サイトカイン放出症候群

🧠 全体像：サイトカイン放出症候群CRSサイトカイン放出症候群（CRS）CRS（サイトカイン放出症候群）は、CAR-T細胞療法CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）や二重特異性T細胞誘導抗体bispecific T-cell engager (BiTE)二重特異性T細胞誘導抗体（bispecific T-cell engager (BiTE)）bispecific T-cell engager (BiTE)（二重特異性T細胞誘導抗体）（BiTE）のように大量のT細胞を強制的に活性化させる治療で起こる全身性炎症反応systemic inflammatory response全身性炎症反応（systemic inflammatory response）systemic inflammatory response（全身性炎症反応）で、IL-6を中心とするサイトカインカスケードがその実体である。インフュージョンリアクションinfusion reactionインフュージョンリアクション（infusion reaction）infusion reaction（インフュージョンリアクション）の「サイトカイン放出型」が全身性炎症Systemic Inflammation全身性炎症（Systemic Inflammation）Systemic Inflammation（全身性炎症）として増幅・遷延した状態と位置づけられるが、CRSでは重症度をASTCTコンセンサスによる標準化されたグレード分類Gradingグレード分類（Grading）Grading（グレード分類）で評価し、トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）（IL-6受容体阻害薬IL-6 receptor inhibitorIL-6受容体阻害薬（IL-6 receptor inhibitor）IL-6 receptor inhibitor（IL-6受容体阻害薬））を中心に管理する体系が確立している点が異なる。もう一つの核心は、同じ治療で起こる免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群）（ICANS）とは病態も治療薬の使い分けも異なることで、「トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）が効くのはCRSであってICANSではない」という非対称性が臨床上最も狙われやすい。

病態

CAR-T細胞やブリナツモマブblinatumomabブリナツモマブ（blinatumomab）blinatumomab（ブリナツモマブ）のような二重特異性抗体bispecific antibody二重特異性抗体（bispecific antibody）bispecific antibody（二重特異性抗体）によってT細胞が大量かつ急速に活性化されると、活性化T細胞・マクロファージ・血管内皮細胞vascular endothelial cell血管内皮細胞（vascular endothelial cell）vascular endothelial cell（血管内皮細胞）からIL-6を中心とするサイトカインが放出される。IL-6はトランスシグナル伝達trans-signalingトランスシグナル伝達（trans-signaling）trans-signaling（トランスシグナル伝達）を介して血管透過性vascular permeability血管透過性（vascular permeability）vascular permeability（血管透過性）を亢進させ、補体・凝固カスケードcoagulation cascade凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード）の活性化を促すことが、CRSに特徴的な血管透過性亢進increased vascular permeability血管透過性亢進（increased vascular permeability）increased vascular permeability（血管透過性亢進）・低血圧・低酸素血症の基盤になる¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CAR T-cell therapy'>CAR-T細胞療法</span>または<br>T細胞<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inducibility'>誘導性</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='bispecific antibody'>二重特異性抗体</span>の投与"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='target cell'>標的細胞</span>とT細胞の急速な相互作用"]
    B --> C["T細胞・マクロファージ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial cell'>血管内皮細胞</span>から<br>IL-6中心のサイトカイン大量放出"]
    C --> D["発熱（多くの場合、最初の徴候）"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased vascular permeability'>血管透過性亢進</span>・補体/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coagulation cascade'>凝固カスケード</span>活性化"]
    E --> F["低血圧"]
    E --> G["低酸素血症"]
    C --> H["血液脳関門の透過性亢進"]
    H --> I["ICANS<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS'>免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群</span>）"]

⭐ CAR-T細胞療法CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）では発熱がCRS発症に平均して約3日先行し、CD19標的試験では頻度が最大100%に達するとされる¹。標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）・腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）が多いほど強く出る点はインフュージョンリアクションinfusion reactionインフュージョンリアクション（infusion reaction）infusion reaction（インフュージョンリアクション）のサイトカイン放出型と共通する。

重症度分類（ASTCTコンセンサス）

ASTCT 2019コンセンサスは、発熱・低血圧・低酸素の3軸でグレード1〜4に分類する²。

⭐ グレードは低血圧と低酸素のうちより重い方で決定する（他に原因がない場合）²。⚠️ 一度抗サイトカイン療法（トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）・ステロイド）を投与した後は、その後のグレード判定は発熱の有無ではなく低血圧・低酸素の程度で行う。

臨床像

初発症状は発熱であることが多く、発熱に続いて低血圧・頻脈、低酸素血症へ進行しうる。CRP・フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）の上昇が炎症の指標として用いられるが、いずれもCRSに特異的ではなく重症度判定には臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）（発熱・血圧・酸素化）を用いる。

初期の発熱・低血圧という所見だけでは、IgE介在性IgE-mediatedIgE介在性（IgE-mediated）IgE-mediated（IgE介在性）のアナフィラキシーと臨床的に区別しにくい。ただしCRSは真のI型過敏反応と異なり反復曝露を必要とせず、初回投与でも重症化しうる点が鑑別の手掛かりになる¹。

治療

グレード2〜4のCRSにはトシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）（IL-6受容体阻害薬IL-6 receptor inhibitorIL-6受容体阻害薬（IL-6 receptor inhibitor）IL-6 receptor inhibitor（IL-6受容体阻害薬））を投与し、反応不良の場合にステロイドを追加する³。グレード1でも3日以上遷延する場合はトシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）導入を検討する。

添付文書レベルの具体的な運用では、ティサゲンレクルセルtisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)ティサゲンレクルセル（tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)）tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)（ティサゲンレクルセル）投与例（小児・若年成人B細胞ALL）でCRSは77%に発現しグレード3以上（Penn分類）が48%を占め、トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）は体重30 kg以上で8 mg/kg・30 kg未満で12 mg/kgを点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注）し、初回投与後24時間以内に改善しなければメチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン）2 mg/kg/日の追加投与へ進む運用が示されている⁴。

ICANSとの違い

⭐ トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）が効くのはCRSであって、ICANSには無効かむしろ悪化させうる。 ICANSはサイトカインによる血液脳関門の透過性亢進を病態基盤とし、治療の主体はステロイドであってトシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）ではない³。

インフュージョンリアクションとの違い

CRSとインフュージョンリアクションinfusion reactionインフュージョンリアクション（infusion reaction）infusion reaction（インフュージョンリアクション）は同じ「サイトカイン放出」という機序を共有するが、想定する治療の重さと時間経過time course時間経過（time course）time course（時間経過）が異なる。インフュージョンリアクションinfusion reactionインフュージョンリアクション（infusion reaction）infusion reaction（インフュージョンリアクション）は単クローン抗体の点滴intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）中〜直後に起こる反応全般を指す総称で、多くはCTCAECommon Terminology Criteria for Adverse EventsCTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）グレード1〜2の軽症にとどまり投与速度dosing rate投与速度（dosing rate）dosing rate（投与速度）の調整で管理できる。これに対しCRSは、CAR-T細胞療法CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）のように体内で細胞が増殖し続ける治療で起こり、発熱が投与から数日遅れて出現し、重症例では集中治療intensive care集中治療（intensive care）intensive care（集中治療）を要する点で臨床的な重みが異なる。

まとめ

• CRSはCAR-T細胞療法CAR T-cell therapyCAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法）・二重特異性T細胞誘導抗体bispecific T-cell engager (BiTE)二重特異性T細胞誘導抗体（bispecific T-cell engager (BiTE)）bispecific T-cell engager (BiTE)（二重特異性T細胞誘導抗体）で大量のT細胞が活性化されることで起こる、IL-6を中心とするサイトカインカスケードである。
• ASTCTコンセンサスは発熱・低血圧・低酸素の3軸でグレード1〜4に分類し、グレード2以上はトシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）を中心に管理する。
• ⚠️ トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）はCRSの中心的治療薬だが、ICANSには無効・悪化させうるため使わない。 ICANSの治療の主体はステロイドである。
• インフュージョンリアクションinfusion reactionインフュージョンリアクション（infusion reaction）infusion reaction（インフュージョンリアクション）と機序を共有するが、CRSは投与後に体内で増殖し続ける細胞由来のより重い全身性炎症Systemic Inflammation全身性炎症（Systemic Inflammation）Systemic Inflammation（全身性炎症）である点で異なる。