免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群

🧠 全体像：ICANSは、CAR-T細胞療法CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）や二重特異性T細胞誘導抗体bispecific T-cell engager (BiTE)二重特異性T細胞誘導抗体（bispecific T-cell engager (BiTE)）bispecific T-cell engager (BiTE)（二重特異性T細胞誘導抗体）（BiTE）のように大量のT細胞を活性化させる免疫療法で起こる中枢神経系の毒性である。サイトカイン放出症候群CRSサイトカイン放出症候群（CRS）CRS（サイトカイン放出症候群）と同じ「サイトカインの嵐」を土台に持つが、主座が全身の血管系ではなく脳という一点で、評価法も治療薬もCRSとは別物になる。診療の核心は2つ——①書字writing (written language)書字（writing (written language)）writing (written language)（書字）の乱れや言い間違い（失名辞）という一見地味な所見が、実は最も早く現れる鋭敏なサインSignサイン（Sign）Sign（サイン）であること、②CRSの治療薬であるトシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）がICANSにはむしろ逆効果になりうるため、ICANSの治療はステロイドに専念する、という非対称性である。

病態

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CAR T-cell therapy'>CAR-T細胞療法</span>・BiTE治療による<br>大量のT細胞活性化"] --> B["IL-6中心のサイトカイン放出"]
    B --> C["血液脳関門の透過性亢進"]
    C --> D["活性化T細胞・サイトカインの中枢神経系への移行"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial injury'>内皮傷害</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuroglia'>グリア細胞</span>の活性化"]
    E --> F["ICANS：脳症・けいれん・脳浮腫"]
    B --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CRS'>サイトカイン放出症候群</span>"]
    G -.->|"多くは先行し重なる<br>CRS消退後の発症もあり得る"| F

CD19標的CAR-T細胞療法CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）（ティサゲンレクルセルtisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)ティサゲンレクルセル（tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)）tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)（ティサゲンレクルセル）など）、BCMA標的CAR-T細胞療法CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）（イデカブタゲン ビクルユーセル、シルタカブタゲン オートルユーセル）、二重特異性T細胞誘導抗体bispecific T-cell engager (BiTE)二重特異性T細胞誘導抗体（bispecific T-cell engager (BiTE)）bispecific T-cell engager (BiTE)（二重特異性T細胞誘導抗体）（ブリナツモマブblinatumomabブリナツモマブ（blinatumomab）blinatumomab（ブリナツモマブ）、テクリスタマブteclistamabテクリスタマブ（teclistamab）teclistamab（テクリスタマブ）など）——これらが標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）を攻撃する過程で放出されるIL-6などのサイトカインが血液脳関門の透過性を高め、活性化T細胞やサイトカインそのものが中枢神経系へ移行することで、内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）とグリア細胞neurogliaグリア細胞（neuroglia）neuroglia（グリア細胞）の活性化を介した脳症を来すと考えられている。多くはCRSに続いて、あるいはCRSと重なって発症するが、CRSが消退した後に発症する例や、CRSをほとんど伴わずに単独で起こる例もある¹。約10%はCAR-T細胞輸注から3週間以上経過してから発症する遅発例である¹。

臨床像

⭐ 最初期のサインSignサイン（Sign）Sign（サイン）は、けいれんや意識障害のような派手な所見ではなく、会話の躊躇と書字writing (written language)書字（writing (written language)）writing (written language)（書字）の劣化である。 単語が出てこない（失名辞）・言い淀む・簡単な文章を書かせると誤字や乱れが目立つ、といった軽微な変化が最も鋭敏に現れ、進行すると表出性・受容性の両方を含む失語aphasia失語（aphasia）aphasia（失語）、錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）、傾眠、振戦、けいれんへと進む¹。💡 書字writing (written language)書字（writing (written language)）writing (written language)（書字）を評価に組み込む理由はここにあり、後述のICEスコアICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)ICEスコア（ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)）ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)（ICEスコア）も書字writing (written language)書字（writing (written language)）writing (written language)（書字）を独立した項目として持つ。

重症例では焦点性の運動麻痺motor paralysis運動麻痺（motor paralysis）motor paralysis（運動麻痺）（片麻痺hemiplegia片麻痺（hemiplegia）hemiplegia（片麻痺）など）が出現し、最重症では脳浮腫・てんかん重積status epilepticusてんかん重積（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積）という致死的な転帰に至りうる²¹。

診断：ICEスコアとASTCTグレード分類

重症度はICEスコアICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)ICEスコア（ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)）ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)（ICEスコア）（免疫エフェクター細胞effector cellsエフェクター細胞（effector cells）effector cells（エフェクター細胞）関連脳症スコア）を中心に、意識レベルlevel of consciousness意識レベル（level of consciousness）level of consciousness（意識レベル）・けいれん・運動所見・頭蓋内圧亢進/脳浮腫の4領域を合わせた5領域で評価する²。

⭐ 合計10点満点で、点数がそのままグレードに対応する。

⭐ 全体のグレードは5領域のうち最も重いもので決まる。 ICEスコアICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)ICEスコア（ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)）ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)（ICEスコア）が軽度でも、けいれんや脳浮腫の所見が重ければそちらに引き上げられる²。

治療

⚠️ ICANSの治療の主体はステロイドであり、CRSの中心的治療薬であるトシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）は無効か、むしろ悪化させうる。 トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）は血液脳関門を越えにくいため中枢のIL-6シグナルを直接抑えられない一方、末梢のIL-6受容体IL-6 receptor, IL-6RIL-6受容体（IL-6 receptor, IL-6R）IL-6 receptor, IL-6R（IL-6受容体）を占有occupy占有（occupy）occupy（占有）することで血中の遊離IL-6濃度をかえって上昇させ、それが受動的に中枢へ移行する量を増やしうるという機序が想定されている。そのためCRSを伴わないICANSにトシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）を単独で用いることは避ける³。

• グレード2〜3（CRSを伴わない場合）：デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）10〜20 mgを6時間ごとに静注し、急速に漸減tapering漸減（tapering）tapering（漸減）する³¹。
• グレード4：メチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン）1,000 mg（少なくとも1 g）を1日1〜2回、3日間投与する高用量レジメンへ切り替える³。
• CRSを併発している場合は、CRSに対するトシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）投与自体は妨げないが、ICANSの神経症状そのものへの効果は期待せず、神経症状への対応はステロイドで別に行う。
• ⚠️ けいれんにはレベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）を用いるが、予防的な抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）の一律投与は推奨されていない。 実際に発作が起きた場合の治療薬という位置づけである¹。
• 脳浮腫を伴う最重症例は集中治療intensive care集中治療（intensive care）intensive care（集中治療）を要し、頭蓋内圧管理を含めた支持療法を行う。

まとめ

• ICANSはCAR-T細胞療法CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）・BiTE治療で起こる中枢神経系の毒性で、CRSに遅れて、あるいはCRSが消退した後にも発症しうる。
• ⭐ 最も早く鋭敏に現れるサインSignサイン（Sign）Sign（サイン）は会話の躊躇と書字writing (written language)書字（writing (written language)）writing (written language)（書字）の劣化（失名辞・書字障害dysgraphia書字障害（dysgraphia）dysgraphia（書字障害））で、派手な意識障害より先行する。
• 重症度はICEスコアICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)ICEスコア（ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)）ICE score (immune effector cell-associated encephalopathy score)（ICEスコア）（見当識orientation見当識（orientation）orientation（見当識）4点・呼称3点・指示に従う1点・書字writing (written language)書字（writing (written language)）writing (written language)（書字）1点・注意1点の10点満点）を中心に、意識レベルlevel of consciousness意識レベル（level of consciousness）level of consciousness（意識レベル）・けいれん・運動所見・脳浮腫の5領域のうち最も重いものでグレード1〜4を決める。
• ⚠️ 治療の主体はステロイド（グレード2〜3はデキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）、グレード4はメチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン）高用量）であり、トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）はICANS単独には無効・悪化させうるため用いない。
• けいれんにはレベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）を用いるが予防投与は推奨されず、最重症は脳浮腫・てんかん重積status epilepticusてんかん重積（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積）による致死的経過をたどりうる。