免疫関連大腸炎

🧠 全体像：免疫関連大腸炎 immune-related colitis 免疫関連大腸炎（immune-related colitis） immune-related colitis（免疫関連大腸炎） は、免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） （ICI）が外したT細胞のブレーキが腸管粘膜 intestinal mucosa 腸管粘膜（intestinal mucosa） intestinal mucosa（腸管粘膜） へも向かって起こる免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） の大腸炎である。押さえる軸は3つ。①薬剤クラスdrug class 薬剤クラス（drug class）drug class（薬剤クラス） で頻度がまったく違う——抗CTLA-4抗体で最も多く、抗PD-1/PD-L1抗体では一桁少ない。②感染性腸炎infectious enteritis (infectious enterocolitis) 感染性腸炎（infectious enteritis (infectious enterocolitis)）infectious enteritis (infectious enterocolitis)（感染性腸炎） を先に外す——とくにクロストリディオイデス・ディフィシル感染症Clostridioides difficile infectionクロストリディオイデス・ディフィシル感染症（Clostridioides difficile infection）Clostridioides difficile infection（クロストリディオイデス・ディフィシル感染症）とサイトメガロウイルス cytomegalovirus, CMV サイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV） cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス） は、免疫抑制を始める前にも、治療が効かないときにも必ず調べ直す。③CTCAECTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）のグレードに応じて免疫抑制を段階的に強める。⚠️ 内視鏡像も病理像も炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患）と重なるが、炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） そのものではない——薬剤に誘発された免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） 大腸炎であり、治療の組み立ても再発の考え方も違う。臓器横断のirAE全般の枠組みは免疫関連有害事象immune-related adverse events免疫関連有害事象（immune-related adverse events）immune-related adverse events（免疫関連有害事象）のノートに譲り、ここでは大腸炎に固有の点を扱う。

薬剤クラスによる頻度の差がこの疾患の骨格

出典¹。⭐ 抗CTLA-4抗体と抗PD-1/PD-L1抗体で10倍近い差がある——これがICIの副作用管理でクラスを意識する最大の理由の一つである。

⚠️ 報告される頻度の幅が大きいのは、「下痢」を数えているか「大腸炎」を数えているかで分子が変わるためである（分母はいずれもICI投与例）。 免疫関連有害事象immune-related adverse events免疫関連有害事象（immune-related adverse events）immune-related adverse events（免疫関連有害事象）のノートが挙げる抗CTLA-4薬 Anti-CTLA-4 agent 抗CTLA-4薬（Anti-CTLA-4 agent） Anti-CTLA-4 agent（抗CTLA-4薬） の27〜54%は水様下痢Watery Diarrhea水様下痢（Watery Diarrhea）Watery Diarrhea（水様下痢）の頻度で、同じ原著（Gupta 2015）は内視鏡的な大腸炎を8〜22%としている。論文の数値を引くときに、症状を数えたのか診断を数えたのかを確認する。

発症時期と臨床像

初回投与から下痢発症までの期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） は約4〜8週だが、幅は広く、1週で出る例もあれば、ICI中止から数か月〜2年後に発症した報告もある¹。⚠️ 「もうICIをやめたから関係ない」とは言えない。

症状は下痢92%、腹痛82%、血便64%、発熱46%¹。いずれも非特異的で、症状だけで原因を決めることはできない。

CTCAE v5.0（2017年）のグレード

⚠️ 版を明示する。 以下は米国国立癌研究所のCTCAE v5.0の定義である²。

⚠️ CTCAEのグレードだけで重症度を決めない。 排便回数は軽くても内視鏡で広範な潰瘍を認めることがあり、粘膜潰瘍mucosal ulcer 粘膜潰瘍（mucosal ulcer）mucosal ulcer（粘膜潰瘍） や広範な大腸炎は早期にインフリキシマブ infliximab インフリキシマブ（infliximab） infliximab（インフリキシマブ） へ進む適応になる¹。

診断──まず感染を外す

flowchart TD
    A["ICI投与中・投与後に下痢・腹痛・血便"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stool culture'>便培養</span>、C. difficileトキシン検査、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ova and parasite examination'>寄生虫検査</span>"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='infectious enteritis (infectious enterocolitis)'>感染性腸炎</span>か"}
    C -->|"あり"| D["感染症として治療<br>（免疫抑制を先に始めない）"]
    C -->|"なし"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lower gastrointestinal endoscopy'>下部消化管内視鏡</span>と生検を検討"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytomegalovirus, CMV'>サイトメガロウイルス</span>の検索<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intranuclear inclusion body'>核内封入体</span>・免疫染色）"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune-related colitis'>免疫関連大腸炎</span>と判断し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Common Terminology Criteria for Adverse Events'>CTCAE</span>グレードで治療を決める"]
    G --> H{"ステロイド・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='infliximab'>インフリキシマブ</span>に<br>反応しない"}
    H -->|"はい"| I["C. difficile・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytomegalovirus'>CMV</span>を<br>もう一度検索し直す"]

⚠️ 感染検索は「入口で1回」では足りない。 ステロイドにもインフリキシマブ infliximab インフリキシマブ（infliximab） infliximab（インフリキシマブ） にも反応しない症例では、日和見感染の合併を疑って便培養 stool culture便培養（stool culture） stool culture（便培養）・C. difficile・CMVCMV（cytomegalovirus）・寄生虫検査ova and parasite examination 寄生虫検査（ova and parasite examination）ova and parasite examination（寄生虫検査） をやり直すことが必須とされている¹。免疫抑制を重ねた患者ほど、後から感染が乗ってくる。

内視鏡・病理所見

内視鏡像は正常粘膜から浮腫・発赤・びらん・アフタaphtha (aphthous ulcer)アフタ（aphtha (aphthous ulcer)）aphtha (aphthous ulcer)（アフタ）・潰瘍まで幅がある。ある報告では潰瘍40%（21/53）、非潰瘍性炎症42%（22/53）、肉眼的炎症なし19%（10/53）で、分布は左側大腸炎 left-sided colitis 左側大腸炎（left-sided colitis） left-sided colitis（左側大腸炎） 42%・左右両側40%・回腸結腸ileocolon 回腸結腸（ileocolon）ileocolon（回腸結腸） 14%であった¹。⚠️ 肉眼的に正常でも生検すると炎症があるので、内視鏡で「異常なし」でも生検を省かない。

病理では固有層 lamina propria 固有層（lamina propria） lamina propria（固有層） の炎症細胞浸潤 inflammatory cell infiltration 炎症細胞浸潤（inflammatory cell infiltration） inflammatory cell infiltration（炎症細胞浸潤） と上皮内好中球 intraepithelial neutrophils上皮内好中球（intraepithelial neutrophils） intraepithelial neutrophils（上皮内好中球）、陰窩炎cryptitis陰窩炎（cryptitis）cryptitis（陰窩炎）・陰窩膿瘍crypt abscess 陰窩膿瘍（crypt abscess）crypt abscess（陰窩膿瘍） が多い。アポトーシス細胞apoptotic cell アポトーシス細胞（apoptotic cell）apoptotic cell（アポトーシス細胞） 42%、上皮内リンパ球増多intraepithelial lymphocytosis 上皮内リンパ球増多（intraepithelial lymphocytosis）intraepithelial lymphocytosis（上皮内リンパ球増多） 17%、陰窩構造の不整36%がみられ、約10%は顕微鏡的大腸炎microscopic colitis顕微鏡的大腸炎（microscopic colitis）microscopic colitis（顕微鏡的大腸炎）（リンパ球性・膠原線維collagen fiber 膠原線維（collagen fiber）collagen fiber（膠原線維） 性）のパターンをとる¹。

炎症性腸疾患との鑑別

出典¹。⚠️ 陰窩構造の不整は本症でも36%にみられるため、これだけを根拠に炎症性腸疾患 inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD） inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） しない。 炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） そのものの分類・治療は炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患）のノートに譲る。

治療

用量は¹による。⚠️ ASCO 2021指針が明示するのは「grade 3では高用量ステロイドを開始し、4〜6週以上かけて漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する」までである³。約3分の2がステロイドの初期治療だけで軽快し、漸減tapering 漸減（tapering）tapering（漸減） は通常4〜6週かけて行う¹。

💡 ステロイド抵抗例にベドリズマブvedolizumabベドリズマブ（vedolizumab）vedolizumab（ベドリズマブ）を選ぶ理由は「もっと強い免疫抑制」ではない。 ベドリズマブvedolizumab ベドリズマブ（vedolizumab）vedolizumab（ベドリズマブ） はα4β7インテグリン alpha4beta7 integrin α4β7インテグリン（alpha4beta7 integrin） alpha4beta7 integrin（α4β7インテグリン） を標的として腸管へのリンパ球の帰巣 homing 帰巣（homing） homing（帰巣） を選択的に妨げるため、全身性の免疫抑制を伴わずに腸管の炎症だけを抑えられる。抗腫瘍免疫 antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity） antitumor immunity（腫瘍免疫） を落としたくない担癌患者 patient with cancer 担癌患者（patient with cancer） patient with cancer（担癌患者） で、この選択性が意味を持つ¹。

⚠️ 合併症は消化管穿孔と中毒性巨大結腸症toxic megacolon中毒性巨大結腸症（toxic megacolon）toxic megacolon（中毒性巨大結腸症）で、致死的になりうる。 高度の腹痛・腹膜刺激徴候peritoneal signs 腹膜刺激徴候（peritoneal signs）peritoneal signs（腹膜刺激徴候） （CTCAE grade 3以上）が出たら、免疫抑制を強めるだけでなく外科への相談を並行させる。

まとめ

• 免疫関連大腸炎immune-related colitis 免疫関連大腸炎（immune-related colitis）immune-related colitis（免疫関連大腸炎） は抗CTLA-4抗体で最も多く（全grade 3.4〜15.5%）、抗PD-1/PD-L1単剤では0.7〜2.6%と一桁少ない。併用はその中間で重症例の比率が高い。
• 発症は初回投与から中央値4〜8週だが、1週から中止後2年までの幅がある。症状は下痢92%・腹痛82%・血便64%と非特異的。
• ⚠️ 免疫抑制を始める前に感染性腸炎 infectious enteritis (infectious enterocolitis) 感染性腸炎（infectious enteritis (infectious enterocolitis)） infectious enteritis (infectious enterocolitis)（感染性腸炎） （とくにC. difficile・サイトメガロウイルスcytomegalovirus, CMVサイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV）cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス））を外す。治療抵抗例では再検索する。
• 内視鏡・病理は炎症性腸疾患 inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD） inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） と重なるが、陰窩アポトーシスcrypt apoptosis陰窩アポトーシス（crypt apoptosis）crypt apoptosis（陰窩アポトーシス）は本症を、基底部形質細胞増多basal plasmacytosis基底部形質細胞増多（basal plasmacytosis）basal plasmacytosis（基底部形質細胞増多）は炎症性腸疾患 inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD） inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） を支持する。肉眼的に正常でも生検する。
• CTCAE v5.0のグレードで管理する（grade 1は継続、grade 2〜3は休止＋ステロイド、grade 4は永続中止）。ただしグレードだけで決めず、粘膜潰瘍mucosal ulcer 粘膜潰瘍（mucosal ulcer）mucosal ulcer（粘膜潰瘍） や広範な大腸炎は早期にインフリキシマブ infliximab インフリキシマブ（infliximab） infliximab（インフリキシマブ） へ。抵抗例には腸管選択的なベドリズマブ vedolizumabベドリズマブ（vedolizumab） vedolizumab（ベドリズマブ）。
• 消化管穿孔・中毒性巨大結腸症toxic megacolon 中毒性巨大結腸症（toxic megacolon）toxic megacolon（中毒性巨大結腸症） を合併しうる。