ティサゲンレクルセル（CAR-T）

🧠 全体像：ティサゲンレクルセルtisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)ティサゲンレクルセル（tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)）tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)（ティサゲンレクルセル）は患者自身のT細胞を体外に採取し、CD19を認識するキメラ抗原受容体CARキメラ抗原受容体（CAR）CAR（キメラ抗原受容体）を遺伝子導入gene transfer遺伝子導入（gene transfer）gene transfer（遺伝子導入）してから体内へ戻す自家autologous自家（autologous）autologous（自家）CAR-T細胞療法CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）。「薬」というより「生きた細胞そのものを治療薬として投与する」という発想の転換がこのクラスの本質で、効果が出るまでの過程で体内でT細胞が増殖するという、他のどの抗体医薬antibody therapeutics抗体医薬（antibody therapeutics）antibody therapeutics（抗体医薬）にもない性質を持つ。それゆえ副作用も「薬物有害反応adverse effect / ADR薬物有害反応（adverse effect / ADR）adverse effect / ADR（薬物有害反応）」というより「暴走した免疫反応」に近い形（CRS・ICANS）を取る。

薬効群の中での位置づけ

⭐ CAR-Tの「CAR」は抗体とT細胞受容体T-cell receptor (TCR)T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)）T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体）のハイブリッドhybridハイブリッド（hybrid）hybrid（ハイブリッド）。 CARの細胞外ドメインextracellular domain細胞外ドメイン（extracellular domain）extracellular domain（細胞外ドメイン）は抗CD19抗体の単鎖可変領域scFv単鎖可変領域（scFv）scFv（単鎖可変領域）、細胞内ドメインはT細胞受容体T-cell receptor (TCR)T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)）T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体）の活性化シグナル（CD3ζ）と共刺激シグナルcostimulatory signal共刺激シグナル（costimulatory signal）costimulatory signal（共刺激シグナル）（4-1BBなど）をつなげた人工受容体で、MHC提示を介さずにCD19抗原を直接認識してT細胞を活性化できる。「抗体の的の絞り方」と「T細胞の殺傷力」を1つの受容体に融合させた設計と理解する。

機序

flowchart TD
    A["患者からT細胞を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apheresis'>アフェレーシス</span>で採取"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='viral vectors'>ウイルスベクター</span>で<br>抗CD19 CARを<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gene transfer'>遺伝子導入</span>"]
    B --> C["体外でCAR-T細胞を増殖・培養"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphodepleting chemotherapy'>リンパ球除去化学療法</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fludarabine'>フルダラビン</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclophosphamide'>シクロホスファミド</span>など）"]
    D --> E["CAR-T細胞を患者へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravenous drip infusion (IV infusion)'>点滴</span>投与"]
    E --> F["CAR-T細胞がCD19陽性B細胞を認識<br>（MHC非依存的）"]
    F --> G["T細胞活性化・大量増殖<br>（体内でクローン増幅する"]
    G --> H["腫瘍細胞の直接傷害＋正常B細胞も含めた枯渇"]
    G --> I["大量のサイトカイン放出（IL-6など）"]
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CRS'>サイトカイン放出症候群</span>"]
    I --> K["血液脳関門の透過性亢進"]
    K --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ICANS'>免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群</span>"]

💡 なぜ投与前に「リンパ球除去化学療法lymphodepleting chemotherapyリンパ球除去化学療法（lymphodepleting chemotherapy）lymphodepleting chemotherapy（リンパ球除去化学療法）」をするのか。 フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）＋シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）などで患者自身のリンパ球をあらかじめ減らしておくことで、体内の「増殖スペース」と、CAR-T細胞の増殖を促すサイトカイン（IL-7・IL-15など）の競合相手を減らし、輸注したCAR-T細胞が体内で効率よくクローン増幅できるようにする。この前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）自体が骨髄抑制の原因にもなる。

適応

CD19陽性の再発・難治性B細胞急性リンパ性白血病B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALLB細胞急性リンパ性白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL）B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL（B細胞急性リンパ性白血病）（小児・若年成人）、および再発・難治性の大細胞型B細胞リンパ腫large B-cell lymphoma大細胞型B細胞リンパ腫（large B-cell lymphoma）large B-cell lymphoma（大細胞型B細胞リンパ腫）（非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）の一型）の成人。いずれも複数の標準治療に抵抗性となった後の選択肢という位置づけ。

用法・用量

1回限りの投与one-time infusion投与（one-time infusion）one-time infusion（投与）という点が他の抗癌薬と根本的に異なる。アフェレーシスapheresisアフェレーシス（apheresis）apheresis（アフェレーシス）から製造・投与まで数週間を要し、その間のブリッジング治療bridging therapyブリッジング治療（bridging therapy）bridging therapy（ブリッジング治療）（つなぎの化学療法）が必要になることが多い。投与後はCRS・ICANSの出現に備え、専用の管理体制body plan体制（body plan）body plan（体制）がある施設で少なくとも数日〜数週間は入院・近接モニタリングを行う。実際の投与体制body plan体制（body plan）body plan（体制）・モニタリング期間は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ サイトカイン放出症候群CRSサイトカイン放出症候群（CRS）CRS（サイトカイン放出症候群）：投与後数日以内に発熱で始まり、重症例では低血圧・低酸素血症に進む。ASTCTコンセンサス基準ASTCT consensus grading criteriaASTCTコンセンサス基準（ASTCT consensus grading criteria）ASTCT consensus grading criteria（ASTCTコンセンサス基準）でGrade 1〜4に層別化し、Grade 2以上や遷延する場合はトシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）（抗IL-6受容体IL-6 receptor, IL-6RIL-6受容体（IL-6 receptor, IL-6R）IL-6 receptor, IL-6R（IL-6受容体）抗体）＋支持療法、不応例にはステロイドを追加する
• ⚠️ 免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群ICANS免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）ICANS（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群）：振戦・書字障害dysgraphia書字障害（dysgraphia）dysgraphia（書字障害）・失語aphasia失語（aphasia）aphasia（失語）・錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・意識障害・けいれんなど。ICE score（immune effector cell-associated encephalopathy score）で重症度を評価する。トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）はICANSには効果が乏しく（むしろ悪化させうるとされる）、ICANSの治療の主体はステロイドと支持療法——CRSとICANSで治療薬の使い分けが異なる点が重要
• 長期のB細胞無形成B-cell aplasiaB細胞無形成（B-cell aplasia）B-cell aplasia（B細胞無形成）（低ガンマグロブリン血症hypogammaglobulinemia低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia）hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症））：正常B細胞もCD19陽性のため一緒に枯渇し、易感染性が持続する。免疫グロブリン補充を要することがある
• 血球減少（リンパ球除去化学療法lymphodepleting chemotherapyリンパ球除去化学療法（lymphodepleting chemotherapy）lymphodepleting chemotherapy（リンパ球除去化学療法）・CRSの両方が関与）

副作用

まとめ

• 患者自身のT細胞にCD19認識CARを遺伝子導入gene transfer遺伝子導入（gene transfer）gene transfer（遺伝子導入）する自家autologous自家（autologous）autologous（自家）CAR-T細胞療法CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）。MHC非依存的にCD19陽性細胞を攻撃する。
• 投与前にリンパ球除去化学療法lymphodepleting chemotherapyリンパ球除去化学療法（lymphodepleting chemotherapy）lymphodepleting chemotherapy（リンパ球除去化学療法）を行い、体内でのCAR-T細胞増殖を促す。
• 適応は再発・難治性のB-ALL、大細胞型B細胞リンパ腫large B-cell lymphoma大細胞型B細胞リンパ腫（large B-cell lymphoma）large B-cell lymphoma（大細胞型B細胞リンパ腫）。1回限りの投与という他の抗癌薬にない特徴。
• ⭐ CRSとICANSが代表的な重大合併症で、重症度分類severity classification重症度分類（severity classification）severity classification（重症度分類）（ASTCTコンセンサス・ICE score）に基づき管理する。
• ⚠️ CRSの治療にはトシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）が有効だが、ICANSにはステロイドが主体（トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）はICANSに効きにくい）という使い分けが試験で狙われやすい。
• 長期のB細胞無形成B-cell aplasiaB細胞無形成（B-cell aplasia）B-cell aplasia（B細胞無形成）はリツキシマブによるB細胞枯渇B-cell depletionB細胞枯渇（B-cell depletion）B-cell depletion（B細胞枯渇）より持続しやすく、易感染性への配慮が長期にわたって必要。