チサゲンレクルユーセル（CAR-T）

🧠 全体像：チサゲンレクルユーセル tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T, tisagenlecleucel-T) チサゲンレクルユーセル（tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T, tisagenlecleucel-T)） tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T, tisagenlecleucel-T)（チサゲンレクルユーセル） は患者自身のT細胞を体外に採取し、CD19を認識するキメラ抗原受容体chimeric antigen receptor (CAR)キメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor (CAR)）chimeric antigen receptor (CAR)（キメラ抗原受容体）を遺伝子導入 gene transfer 遺伝子導入（gene transfer） gene transfer（遺伝子導入） してから体内へ戻す自家autologous 自家（autologous）autologous（自家） CAR-T細胞療法 CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy） CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）。「薬」というより「生きた細胞そのものを治療薬として投与する」という発想の転換がこのクラスの本質で、効果が出るまでの過程で体内でT細胞が増殖するという、他のどの抗体医薬 antibody therapeutics 抗体医薬（antibody therapeutics） antibody therapeutics（抗体医薬） にもない性質を持つ。それゆえ副作用も「薬物有害反応adverse effect / ADR薬物有害反応（adverse effect / ADR）adverse effect / ADR（薬物有害反応）」というより「暴走した免疫反応」に近い形（CRS・ICANS）を取る。

薬効群の中での位置づけ

⭐ CAR-Tの「CAR」は抗体とT細胞受容体 T-cell receptor (TCR) T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)） T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体） のハイブリッド hybridハイブリッド（hybrid） hybrid（ハイブリッド）。 CARの細胞外ドメイン extracellular domain 細胞外ドメイン（extracellular domain） extracellular domain（細胞外ドメイン） は抗CD19抗体の単鎖可変領域 scFv単鎖可変領域（scFv） scFv（単鎖可変領域）、細胞内ドメインはT細胞受容体 T-cell receptor (TCR) T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)） T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体） の活性化シグナル（CD3ζ）と共刺激シグナル costimulatory signal 共刺激シグナル（costimulatory signal） costimulatory signal（共刺激シグナル） （4-1BBなど）をつなげた人工受容体で、MHC提示を介さずにCD19抗原を直接認識してT細胞を活性化できる。「抗体の的の絞り方」と「T細胞の殺傷力」を1つの受容体に融合させた設計と理解する。

機序

flowchart TD
    A["患者からT細胞を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apheresis'>アフェレーシス</span>で採取"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='viral vectors'>ウイルスベクター</span>で<br>抗CD19 CARを<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gene transfer'>遺伝子導入</span>"]
    B --> C["体外でCAR-T細胞を増殖・培養"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphodepleting chemotherapy'>リンパ球除去化学療法</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fludarabine'>フルダラビン</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclophosphamide'>シクロホスファミド</span>など）"]
    D --> E["CAR-T細胞を患者へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravenous drip infusion (IV infusion)'>点滴</span>投与"]
    E --> F["CAR-T細胞がCD19陽性B細胞を認識<br>（MHC非依存的）"]
    F --> G["T細胞活性化・大量増殖<br>（体内でクローン増幅する"]
    G --> H["腫瘍細胞の直接傷害＋正常B細胞も含めた枯渇"]
    G --> I["大量のサイトカイン放出（IL-6など）"]
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytokine release syndrome (CRS)'>サイトカイン放出症候群</span>（CRS）"]
    I --> K["血液脳関門の透過性亢進"]
    K --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS'>免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群</span>（ICANS）"]

💡 なぜ投与前に「リンパ球除去化学療法lymphodepleting chemotherapyリンパ球除去化学療法（lymphodepleting chemotherapy）lymphodepleting chemotherapy（リンパ球除去化学療法）」をするのか。 フルダラビンfludarabine フルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン） ＋シクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） などで患者自身のリンパ球をあらかじめ減らしておくことで、体内の「増殖スペース」と、CAR-T細胞の増殖を促すサイトカイン（IL-7・IL-15など）の競合相手を減らし、輸注したCAR-T細胞が体内で効率よくクローン増幅できるようにする。この前処置 pretreatment / conditioning / preparation 前処置（pretreatment / conditioning / preparation） pretreatment / conditioning / preparation（前処置） 自体が骨髄抑制の原因にもなる。

適応

CD19陽性の再発・難治性B細胞急性リンパ性白血病B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL B細胞急性リンパ性白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL）B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL（B細胞急性リンパ性白血病） （小児・若年成人）¹、および再発・難治性の大細胞型B細胞リンパ腫large B-cell lymphoma 大細胞型B細胞リンパ腫（large B-cell lymphoma）large B-cell lymphoma（大細胞型B細胞リンパ腫） （非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）の一型）の成人、さらに国内では再発・難治性の濾胞性リンパ腫follicular lymphoma濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma）follicular lymphoma（濾胞性リンパ腫）も対象になる²。いずれもCD19標的CAR-T細胞輸注療法の治療歴がない患者に限られ、複数の標準治療に抵抗性となった後の選択肢という位置づけ。

用法・用量

1回限りの投与という点が他の抗癌薬 anticancer drug 抗癌薬（anticancer drug） anticancer drug（抗癌薬） と根本的に異なる³。アフェレーシスapheresis アフェレーシス（apheresis）apheresis（アフェレーシス） から製造・投与まで数週間を要し、その間のブリッジング治療 bridging therapy ブリッジング治療（bridging therapy） bridging therapy（ブリッジング治療） （つなぎの化学療法）が必要になることが多い。投与後はCRS・ICANSの出現に備え、専用の管理体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制） がある施設で少なくとも数日〜数週間は入院・近接モニタリングを行う。実際の投与体制 body plan体制（body plan） body plan（体制）・モニタリング期間は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ サイトカイン放出症候群cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)）cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） （CRS）：投与後数日以内に発熱で始まり、重症例では低血圧・低酸素血症に進む。ASTCTコンセンサス基準ASTCT consensus grading criteria ASTCTコンセンサス基準（ASTCT consensus grading criteria）ASTCT consensus grading criteria（ASTCTコンセンサス基準） でGrade 1〜4に層別化し⁴、Grade 2以上や遷延する場合はトシリズマブtocilizumab トシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ） （抗IL-6受容体 IL-6 receptor, IL-6R IL-6受容体（IL-6 receptor, IL-6R） IL-6 receptor, IL-6R（IL-6受容体） 抗体）＋支持療法、不応例にはステロイドを追加する
• ⚠️ 免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS 免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群） （ICANS）：振戦・書字障害dysgraphia書字障害（dysgraphia）dysgraphia（書字障害）・失語aphasia失語（aphasia）aphasia（失語）・錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・意識障害・けいれんなど。ICEスコアICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)ICEスコア（ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)）ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)（ICEスコア）で重症度を評価する⁴。トシリズマブtocilizumab トシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ） はICANSには効果が乏しく（むしろ悪化させうるとされる）、ICANSの治療の主体はステロイドと支持療法——CRSとICANSで治療薬の使い分けが異なる点が重要
• 長期のB細胞無形成 B-cell aplasia B細胞無形成（B-cell aplasia） B-cell aplasia（B細胞無形成） （低ガンマグロブリン血症hypogammaglobulinemia低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia）hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症））：正常B細胞もCD19陽性のため一緒に枯渇し、易感染性が持続する。免疫グロブリン補充immunoglobulin replacement 免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement）immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充） を要することがある
• 血球減少（リンパ球除去化学療法lymphodepleting chemotherapyリンパ球除去化学療法（lymphodepleting chemotherapy）lymphodepleting chemotherapy（リンパ球除去化学療法）・CRSの両方が関与）

副作用

まとめ

• 患者自身のT細胞にCD19認識CARを遺伝子導入 gene transfer 遺伝子導入（gene transfer） gene transfer（遺伝子導入） する自家autologous 自家（autologous）autologous（自家） CAR-T細胞療法 CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy） CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）。MHC非依存的にCD19陽性細胞を攻撃する。
• 投与前にリンパ球除去化学療法 lymphodepleting chemotherapy リンパ球除去化学療法（lymphodepleting chemotherapy） lymphodepleting chemotherapy（リンパ球除去化学療法） を行い、体内でのCAR-T細胞増殖を促す。
• 適応は再発・難治性のB-ALL、大細胞型B細胞リンパ腫large B-cell lymphoma大細胞型B細胞リンパ腫（large B-cell lymphoma）large B-cell lymphoma（大細胞型B細胞リンパ腫）。1回限りの投与という他の抗癌薬 anticancer drug 抗癌薬（anticancer drug） anticancer drug（抗癌薬） にない特徴。
• ⭐ CRSとICANSが代表的な重大合併症で、重症度分類severity classification 重症度分類（severity classification）severity classification（重症度分類） （ASTCTコンセンサス・ICE score）に基づき管理する。
• ⚠️ CRSの治療にはトシリズマブ tocilizumab トシリズマブ（tocilizumab） tocilizumab（トシリズマブ） が有効だが、ICANSにはステロイドが主体（トシリズマブtocilizumab トシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ） はICANSに効きにくい）という使い分けが試験で狙われやすい。
• 長期のB細胞無形成 B-cell aplasia B細胞無形成（B-cell aplasia） B-cell aplasia（B細胞無形成） はリツキシマブによるB細胞枯渇 B-cell depletion B細胞枯渇（B-cell depletion） B-cell depletion（B細胞枯渇） より持続しやすく、易感染性への配慮が長期にわたって必要。