SARS-CoV-2

🧠 全体像：SARS-CoV-2（COVID-19の原因ウイルス）をSARS-CoV-1と分ける決定的な一点は「いつ他人にうつすか」である。SARS-CoV-1は症状が出てから感染力がピークになったため患者を隔離すれば止められたが、SARS-CoV-2は発症前・さらには生涯無症状のまま経過する感染者からも効率よく伝播する——この一点だけで、症状ベースの隔離という古典的な公衆衛生 public health 公衆衛生（public health） public health（公衆衛生） 対策が原理的に無力化され、封じ込め不能なパンデミック pandemic パンデミック（pandemic） pandemic（パンデミック） へと発展した。受容体はSARS-CoV-1と同じACE2ACE2（angiotensin-converting enzyme 2）だが、より高いACE2結合親和性 binding affinity 結合親和性（binding affinity） binding affinity（結合親和性） とフーリン切断部位 furin cleavage site フーリン切断部位（furin cleavage site） furin cleavage site（フーリン切断部位） という構造上の武器を持ち、その後も変異株variant strain 変異株（variant strain）variant strain（変異株） （Alpha・Delta・Omicronなど）が伝播性・免疫回避immune evasion 免疫回避（immune evasion）immune evasion（免疫回避） 能を更新し続けたという点でも一線を画す。

微生物学的な特徴

コロナウイルス科Coronaviridae コロナウイルス科（Coronaviridae）Coronaviridae（コロナウイルス科） Betacoronavirus属に属する正鎖ssRNAウイルス positive-sense single-stranded RNA virus 正鎖ssRNAウイルス（positive-sense single-stranded RNA virus） positive-sense single-stranded RNA virus（正鎖ssRNAウイルス） で、正鎖positive-sense (strand) 正鎖（positive-sense (strand)）positive-sense (strand)（正鎖） RNARNA（ribonucleic acid）ウイルスとしては最大級のゲノムサイズを持ち、らせん対称helical symmetry らせん対称（helical symmetry）helical symmetry（らせん対称） のヌクレオカプシド nucleocapsid ヌクレオカプシド（nucleocapsid） nucleocapsid（ヌクレオカプシド） を持つ。受容体はACE2——II型肺胞上皮細胞type II alveolar epithelial cell (pneumocyte)II型肺胞上皮細胞（type II alveolar epithelial cell (pneumocyte)）type II alveolar epithelial cell (pneumocyte)（II型肺胞上皮細胞）をはじめ、鼻咽頭上皮nasopharyngeal epithelium鼻咽頭上皮（nasopharyngeal epithelium）nasopharyngeal epithelium（鼻咽頭上皮）、血管内皮、腸管上皮intestinal epithelium 腸管上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸管上皮） など広い組織に発現する。スパイク蛋白spike protein スパイク蛋白（spike protein）spike protein（スパイク蛋白） は宿主プロテアーゼ host protease宿主プロテアーゼ（host protease） host protease（宿主プロテアーゼ）TMPRSS2による切断（プライミングprimingプライミング（priming）priming（プライミング））を受けて膜融合 membrane fusion 膜融合（membrane fusion） membrane fusion（膜融合） が活性化され、さらにS1/S2境界にフーリン切断部位 furin cleavage siteフーリン切断部位（furin cleavage site） furin cleavage site（フーリン切断部位）を持つ——SARS-CoV-1にはないこの構造が、細胞融合cell fusion 細胞融合（cell fusion）cell fusion（細胞融合） 効率と組織侵入性を高めていると考えられている。

病原性の仕組み

flowchart TD
    A["S蛋白が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin-converting enzyme 2'>ACE2</span>に結合<br>TMPRSS2による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='priming'>プライミング</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane fusion'>膜融合</span>→細胞内へ侵入"]
    B --> C["細胞質内で全ライフサイクルを完結"]
    C --> D["新規<span class='jp-term jp-term-diagram' title='virion'>ビリオン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Golgi apparatus'>ゴルジ体</span>経由で放出"]
    D --> E["感染性は発症前から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='upstroke'>立ち上がり</span><br>発症時点前後でピークを迎える"]
    E --> F["無症状・発症前の感染者からも<br>効率よく他者へ伝播"]
    C --> G["一部で過剰な全身炎症・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial injury'>血管内皮傷害</span>"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute respiratory distress syndrome'>ARDS</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple organ failure (MOF)'>多臓器不全</span>"]

⭐ 「発症前から伝播する」がSARS-CoV-1との決定的な違いであり、公衆衛生public health 公衆衛生（public health）public health（公衆衛生） 上の帰結を分けた1点。 SARS-CoV-2は咽頭のウイルス量が発症時点で最大となり、感染性も発症時点前後でピークを迎える。感染者と被感染者の組を解析した研究では、二次感染secondary infection 二次感染（secondary infection）secondary infection（二次感染） の約44%が発端者 proband 発端者（proband） proband（発端者） の発症前に起きていたと推定されている¹。このため症状のある人だけを隔離する戦略では伝播を止められない。これが検疫 quarantine検疫（quarantine） quarantine（検疫）・接触者contacts 接触者（contacts）contacts（接触者） 隔離という古典的手法の限界を露呈させ、大規模genome mutation 大規模（genome mutation）genome mutation（大規模） な検査体制 body plan体制（body plan） body plan（体制）・行動制限・ワクチン接種というより広範な対策が必要になった根本理由である。

💡 重症化にはウイルスそのものに加えて宿主の過剰な炎症反応が大きく関わる。 発症後1〜2週目に急激に悪化する例では、過剰な炎症反応がARDSARDS（acute respiratory distress syndrome）・血管内皮傷害vascular endothelial injury血管内皮傷害（vascular endothelial injury）vascular endothelial injury（血管内皮傷害）・血栓症を引き起こす。重症例にステロイドや抗IL-6抗体を用いるのは、この炎症を抑えるためである。ただし、重症・重篤例の血清IL-6はサイトカイン放出症候群 cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)） cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） の約100分の1、敗血症の約27分の1、COVID-19COVID-19（coronavirus disease 2019）以外のARDSの約12分の1にとどまり、「サイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム）」という呼び方がこの病態を正確に表しているかには異論がある²。B型肝炎ウイルスの免疫複合体反応 immune complex reaction 免疫複合体反応（immune complex reaction） immune complex reaction（免疫複合体反応） とは機序が異なるが、「ウイルス量そのものより宿主応答が病態を決める」という点は多くの重症ウイルス感染症に共通するテーマである。

⚠️ 変異株variant strain 変異株（variant strain）variant strain（変異株） ごとに伝播性・重症度・免疫回避immune evasion 免疫回避（immune evasion）immune evasion（免疫回避） 能が更新され続けた。 Alpha・Delta・Omicronなど懸念される変異株 variant of concern (VOC) 懸念される変異株（variant of concern (VOC)） variant of concern (VOC)（懸念される変異株） はスパイク蛋白 spike protein スパイク蛋白（spike protein） spike protein（スパイク蛋白） （特に受容体結合ドメイン receptor-binding domain (RBD)受容体結合ドメイン（receptor-binding domain (RBD)） receptor-binding domain (RBD)（受容体結合ドメイン））の変異により、伝播性の増大や既存免疫（自然感染・ワクチン）からの回避を獲得してきた——単一の「SARS-CoV-2」という静的な標的ではなく、免疫圧immune pressure 免疫圧（immune pressure）immune pressure（免疫圧） のもとで進化し続ける動的な標的として理解する必要がある。

感染経路と疫学

• 飛沫感染・エアロゾル感染aerosol transmissionエアロゾル感染（aerosol transmission）aerosol transmission（エアロゾル感染）が主体——密閉・混雑・近接環境（3密）でリスクが上昇
• 2019年末に中国湖北省武漢で出現し、コウモリ起源のウイルスが（中間宿主は議論があるものの）ヒトに適応したと考えられている
• 無症状・発症前の感染者からの伝播が疫学的拡大の主因——SARS-CoV-1が濃厚接触・院内感染中心だったのに対し、市中での持続的な連鎖伝播を許した
• 変異株variant strain 変異株（variant strain）variant strain（変異株） の出現により再感染 reinfection再感染（reinfection） reinfection（再感染）・ブレイクスルー感染breakthrough infection ブレイクスルー感染（breakthrough infection）breakthrough infection（ブレイクスルー感染） （ワクチン接種後感染）が繰り返し起こる

起こす疾患

臨床像・重症度分類severity classification重症度分類（severity classification）severity classification（重症度分類）・治療の詳細はCOVID-19にまとめ、急性呼吸窮迫症候群acute respiratory distress syndrome, ARDS急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS）acute respiratory distress syndrome, ARDS（急性呼吸窮迫症候群）・市中肺炎community-acquired pneumonia, CAP市中肺炎（community-acquired pneumonia, CAP）community-acquired pneumonia, CAP（市中肺炎）も参照。

診断

• 核酸増幅検査nucleic acid amplification test, NAAT核酸増幅検査（nucleic acid amplification test, NAAT）nucleic acid amplification test, NAAT（核酸増幅検査）：鼻咽頭 nasopharynx 鼻咽頭（nasopharynx） nasopharynx（鼻咽頭） スワブ swab スワブ（swab） swab（スワブ） でのRT-PCRが最も一般的
• 抗原検査：迅速だが感度はPCRPCR（polymerase chain reaction）に劣る
• 血清学的検査：既感染を示す血清中抗体を検出（疫学調査epidemiological survey疫学調査（epidemiological survey）epidemiological survey（疫学調査）・回顧的retrospective 回顧的（retrospective）retrospective（回顧的） 診断に有用）

治療と予防

治療は「ウイルスを減らす時期」と「炎症を抑える時期」で薬が入れ替わる。

flowchart TD
    A["SARS-CoV-2感染"] --> B{"酸素投与が<br>必要か"}
    B -->|"不要（軽症〜中等症）"| C{"重症化の<br>リスク因子は"}
    C -->|"高リスク因子あり<br>または増加因子が複数"| D["発症早期の抗ウイルス薬を強く推奨<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nirmatrelvir'>ニルマトレルビル</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ritonavir'>リトナビル</span><br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='remdesivir'>レムデシビル</span>"]
    C -->|"高リスクではない<br>増加因子のみ"| I["抗ウイルス薬を<br>条件付きで検討"]
    C -->|"リスク因子なし"| E["対症療法<br>抗ウイルス薬はルーチンに使わない"]
    B -->|"必要（重症〜重篤）"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dexamethasone'>デキサメタゾン</span>"]
    F --> G{"ステロイド下でも急速に進行<br>または重篤か"}
    G -->|"はい"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='baricitinib'>バリシチニブ</span>または<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tocilizumab'>トシリズマブ</span>の一方を追加"]

• 抗ウイルス薬（重症化の高リスク因子がある、または増加因子が複数ある軽症〜中等症の成人）：ニルマトレルビルnirmatrelvirニルマトレルビル（nirmatrelvir）nirmatrelvir（ニルマトレルビル）／リトナビルritonavirリトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル）（主プロテアーゼmain protease 主プロテアーゼ（main protease）main protease（主プロテアーゼ） 阻害薬・経口5日間、発症5日以内に開始）とレムデシビルremdesivirレムデシビル（remdesivir）remdesivir（レムデシビル）（RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害薬・3日間の静注）がいずれも強く推奨される。高リスクではないが増加因子がある場合は条件付きの提案、リスク因子が無ければルーチンには使わない。モルヌピラビルmolnupiravirモルヌピラビル（molnupiravir）molnupiravir（モルヌピラビル）（ウイルスRNAに変異を蓄積させる経口薬 oral drugs経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬））は他の選択肢が使えないときに限る代替である³
• ⚠️ リトナビルritonavir リトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル） はCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）を強く阻害するため、ニルマトレルビルnirmatrelvirニルマトレルビル（nirmatrelvir）nirmatrelvir（ニルマトレルビル）／リトナビルritonavir リトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル） を処方する前に併用薬の相互作用を必ず確認する。相互作用で使えなければレムデシビル remdesivir レムデシビル（remdesivir） remdesivir（レムデシビル） が優先され、モルヌピラビルmolnupiravir モルヌピラビル（molnupiravir）molnupiravir（モルヌピラビル） を「飲みやすいから」という理由だけで選ばない³
• 免疫調節薬（酸素を要する入院例）：デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）6 mgを10日間（または退院まで）投与する。⚠️ 酸素を要さない患者には全身性ステロイドを使わない。ステロイド投与中でも急速に進行する重症例や重篤例では、バリシチニブbaricitinibバリシチニブ（baricitinib）baricitinib（バリシチニブ）かトシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）のどちらか一方をステロイドに上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） することが条件付きで提案されている（両者の優劣はつけていない）³
• ⚠️ 治療用の中和抗体薬 neutralizing antibody therapy 中和抗体薬（neutralizing antibody therapy） neutralizing antibody therapy（中和抗体薬） （モノクローナル抗体）は変異株 variant strain 変異株（variant strain） variant strain（変異株） の出現で有効性を失った。 カシリビマブcasirivimabカシリビマブ（casirivimab）casirivimab（カシリビマブ）・バムラニビマブbamlanivimabバムラニビマブ（bamlanivimab）bamlanivimab（バムラニビマブ）（いずれも配合相手の中和抗体 neutralizing antibodies 中和抗体（neutralizing antibodies） neutralizing antibodies（中和抗体） と併用）、ソトロビマブsotrovimabソトロビマブ（sotrovimab）sotrovimab（ソトロビマブ）は、Omicron系統の亜系統 sublineage 亜系統（sublineage） sublineage（亜系統） が次々に広がるにつれて中和活性 neutralizing activity 中和活性（neutralizing activity） neutralizing activity（中和活性） を失っていき、最後まで活性を保っていたベブテロビマブbebtelovimabベブテロビマブ（bebtelovimab）bebtelovimab（ベブテロビマブ）も2022年11月に米国の緊急使用許可 emergency use authorization, EUA 緊急使用許可（emergency use authorization, EUA） emergency use authorization, EUA（緊急使用許可） が取り下げられた。これにより治療用中和抗体 neutralizing antibodies 中和抗体（neutralizing antibodies） neutralizing antibodies（中和抗体） の推奨そのものが廃止されている——「抗体医薬antibody therapeutics 抗体医薬（antibody therapeutics）antibody therapeutics（抗体医薬） が変異速度に構造的に後手に回り続けた」歴史として理解する³
• 例外は曝露前予防pre-exposure prophylaxis (PrEP)曝露前予防（pre-exposure prophylaxis (PrEP)）pre-exposure prophylaxis (PrEP)（曝露前予防）で、中等度〜高度の免疫不全がある12歳以上に限り、流行株が感受性を保っている間は中和抗体 neutralizing antibodies 中和抗体（neutralizing antibodies） neutralizing antibodies（中和抗体） ペミビバルトの投与が条件付きで提案されている。ここでも有効性は「そのときの流行株に効くか」に左右される³
• ワクチン：mRNAワクチン、ウイルスベクターviral vectors ウイルスベクター（viral vectors）viral vectors（ウイルスベクター） ワクチン、不活化全粒子ワクチンinactivated whole-virion vaccine不活化全粒子ワクチン（inactivated whole-virion vaccine）inactivated whole-virion vaccine（不活化全粒子ワクチン）、組換えスパイク蛋白 spike protein スパイク蛋白（spike protein） spike protein（スパイク蛋白） （サブユニット）ワクチンの4系統が開発・使用されてきた。どの製剤が使えるか、どの変異株 variant strain 変異株（variant strain） variant strain（変異株） に合わせた組成にするかは国と年ごとに更新される
• 予防は換気・マスク・ワクチン接種——症状ベースの隔離だけでは不十分（発症前伝播があるため）という点がSARS-CoV-1との対策上の最大の違い

まとめ

• SARS-CoV-2はBetacoronavirus属で、受容体はACE2（SARS-CoV-1と共通）だが、より高い結合親和性 binding affinity 結合親和性（binding affinity） binding affinity（結合親和性） とフーリン切断部位 furin cleavage site フーリン切断部位（furin cleavage site） furin cleavage site（フーリン切断部位） を持つ。
• ⭐ SARS-CoV-1との決定的な違いは「発症前・無症候期から効率よく伝播する」こと——この一点が症状ベースの隔離戦略を無力化し、封じ込め不能なパンデミック pandemic パンデミック（pandemic） pandemic（パンデミック） に至った公衆衛生 public health 公衆衛生（public health） public health（公衆衛生） 上の帰結を生んだ。
• Alpha・Delta・Omicronなど変異株variant strain 変異株（variant strain）variant strain（変異株） が伝播性・免疫回避immune evasion 免疫回避（immune evasion）immune evasion（免疫回避） 能を更新し続けた動的な標的である。
• 重症化には宿主の過剰な炎症反応が大きく関わり、ARDSや罹患後症状 post-acute sequelae (long COVID) 罹患後症状（post-acute sequelae (long COVID)） post-acute sequelae (long COVID)（罹患後症状） に至りうる（ただし「サイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム）」という呼称には異論がある）。
• 重症化リスクの高い軽症〜中等症には発症早期の抗ウイルス薬（ニルマトレルビルnirmatrelvirニルマトレルビル（nirmatrelvir）nirmatrelvir（ニルマトレルビル）／リトナビルritonavirリトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル）、レムデシビルremdesivirレムデシビル（remdesivir）remdesivir（レムデシビル）。モルヌピラビルmolnupiravir モルヌピラビル（molnupiravir）molnupiravir（モルヌピラビル） は代替）、酸素を要する例にはデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） を使い、酸素不要例にはステロイドを使わない。
• 治療用の中和抗体薬 neutralizing antibody therapy 中和抗体薬（neutralizing antibody therapy） neutralizing antibody therapy（中和抗体薬） は変異株 variant strain 変異株（variant strain） variant strain（変異株） により有効性を失い推奨から外れた一方、4系統のワクチンが開発・使用されてきた。