トレメリムマブ

🧠 全体像：トレメリムマブ tremelimumab トレメリムマブ（tremelimumab） tremelimumab（トレメリムマブ） はイピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ）と同じ抗CTLA-4抗体だが、ヒトIgG2アイソタイプisotype アイソタイプ（isotype）isotype（アイソタイプ） という点が異なる。単剤では悪性黒色腫の第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） でも悪性胸膜中皮腫 malignant pleural mesothelioma 悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma） malignant pleural mesothelioma（悪性胸膜中皮腫） のDETERMINE試験¹でも全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） を達成できず、長く承認に至らなかった薬である。転機はデュルバルマブdurvalumabデュルバルマブ（durvalumab）durvalumab（デュルバルマブ）との併用で、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）は単回高用量投与しデュルバルマブ durvalumab デュルバルマブ（durvalumab） durvalumab（デュルバルマブ） で維持するSTRIDEレジメン²、非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）は化学療法と組む形³でようやく実用化した。

薬効群の中での位置づけ

💡 アイソタイプisotype アイソタイプ（isotype）isotype（アイソタイプ） の違いは議論の的である。IgG1はADCCでTregを除去しやすいとされ、トレメリムマブtremelimumab トレメリムマブ（tremelimumab）tremelimumab（トレメリムマブ） はこれを抑える狙いでIgG2IgG2（immunoglobulin G2）として設計されたが、後の研究で同様のTreg除去効果が示され、臨床効果への寄与は確立していない。

機序

flowchart TD
    A["リンパ節でAPCがT細胞を活性化"] --> B["CTLA-4誘導発現→CD80/86を奪い<br>CD28<span class='jp-term jp-term-diagram' title='costimulation'>共刺激</span>を減弱（負のフィードバック）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tremelimumab'>トレメリムマブ</span>がCTLA-4に結合し阻止<br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='priming'>プライミング</span>のブレーキが外れる"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor antigens'>腫瘍抗原</span>特異的T細胞応答↑<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoantigen'>自己抗原</span>への応答も広がりやすい"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune-related adverse events'>免疫関連有害事象</span>（irAE）"]

薬物動態

抗体医薬antibody therapeutics 抗体医薬（antibody therapeutics）antibody therapeutics（抗体医薬） のため肝代謝 hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)） hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） 酵素を経ず、内皮細胞・網内系reticuloendothelial system, RES 網内系（reticuloendothelial system, RES）reticuloendothelial system, RES（網内系） への取り込みとタンパク分解 proteolysis タンパク分解（proteolysis） proteolysis（タンパク分解） で消失する。消失半減期elimination half-life 消失半減期（elimination half-life）elimination half-life（消失半減期） は約22日と長く、単回投与後も効果が持続する根拠になる。点滴静注intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注） のみで食事の影響はなく、腎・肝機能による用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） も基本的に不要。

適応

⭐ 承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） は2つ、いずれもデュルバルマブdurvalumab デュルバルマブ（durvalumab）durvalumab（デュルバルマブ） 併用⁴。

1. 切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）の一次治療（STRIDEレジメン）：HIMALAYA試験でソラフェニブ sorafenib ソラフェニブ（sorafenib） sorafenib（ソラフェニブ） に対しOSを有意に延長²。
2. 転移性非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）：デュルバルマブ durvalumab デュルバルマブ（durvalumab） durvalumab（デュルバルマブ） ＋白金製剤化学療法 platinum chemotherapy 白金製剤化学療法（platinum chemotherapy） platinum chemotherapy（白金製剤化学療法） に追加（EGFR/ALK陽性例を除く）。POSEIDON試験でPFS・OSを有意に改善³。

用法・用量

⭐ STRIDEレジメン：トレメリムマブ tremelimumab トレメリムマブ（tremelimumab） tremelimumab（トレメリムマブ） 300 mgをサイクル1のみ単回点滴静注intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注） しデュルバルマブ durvalumab デュルバルマブ（durvalumab） durvalumab（デュルバルマブ） 1500 mgを併用、以後はデュルバルマブ durvalumab デュルバルマブ（durvalumab） durvalumab（デュルバルマブ） 1500 mgを4週ごと単剤で継続する⁴²。

💡 「単回」が工夫の核心。 繰り返すほどirAEが積み上がるCTLA-4阻害を一撃で済ませ、以後はデュルバルマブ durvalumab デュルバルマブ（durvalumab） durvalumab（デュルバルマブ） 単独で局所のブレーキだけ外し続ける設計で、複数回投与するイピリムマブ ipilimumab イピリムマブ（ipilimumab） ipilimumab（イピリムマブ） ＋ニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ） よりirAEを抑えつつ効果を狙う。

非小細胞肺癌non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） ではトレメリムマブ tremelimumab トレメリムマブ（tremelimumab） tremelimumab（トレメリムマブ） 75 mgを化学療法・デュルバルマブdurvalumab デュルバルマブ（durvalumab）durvalumab（デュルバルマブ） とともに3週ごと4サイクル投与し、以後デュルバルマブ durvalumab デュルバルマブ（durvalumab） durvalumab（デュルバルマブ） 単独を4週ごと継続、16週目に5回目を追加する⁴。

禁忌・注意

• ⚠️ CTLA-4阻害薬CTLA-4 inhibitor CTLA-4阻害薬（CTLA-4 inhibitor）CTLA-4 inhibitor（CTLA-4阻害薬） はPD-1/PD-L1阻害薬より大腸炎・下垂体炎hypophysitis 下垂体炎（hypophysitis）hypophysitis（下垂体炎） の頻度が高い。 ICI関連下垂体炎 hypophysitis 下垂体炎（hypophysitis） hypophysitis（下垂体炎） はCTLA-4阻害薬 CTLA-4 inhibitor CTLA-4阻害薬（CTLA-4 inhibitor） CTLA-4 inhibitor（CTLA-4阻害薬） 関連で早期に発症し下垂体腫大 pituitary enlargement 下垂体腫大（pituitary enlargement） pituitary enlargement（下垂体腫大） を伴いやすい（下垂体機能低下症hypopituitarism下垂体機能低下症（hypopituitarism）hypopituitarism（下垂体機能低下症）参照）。デュルバルマブdurvalumab デュルバルマブ（durvalumab）durvalumab（デュルバルマブ） 併用でPD-L1特有のirAEも上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） になる
• 重症のirAEには全身ステロイドを基本とし不応例にはインフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）などを追加する。内分泌障害endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害） は炎症をステロイドで抑えてもホルモン分泌自体は戻らないことが多く生涯にわたる補充療法を要しうる
• 活動性自己免疫疾患では相対的禁忌 relative contraindication相対的禁忌（relative contraindication） relative contraindication（相対的禁忌）

副作用

まとめ

• 抗CTLA-4抗体。標的はイピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ）と共通だが、ヒトIgG2アイソタイプ isotype アイソタイプ（isotype） isotype（アイソタイプ） である点がIgG1のイピリムマブ ipilimumab イピリムマブ（ipilimumab） ipilimumab（イピリムマブ） と異なり、単剤では悪性黒色腫・悪性胸膜中皮腫malignant pleural mesothelioma 悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma）malignant pleural mesothelioma（悪性胸膜中皮腫） の第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） がいずれも主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） 未達で長く承認に至らなかった。
• ⭐ 承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） はデュルバルマブdurvalumabデュルバルマブ（durvalumab）durvalumab（デュルバルマブ）併用に限られる：肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） 一次治療（STRIDEレジメン：単回300 mg＋デュルバルマブ durvalumab デュルバルマブ（durvalumab） durvalumab（デュルバルマブ） 4週ごと維持）と転移性非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）（化学療法を追加）。
• ⭐ HCCHCC（hepatocellular carcinoma）一次治療はアテゾリズマブatezolizumabアテゾリズマブ（atezolizumab）atezolizumab（アテゾリズマブ）＋ベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ）と並ぶ選択肢で、ベバシズマブbevacizumab ベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ） が使いにくい静脈瘤出血 Variceal hemorrhage 静脈瘤出血（Variceal hemorrhage） Variceal hemorrhage（静脈瘤出血） 高リスク例ではこちらを選ぶ。