——修飾RNAに曝露した樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） はサイトカインも活性化マーカーもほとんど出さない⁸。哺乳類mammal 哺乳類（mammal）mammal（哺乳類） の自分のRNAは修飾に富み、細菌やミトコンドリア由来のRNAは修飾が乏しいという違いを免疫系が「自己/非自己」の目印に使っている、というのがこの発見の核心である。mRNAワクチンはその目印を人工的に偽装 disguise; (forensics) staging 偽装（disguise; (forensics) staging） disguise; (forensics) staging（偽装） して、RNA自体への炎症反応を抑えつつ抗原だけを翻訳させている。この知見は2023年のノーベル生理学・医学賞につながった。

ウイルスベクターワクチン：Sputnik Vの2ベクター戦略

Sputnik Vは2種類の異なる非複製型 non-replicating 非複製型（non-replicating） non-replicating（非複製型） アデノウイルス Adenovirus アデノウイルス（Adenovirus） Adenovirus（アデノウイルス） を、それぞれ初回接種・追加接種に用いる2ベクター方式のワクチン。アデノウイルスAdenovirus アデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス） （しばしば普通感冒 common cold 普通感冒（common cold） common cold（普通感冒） の原因）は導入遺伝子 transgene 導入遺伝子（transgene） transgene（導入遺伝子） 発現の強力なベクターだが、既存の免疫（アデノウイルスAdenovirus アデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス） への既往感染 past infection 既往感染（past infection） past infection（既往感染） 歴）がベクターの効果を弱めうるという弱点がある。

⭐ この弱点への解決策が「2つの異なるベクターを使う」という発想。 ガマレヤ研究所は初回接種と追加接種に異なる2種類のアデノウイルスベクター adenoviral vector アデノウイルスベクター（adenoviral vector） adenoviral vector（アデノウイルスベクター） を用いることでこの問題を回避した（Sputnik V）。アストラゼネカはチンパンジー由来アデノウイルス Adenovirus アデノウイルス（Adenovirus） Adenovirus（アデノウイルス） （ヒトでの既存免疫が少ない）を用いることで同じ問題に対処している。

⚠️ 設計の話と、有効性データの話を分けて扱う。 2ベクター方式という着想そのものは既存ベクター免疫という課題への合理的な解であり、ここで学ぶ価値があるのはその論理である。一方でSputnik Vの第3相中間解析 interim analysis 中間解析（interim analysis） interim analysis（中間解析） として公表された有効性データについては、値の不整合と報告水準を指摘する書簡が The Lancet に掲載され（著者らの返答も同号に併載された）、検証可能性が問題になった⁹。このノートで Sputnik V の有効率の数値を挙げていないのは、そのため。 「機序として筋が通っている」ことと「その製剤の効果が確かめられている」ことは別々に評価する、という一般則の実例として覚える。

まとめ

• HBV血清学は急性感染（HBsAg+/抗HBc IgM+）・自然治癒（抗HBc IgG+/抗HBs IgG+）・ワクチン接種済み（抗HBc陰性/抗HBs IgG+）を明確に区別でき、抗HBc抗体の有無が自然感染とワクチンを見分ける鍵になる。急性感染は新生児で90%が慢性化するなど、年齢依存的にリスクが大きく異なる。
• ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） の早すぎる接種、発熱時の接種は避けるべきで、乳児（母体抗体の残存）・高齢者（ナイーブB細胞naive B cell ナイーブB細胞（naive B cell）naive B cell（ナイーブB細胞） 減少）にはアジュバント adjuvant アジュバント（adjuvant） adjuvant（アジュバント） 最適化・増量・反復接種という対策が有効。
• 集団免疫Herd immunity 集団免疫（Herd immunity）Herd immunity（集団免疫） の成立に要る接種率 vaccination coverage 接種率（vaccination coverage） vaccination coverage（接種率） は病原体のR0で決まる（式と数値は再生産数 number of live births生産数（number of live births） number of live births（生産数）・集団免疫閾値herd immunity threshold 集団免疫閾値（herd immunity threshold）herd immunity threshold（集団免疫閾値） と流行モデル）が、流行が消えると自然な追加免疫の機会も失われるという新しい課題を生んでいる。MMRワクチンMMR vaccine MMRワクチン（MMR vaccine）MMR vaccine（MMRワクチン） と自閉症の関連はメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） （オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 0.84、95%CI 0.70〜1.01）とデンマークの全国コホートで否定されている⁵⁶。
• COVID-19はmRNA・ウイルスベクターviral vectorsウイルスベクター（viral vectors）viral vectors（ウイルスベクター）・不活化・組換えタンパクrecombinant protein 組換えタンパク（recombinant protein）recombinant protein（組換えタンパク） という4つのワクチンプラット rat ラット（rat） rat（ラット） フォームを実用化させ、mRNAワクチンの化学修飾 chemical modification 化学修飾（chemical modification） chemical modification（化学修飾） （Ψ修飾等）やSputnik Vの2ベクター戦略など、既存の免疫学的原理（11-3-immunization-and-vaccination-i参照）を応用した技術的工夫がその実用化を支えている。Ψ修飾の原理は「修飾ヌクレオシド nucleoside ヌクレオシド（nucleoside） nucleoside（ヌクレオシド） に富むRNAはTLRを起動しない」という2005年の知見にさかのぼる⁸。安全性についてはプラット rat ラット（rat） rat（ラット） フォームごとにシグナルが異なり、mRNA型では心筋炎・心膜炎pericarditis心膜炎（pericarditis）pericarditis（心膜炎）、アデノウイルスベクターadenoviral vector アデノウイルスベクター（adenoviral vector）adenoviral vector（アデノウイルスベクター） 型ではさらにギラン・バレー症候群 Guillain-Barré syndrome ギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome） Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群） と脳静脈洞血栓症 cerebral venous sinus thrombosis (CVT) 脳静脈洞血栓症（cerebral venous sinus thrombosis (CVT)） cerebral venous sinus thrombosis (CVT)（脳静脈洞血栓症） が大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） コホートで確認されている⁷。
• HBVの世界の慢性感染 chronic infection 慢性感染（chronic infection） chronic infection（慢性感染） 者数は約3.5億人ではなく約2億4000万人（2024年）¹。ワクチンの奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） が90%を超えるのは40歳「未満」であり、血清防御seroprotection 血清防御（seroprotection）seroprotection（血清防御） の基準は抗HBs 10 mIU/mL以上、母子感染リスク85%はHBe抗原陽性母体での値で、ワクチン+HBIG併用により0.7〜1.1%まで下がる²。