免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群

🧠 全体像：ICANSICANS（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)）は、CAR-T細胞療法CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） や二重特異性T細胞誘導抗体 bispecific T-cell engager (BiTE) 二重特異性T細胞誘導抗体（bispecific T-cell engager (BiTE)） bispecific T-cell engager (BiTE)（二重特異性T細胞誘導抗体） （BiTE）のように大量のT細胞を活性化させる免疫療法で起こる中枢神経系の毒性である。サイトカイン放出症候群cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)）cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） （CRS）と同じ「サイトカインの嵐」を土台に持つが、主座が全身の血管系ではなく脳という一点で、評価法も治療薬もCRSとは別物になる。診療の核心は2つ——①書字writing (written language) 書字（writing (written language)）writing (written language)（書字） の乱れや言い間違い（失名辞anomia失名辞（anomia）anomia（失名辞））という一見地味な所見が、実は最も早く現れる鋭敏なサイン Sign サイン（Sign） Sign（サイン） であること、②CRSの治療薬であるトシリズマブ tocilizumab トシリズマブ（tocilizumab） tocilizumab（トシリズマブ） がICANSにはむしろ逆効果になりうるため、ICANSの治療はステロイドに専念する、という非対称性である。

病態

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CAR T-cell therapy'>CAR-T細胞療法</span>・BiTE治療による<br>大量のT細胞活性化"] --> B["IL-6中心のサイトカイン放出"]
    B --> C["血液脳関門の透過性亢進"]
    C --> D["活性化T細胞・サイトカインの中枢神経系への移行"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial injury'>内皮傷害</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuroglia'>グリア細胞</span>の活性化"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)'>ICANS</span>：脳症・けいれん・脳浮腫"]
    B --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytokine release syndrome (CRS)'>サイトカイン放出症候群</span>（CRS）"]
    G -.->|"多くは先行し重なる<br>CRS消退後の発症もあり得る"| F

CD19標的CAR-T細胞療法 CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy） CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） （チサゲンレクルユーセルtisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)チサゲンレクルユーセル（tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)）tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)（チサゲンレクルユーセル）など）、BCMA標的CAR-T細胞療法 CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy） CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） （イデカブタゲン ビクルユーセルidecabtagene vicleucelイデカブタゲン ビクルユーセル（idecabtagene vicleucel）idecabtagene vicleucel（イデカブタゲン ビクルユーセル）、シルタカブタゲン オートルユーセルciltacabtagene autoleucelシルタカブタゲン オートルユーセル（ciltacabtagene autoleucel）ciltacabtagene autoleucel（シルタカブタゲン オートルユーセル））、二重特異性T細胞誘導抗体bispecific T-cell engager (BiTE) 二重特異性T細胞誘導抗体（bispecific T-cell engager (BiTE)）bispecific T-cell engager (BiTE)（二重特異性T細胞誘導抗体） （ブリナツモマブblinatumomabブリナツモマブ（blinatumomab）blinatumomab（ブリナツモマブ）、テクリスタマブteclistamabテクリスタマブ（teclistamab）teclistamab（テクリスタマブ）など）——これらが標的細胞 target cell 標的細胞（target cell） target cell（標的細胞） を攻撃する過程で放出されるIL-6などのサイトカインが血液脳関門の透過性を高め、活性化T細胞やサイトカインそのものが中枢神経系へ移行することで、内皮傷害endothelial injury 内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害） とグリア細胞 neuroglia グリア細胞（neuroglia） neuroglia（グリア細胞） の活性化を介した脳症を来すと考えられている。多くはCRSに続いて、あるいはCRSと重なって発症するが、CRSが消退した後に発症する例や、CRSをほとんど伴わずに単独で起こる例もある¹。約10%はCAR-T細胞輸注から3週間以上経過してから発症する遅発例である¹。

臨床像

⭐ 最初期のサイン Sign サイン（Sign） Sign（サイン） は、けいれんや意識障害のような派手な所見ではなく、会話の躊躇と書字writing (written language) 書字（writing (written language)）writing (written language)（書字） の劣化である。 単語が出てこない（失名辞anomia失名辞（anomia）anomia（失名辞））・言い淀む・簡単な文章を書かせると誤字や乱れが目立つ、といった軽微な変化が最も鋭敏に現れ、進行すると表出性・受容性の両方を含む失語aphasia失語（aphasia）aphasia（失語）、錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）、傾眠、振戦、けいれんへと進む¹。💡 書字writing (written language) 書字（writing (written language)）writing (written language)（書字） を評価に組み込む理由はここにあり、後述のICEスコア ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score) ICEスコア（ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)） ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)（ICEスコア） も書字 writing (written language) 書字（writing (written language)） writing (written language)（書字） を独立した項目として持つ。

重症例では焦点性の運動麻痺 motor paralysis 運動麻痺（motor paralysis） motor paralysis（運動麻痺） （片麻痺hemiplegia 片麻痺（hemiplegia）hemiplegia（片麻痺） など）が出現し、最重症では脳浮腫・てんかん重積status epilepticus てんかん重積（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積） という致死的な転帰に至りうる²¹。

診断：ICEスコアとASTCTグレード分類

重症度はICEスコアICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score) ICEスコア（ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)）ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)（ICEスコア） （免疫エフェクター細胞immune effector cell 免疫エフェクター細胞（immune effector cell）immune effector cell（免疫エフェクター細胞） 関連脳症スコア）を中心に、意識レベルlevel of consciousness意識レベル（level of consciousness）level of consciousness（意識レベル）・けいれん・運動所見・頭蓋内圧亢進/脳浮腫の4領域を合わせた5領域で評価する²。

⭐ 合計10点満点で、点数がそのままグレードに対応する。

⭐ 全体のグレードは5領域のうち最も重いもので決まる。 ICEスコアICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score) ICEスコア（ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)）ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)（ICEスコア） が軽度でも、けいれんや脳浮腫の所見が重ければそちらに引き上げられる²。ICEが10点なら障害なしである。⚠️ ただし引き上げの対象になるのは「他の原因に帰属できない」所見に限る——鎮静薬による意識レベル level of consciousness 意識レベル（level of consciousness） level of consciousness（意識レベル） 低下をICANSのグレードに数えない、というのが原文の但し書きである²。

⚠️ グレード判定に「入れないもの」が明示されている。 ここを取り違えると、実際より重いグレードを付けて不要な高用量ステロイドへ進む方向に誤る²。

💡 ICEスコアICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score) ICEスコア（ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)）ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)（ICEスコア） 0は、同じ0点でも意識レベル level of consciousness 意識レベル（level of consciousness） level of consciousness（意識レベル） で分かれる。 覚醒しているが全失語 global aphasia 全失語（global aphasia） global aphasia（全失語） ならグレード3、覚醒しないならグレード4である²。

💡 グレード5も定義されている。 慣例として、他の要因が主因でないICANSによる死亡をグレード5とする²。

12歳未満にICEは使えない

⚠️ ICEは十分な認知能力を要するため、小児では12歳以上に限られる。12歳未満にはCornell Assessment of Pediatric Delirium（CAPD）を用い、CAPD 9点以上をせん妄の示唆＝グレード3 ICANSとみなす²。CAPDは21歳まで妥当性 validity 妥当性（validity） validity（妥当性） が検証されているため、12歳を超えていても発達遅滞がある患者には使ってよい。意識レベルlevel of consciousness意識レベル（level of consciousness）level of consciousness（意識レベル）・運動症状・けいれん・頭蓋内圧亢進という他の領域は成人と同じである²。

治療

⚠️ ICANSの治療の主体はステロイドであり、CRSの中心的治療薬であるトシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）は無効か、むしろ悪化させうる。 トシリズマブtocilizumab トシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ） は血液脳関門を越えにくいため中枢のIL-6シグナルを直接抑えられない一方、末梢のIL-6受容体 IL-6 receptor, IL-6R IL-6受容体（IL-6 receptor, IL-6R） IL-6 receptor, IL-6R（IL-6受容体） を占有 occupy 占有（occupy） occupy（占有） することで血中の遊離IL-6濃度をかえって上昇させ、それが受動的に中枢へ移行する量を増やしうるという機序が想定されている。そのためCRSを伴わないICANSにトシリズマブ tocilizumab トシリズマブ（tocilizumab） tocilizumab（トシリズマブ） を単独で用いることは避ける³。

⚠️ グレード1を「軽いから少量のステロイド」と扱わない。 収載された指針はいずれも、CRSを伴わないグレード1 ICANSに対して支持療法のみを推奨している（例外として、NCCNはリソカブタゲン マラルユーセルまたはイデカブタゲン ビクルユーセル idecabtagene vicleucel イデカブタゲン ビクルユーセル（idecabtagene vicleucel） idecabtagene vicleucel（イデカブタゲン ビクルユーセル） の投与後72時間以内に発症した場合に限りデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） 10 mgを12〜24時間ごとに2回投与するとしている）³。

• いずれのグレードでも、ステロイドはグレード1へ改善するまで継続してから漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する³。EBMT/EHAの手引きも、グレード2以上には急速漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） を伴うデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） （6時間ごとに10〜20 mg静注）、グレード4には少なくとも1 g/日のメチルプレドニゾロン methylprednisolone メチルプレドニゾロン（methylprednisolone） methylprednisolone（メチルプレドニゾロン） を3日間としている¹。
• CRSを併発している場合は、CRSに対するトシリズマブ tocilizumab トシリズマブ（tocilizumab） tocilizumab（トシリズマブ） 投与自体は妨げないが、ICANSの神経症状そのものへの効果は期待せず、神経症状への対応はステロイドで別に行う³。
• ⚠️ けいれんにはレベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）を用いるが、予防的な抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） の一律投与は推奨されていない。 実際に発作が起きた場合の治療薬という位置づけである¹。
• 脳浮腫を伴う最重症例は集中治療 intensive care 集中治療（intensive care） intensive care（集中治療） を要し、頭蓋内圧管理を含めた支持療法を行う。
• 💡 ステロイド抵抗性steroid-resistant ステロイド抵抗性（steroid-resistant）steroid-resistant（ステロイド抵抗性） の場合の次の一手は、まだ確立していない。 シルツキシマブsiltuximabシルツキシマブ（siltuximab）siltuximab（シルツキシマブ）・アナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）・エタネルセプトetanerceptエタネルセプト（etanercept）etanercept（エタネルセプト）・インフリキシマブinfliximab インフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ） は、難治性CRSの3次治療の候補として提案されている段階であり、ICANSに対する有効性・安全性を示す質の高い比較試験はない³。「効くと決まっている薬がある」とは考えないこと。

まとめ

• ICANSはCAR-T細胞療法 CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy） CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）・BiTE治療で起こる中枢神経系の毒性で、CRSに遅れて、あるいはCRSが消退した後にも発症しうる。
• ⭐ 最も早く鋭敏に現れるサイン Sign サイン（Sign） Sign（サイン） は会話の躊躇と書字 writing (written language) 書字（writing (written language)） writing (written language)（書字） の劣化（失名辞anomia失名辞（anomia）anomia（失名辞）・書字障害dysgraphia書字障害（dysgraphia）dysgraphia（書字障害））で、派手な意識障害より先行する。
• 重症度はICEスコア ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score) ICEスコア（ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)） ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)（ICEスコア） （見当識orientation 見当識（orientation）orientation（見当識） 4点・呼称3点・指示に従う1点・書字writing (written language) 書字（writing (written language)）writing (written language)（書字） 1点・注意1点の10点満点）を中心に、意識レベルlevel of consciousness意識レベル（level of consciousness）level of consciousness（意識レベル）・けいれん・運動所見・脳浮腫の5領域のうち他の原因に帰属できない最も重いものでグレード1〜4を決める（ICANSによる死亡がグレード5）。振戦・ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） と頭蓋内出血 intracranial hemorrhage (intracranial bleeding) 頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)） intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血） はグレード判定から除外する。
• 12歳未満の小児にICEは使えず、Cornell Assessment of Pediatric Delirium（CAPD）9点以上をグレード3とみなす。
• ⚠️ 治療の主体はステロイドであり、トシリズマブtocilizumab トシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ） はICANS単独には無効・悪化させうるため用いない。 グレード1は支持療法のみ、グレード2〜3はデキサメタゾン dexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン）、グレード4はメチルプレドニゾロン methylprednisolone メチルプレドニゾロン（methylprednisolone） methylprednisolone（メチルプレドニゾロン） 高用量で、グレード1へ改善するまで続けてから漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する。
• けいれんにはレベチラセタム levetiracetam レベチラセタム（levetiracetam） levetiracetam（レベチラセタム） を用いるが予防投与は推奨されず、最重症は脳浮腫・てんかん重積status epilepticus てんかん重積（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積） による致死的経過をたどりうる。