ソトロビマブ

🧠 全体像：ソトロビマブsotrovimabソトロビマブ（sotrovimab）sotrovimab（ソトロビマブ）はカシリビマブcasirivimabカシリビマブ（casirivimab）casirivimab（カシリビマブ）/イムデビマブimdevimabイムデビマブ（imdevimab）imdevimab（イムデビマブ）・バムラニビマブbamlanivimabバムラニビマブ（bamlanivimab）bamlanivimab（バムラニビマブ）/エテセビマブetesevimabエテセビマブ（etesevimab）etesevimab（エテセビマブ）とは出自が異なる中和抗体neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies）neutralizing antibodies（中和抗体）で、2003年のSARS流行（SARS-CoV-1）から回復した患者の血液から単離された抗体を土台にしている。狙うエピトープもRBD上の受容体結合モチーフreceptor-binding motif, RBM受容体結合モチーフ（receptor-binding motif, RBM）receptor-binding motif, RBM（受容体結合モチーフ）（ACE2との結合面そのもの）ではなく、SARS-CoV-1とSARS-CoV-2の両方に共通する、機能上変異しにくい保存領域conserved region保存領域（conserved region）conserved region（保存領域）を選んでいる。この設計のおかげで他剤より長くOmicron初期株（BA.1）への活性を保ったが、Omicron BA.2亜系統sublineage亜系統（sublineage）sublineage（亜系統）に対しては中和に野生株wild-type strain野生株（wild-type strain）wild-type strain（野生株）の約50倍高い力価を要するまでに活性が低下し、FDAは2022年3月からBA.2優勢地域でEUAの適用を順次除外、2022年4月上旬までに全米で使用が中止された¹²。現在ソトロビマブsotrovimabソトロビマブ（sotrovimab）sotrovimab（ソトロビマブ）を承認・推奨している国はなく、学習上は「保存エピトープを狙っても最終的には変異に追い付かれた」という抗体医薬antibody therapeutics抗体医薬（antibody therapeutics）antibody therapeutics（抗体医薬）の構造的限界を示す歴史的教材として位置づける。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「保存されたエピトープを狙えば長持ちする」という仮説は部分的に正しかったが、最終的な結末は同じだった。 これはSARS-CoV-2のスパイク蛋白spike proteinスパイク蛋白（spike protein）spike protein（スパイク蛋白）がパンデミックpandemicパンデミック（pandemic）pandemic（パンデミック）を通じて極めて広範な変異を蓄積し続けたことを示しており、抗体医薬antibody therapeutics抗体医薬（antibody therapeutics）antibody therapeutics（抗体医薬）という戦略そのものの構造的な脆さを裏づける事例として重要。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sotrovimab'>ソトロビマブ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spike protein'>スパイク蛋白</span>RBD上の<br>保存されたエピトープ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor-binding motif, RBM'>受容体結合モチーフ</span>の外側）に結合"] --> B["RBDを『下向き』構造に固定し<br>ACE2への結合を間接的に妨げる"]
    B --> C["ウイルスの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell entry'>細胞侵入</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane fusion'>膜融合</span>が阻害される"]
    A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fc region'>Fc領域</span>を介した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effector function'>エフェクター機能</span><br>（ADCC等）も動員される"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fc region'>Fc領域</span>へのLS改変<br>（FcRnとの結合を高める変異）"] --> F["半減期を延長し、<br>気道粘膜・肺組織への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='penetration'>移行性</span>を高める"]

狙うエピトープはSARS-CoV-1とSARS-CoV-2に共通する保存領域conserved region保存領域（conserved region）conserved region（保存領域）で、受容体結合モチーフreceptor-binding motif, RBM受容体結合モチーフ（receptor-binding motif, RBM）receptor-binding motif, RBM（受容体結合モチーフ）そのものを直接ふさぐのではなく、RBDの構造を「下向き」（ACE2と結合できない状態）に固定することで間接的に感染を防ぐ。加えてFc領域Fc regionFc領域（Fc region）Fc region（Fc領域）を介したエフェクター機能effector functionエフェクター機能（effector function）effector function（エフェクター機能）（ADCC等）も併せ持つ。この設計はカシリビマブcasirivimabカシリビマブ（casirivimab）casirivimab（カシリビマブ）/イムデビマブimdevimabイムデビマブ（imdevimab）imdevimab（イムデビマブ）のような「受容体結合モチーフreceptor-binding motif, RBM受容体結合モチーフ（receptor-binding motif, RBM）receptor-binding motif, RBM（受容体結合モチーフ）を直接ふさぐ」設計より変異への耐性が高いはずだったが、保存領域conserved region保存領域（conserved region）conserved region（保存領域）そのものにも変異が及べば同様に無効化されるという限界を最終的に露呈した。

もう一つの特徴的な設計がFc領域Fc regionFc領域（Fc region）Fc region（Fc領域）のLS改変（FcRnとの結合を高める変異）で、新生児Fc受容体neonatal Fc receptor, FcRn新生児Fc受容体（neonatal Fc receptor, FcRn）neonatal Fc receptor, FcRn（新生児Fc受容体）（FcRn）によるリサイクル経路を活用して半減期を延長し、気道粘膜・肺組織への移行性penetration移行性（penetration）penetration（移行性）を高める狙いがあった³。単回投与で効果を発揮する設計はこの改変に支えられている。

適応

軽症〜中等症のCOVID-19で重症化リスクを持つ患者への早期治療薬として2021年に緊急使用許可EUA緊急使用許可（EUA）EUA（緊急使用許可）を取得したが、Omicron BA.2亜系統sublineage亜系統（sublineage）sublineage（亜系統）の出現後、FDAは2022年3月からBA.2優勢地域でEUAの適用を順次除外し、2022年4月上旬までに全米で使用が停止された¹²。WHOのliving guidelineも非重症COVID-19患者へのソトロビマブsotrovimabソトロビマブ（sotrovimab）sotrovimab（ソトロビマブ）使用を「強く推奨しない」としている⁴。

⚠️ 現在ソトロビマブsotrovimabソトロビマブ（sotrovimab）sotrovimab（ソトロビマブ）が使用可能な適応は実質的に存在しない。 重症化リスクの高い非入院患者の現行の第一選択はニルマトレルビルnirmatrelvirニルマトレルビル（nirmatrelvir）nirmatrelvir（ニルマトレルビル）／リトナビルritonavirリトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル）で、代替としてレムデシビルremdesivirレムデシビル（remdesivir）remdesivir（レムデシビル）が用いられる⁴。ソトロビマブsotrovimabソトロビマブ（sotrovimab）sotrovimab（ソトロビマブ）を含む中和抗体neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies）neutralizing antibodies（中和抗体）は緊急使用許可EUA緊急使用許可（EUA）EUA（緊急使用許可）という枠組みで一時的に承認されたに過ぎず、ワクチンによる能動免疫active immunization能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫）や正式承認された抗ウイルス薬とは位置づけが異なる点も混同しないよう注意する。

用法・用量

単回の静脈内投与IV dosing静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与）（一部地域では筋肉内投与intramuscular administration筋肉内投与（intramuscular administration）intramuscular administration（筋肉内投与）も承認）。前述の通り現在はいずれの流行株に対しても推奨されておらず、実際に投与される場面はない。 学習上は「単回投与で完結する」抗体医薬antibody therapeutics抗体医薬（antibody therapeutics）antibody therapeutics（抗体医薬）の投与形態の一例として位置づける。

禁忌・注意

他の中和抗体neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies）neutralizing antibodies（中和抗体）と同様、低分子薬small-molecule drug低分子薬（small-molecule drug）small-molecule drug（低分子薬）のような臓器毒性・薬物相互作用の問題は少ない。過去に投与が行われていた時期も、中和活性neutralizing activity中和活性（neutralizing activity）neutralizing activity（中和活性）は投与時点の流行株次第であり、感受性データを確認せず投与すれば無効な治療になるリスクが最大の注意点だった。

副作用

過敏症・インフュージョンリアクションinfusion reactionインフュージョンリアクション（infusion reaction）infusion reaction（インフュージョンリアクション）に注意する。まれにアナフィラキシー様の重篤な反応も報告されており、両者は初発時の臨床像が重なるため、気道・呼吸・循環を優先する初期対応は共通する。

まとめ

• ソトロビマブsotrovimabソトロビマブ（sotrovimab）sotrovimab（ソトロビマブ）はSARS-CoV-1回復者由来の抗体で、RBD上の保存されたエピトープ（受容体結合モチーフreceptor-binding motif, RBM受容体結合モチーフ（receptor-binding motif, RBM）receptor-binding motif, RBM（受容体結合モチーフ）の外側）を標的とし、RBDを「下向き」構造に固定して間接的にACE2結合を妨げる。Fc領域Fc regionFc領域（Fc region）Fc region（Fc領域）のLS改変による半減期延長も特徴的である。
• 保存領域conserved region保存領域（conserved region）conserved region（保存領域）を狙う設計により、Omicron初期株（BA.1）へは他剤より長く活性を保った。
• しかしOmicron BA.2以降の亜系統sublineage亜系統（sublineage）sublineage（亜系統）では活性を失い、FDAは2022年3月から順次EUAの適用地域を除外して2022年4月上旬までに全米で使用を停止した。WHOも非重症COVID-19患者への使用を強く推奨しないとしている。
• ⚠️ 現在ソトロビマブsotrovimabソトロビマブ（sotrovimab）sotrovimab（ソトロビマブ）を承認・推奨している国はない。 重症化リスクの高い非入院患者の現行の第一選択はニルマトレルビルnirmatrelvirニルマトレルビル（nirmatrelvir）nirmatrelvir（ニルマトレルビル）／リトナビルritonavirリトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル）（代替はレムデシビルremdesivirレムデシビル（remdesivir）remdesivir（レムデシビル））である。
• 「保存エピトープ戦略」も万能ではなかったことは、スパイク蛋白spike proteinスパイク蛋白（spike protein）spike protein（スパイク蛋白）全体の変異の広がりの大きさを物語る歴史的教材として位置づける。