薬理学 · Core1

薬物開発の段階(概要)

Core1: Stages of drug development in brief

前提：病態: ヒトを対象とする医学研究の倫理仮説検定の論理（H0・過誤・検出力・p値）
応用トピック: 鎮痛薬の臨床開発腫瘍学における臨床試験臨床試験の種類ハンガリー製薬産業の歴史オーファンドラッグ(希少疾病用医薬品)栄養補助食品(サプリメント)医療機器製品概要(添付文書/SmPC)

🧠 全体像：薬物開発 drug development 薬物開発（drug development） drug development（薬物開発）は問いの階段 stairs; step (stepwise)階段（stairs; step (stepwise)） stairs; step (stepwise)（階段）である——「ヒトに入れてよいか（前臨床preclinical前臨床（preclinical）preclinical（前臨床））」→「安全か（第I相）」→「患者で効きそうか（第II相）」→「多くの患者で証明できるか（第III相）」→「実臨床で何が起きるか（第IV相）」。販売承認の審査は第III相と市販 marketing 市販（marketing） marketing（市販）のあいだに置かれた関門で、そこで問われるのは有効性と安全性、そして許容できるベネフィット benefits ベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット）とリスクの釣り合いである。⚠️ 相の区切りは絶対のものではない——米国の規則自身が「相は重なりうる」と書き、ICHは相ではなく目的による分類を採る。審査を担う当局も申請の枠組みも地域ごとに違う。

開発の流れ

リード化合物lead compound リード化合物（lead compound）lead compound（リード化合物）の同定から市販後までの流れは、規制当局regulatory agency 規制当局（regulatory agency）regulatory agency（規制当局）への申請という関門で区切られている。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lead compound'>リード化合物</span>の同定"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='preclinical study (preclinical testing)'>前臨床試験</span><br>in vitro試験と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='animal testing'>動物実験</span>"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='regulatory agency'>規制当局</span>への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinical trial'>治験</span>の申請・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='notification'>届出</span>"]
  C --> D["探索的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinical trial (clinical study)'>臨床試験</span><br>マイクロドーズなど<br>（行うかどうかは任意）"]
  C --> E["第I相<br>安全性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tolerability'>忍容性</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pharmacokinetic'>薬物動態</span>"]
  D --> E
  E --> F["第II相<br>用量と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dosing regimen'>投与計画</span>、予備的な有効性"]
  F --> G["第III相<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='randomized'>無作為化</span>比較で検証"]
  G --> H["販売承認の申請と審査"]
  H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='marketing'>市販</span>"]
  I --> J["第IV相<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='post-market surveillance'>市販後調査</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='long-term safety'>長期安全性</span>"]

評価軸は段階が進んでも変わらず、作用機序・薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）（PK）・薬力学pharmacodynamics 薬力学（pharmacodynamics）pharmacodynamics（薬力学）（PD）・毒性・有効性・安全性の6つを、対象をヒトへ、規模を大きくしながら問い直していく。

費用の推計は分析ごとに数倍ちがう

⚠️ 「1剤いくら」という単一の値は存在しない。下の2つは同じ問いに別のデータと別の前提で答えた推計である。

推計	対象	自己負担out-of-pocket 自己負担（out-of-pocket）out-of-pocket（自己負担）費用	資本化した承認前費用
DiMasi 2016¹	製薬企業10社への調査で無作為抽出 random sampling 無作為抽出（random sampling） random sampling（無作為抽出）した新薬106件	平均13億9500万ドル	平均25億5800万ドル（市販後の研究開発費を加えると28億7000万ドル。2013年ドル）
Wouters 2020²	2009〜2018年に米国FDAFDA（Food and Drug Administration）が承認した355剤のうち、費用が公開されていた63剤（18%、47社）	—	中央値9億8530万ドル／平均13億3590万ドル（2018年ドル）

💡 この2つを「中央値どうし」で比べてはいけない。 DiMasiの抄録 abstract 抄録（abstract） abstract（抄録）が報告しているのは平均だけである（全文は購読制で取得できていない）。一方Woutersは中央値9.9億ドルと平均13.4億ドルの両方を示しており、平均どうしで並べると25.6億ドル対13.4億ドルになる。差の大部分は「薬が高くついたかどうか」ではなく、対象年代・データの出どころ（企業が提供した内部データか、証券報告書などの公開情報か）・資本化の置き方という数え方の差である。Woutersの側は同じ領域でも中央値が7.7億ドル（神経系薬neurologic drugs神経系薬（neurologic drugs）neurologic drugs（神経系薬））から27.7億ドル（抗腫瘍・免疫調節薬）まで開く。

⚠️ Wouters 2020は2022年9月に訂正されている。 訂正通知は「論文全体のデータを更新した」と述べ、その原因を「引用元の治験 clinical trial 治験（clinical trial） clinical trial（治験）成功率データの訂正」としている³。上に示した9億8530万ドル／13億3590万ドルは2020年の初出版の値であり、訂正後の誌上版は本ノートの作成時点では取得できていない。数値を答案に書くときは初出版の値であることを添えるか、桁（約10億ドル規模）で覚える。

成功率と期間

治験clinical trial 治験（clinical trial）clinical trial（治験）に入った開発計画のうち承認に届くのは一部である。2000年1月〜2015年10月の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験）データ406,038件・化合物21,143件を用いた解析では、第I相の開始から承認に至る成功確率は全疾患領域 disease area 疾患領域（disease area） disease area（疾患領域）を通じて13.8%だった⁴。

治験clinical trial 治験（clinical trial）clinical trial（治験）期間の中央値は第I相1.6年・第II相2.9年・第III相3.8年で、単純に足すと約8年になる⁴。⚠️ ただしこれは治験clinical trial 治験（clinical trial）clinical trial（治験）の部分だけの数値で、前臨床preclinical 前臨床（preclinical）preclinical（前臨床）の期間も承認審査 regulatory review 承認審査（regulatory review） regulatory review（承認審査）の期間も含まない。「開発に何年かかるか」を答えるときは、どこからどこまでを数えた値かを必ず添える。

前臨床試験

ヒトでの試験に進んでよいかを判定する段階。in vitro試験と動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験）を用いる。
確認する項目：
- 作用機序
- 薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）（PK）
- 薬力学pharmacodynamics 薬力学（pharmacodynamics）pharmacodynamics（薬力学）（PD）
- 毒性
- 予想される安全用量範囲 safe dose range安全用量範囲（safe dose range） safe dose range（安全用量範囲）
目的は「候補薬candidate 候補薬（candidate）candidate（候補薬）が臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験）へ進めるだけ十分に安全か」の判断であって、効くかどうかの証明ではない。

臨床試験

探索的臨床試験（マイクロドーズなど）

第I相の前に、薬理作用pharmacological action 薬理作用（pharmacological action）pharmacological action（薬理作用）が出ない量だけを投与して体内動態や標的への結合を先に見る試験を置くことがある。日本語Japanese 日本語（Japanese）Japanese（日本語）では「第0相」と呼ばれることがあるが、⚠️ これは通称である——ICH M3(R2)・E8(R1) の本文に「phase 0」という語は1回も現れない（本作業で全文を取得して確認）。ICH M3(R2)は第7章でこれを探索的臨床試験exploratory clinical trials探索的臨床試験（exploratory clinical trials）exploratory clinical trials（探索的臨床試験）と呼び、非臨床データの要求量 demand dose 要求量（demand dose） demand dose（要求量）が異なる5つのアプローチを定義している⁵。

そのうちマイクロドーズ（microdose）の枠は2つある。

枠	投与量の上限	併せて満たす条件	典型的な用途
第1法	総投与量cumulative dose 総投与量（cumulative dose）cumulative dose（総投与量） 100 µg以下（投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）の制限なし）	無毒性量 toxic dose 毒性量（toxic dose） toxic dose（毒性量）（NOAEL）の1/100以下、かつ薬理活性 pharmacological activity 薬理活性（pharmacological activity） pharmacological activity（薬理活性）量の1/100以下	PETPET（positron emission tomography）試験での標的受容体結合 receptor binding受容体結合（receptor binding） receptor binding（受容体結合）・組織分布tissue distribution 組織分布（tissue distribution）tissue distribution（組織分布）の検討、薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）の評価
第2法	1回100 µg以下・5回未満・累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 500 µg以下	各回が無毒性量 toxic dose 毒性量（toxic dose） toxic dose（毒性量）の1/100以下かつ薬理活性 pharmacological activity 薬理活性（pharmacological activity） pharmacological activity（薬理活性）量の1/100以下	同上（活性の低いPETリガンドを使う場合）

💡 なぜ100 µgという線が引けるのか。 薬理作用pharmacological action 薬理作用（pharmacological action）pharmacological action（薬理作用）が出る量の1/100以下に抑えれば、毒性を見に行く前に「ヒトでそもそも吸収されるか」「標的に届くか」だけを先に測れる。そのぶん非臨床の要求も軽く、第1法では1種（通常げっ歯類）での拡張単回投与毒性試験で足り、遺伝毒性genotoxicity 遺伝毒性（genotoxicity）genotoxicity（遺伝毒性）試験は求められない⁵。見込みのない化合物を、本格的な毒性試験に費用をかける前にふるい落とすのが狙いである。

相ごとの対象と問い

米国のIND規則（21 CFR 312.21）は相を法令上の区分として定義しており、被験者study participant / subject 被験者（study participant / subject）study participant / subject（被験者）数の目安までそこに書かれている⁶。

相	主な対象	被験者study participant / subject 被験者（study participant / subject）study participant / subject（被験者）数の目安（米国規則）	主な問い	ポイント
第I相	患者または健常志願者	おおむね20〜80人	安全か？	代謝と薬理作用 pharmacological action薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用）、増量に伴う副作用、薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）を調べ、可能なら有効性の早期の手がかりも得る
第II相	対象疾患target disease 対象疾患（target disease）target disease（対象疾患）をもつ患者	通常は数百人を超えない	効くか？	特定の適応での有効性と、よくある短期の副作用・リスクを対照を置いて評価する
第III相	大規模genome mutation 大規模（genome mutation）genome mutation（大規模）な患者集団	数百人〜数千人	再現性をもって効くか？	有効性と安全性の情報を上積みし、ベネフィットbenefits ベネフィット（benefits）benefits（ベネフィット）とリスクの釣り合いと添付文書の根拠を作る
第IV相	承認後の実臨床の使用者	—	長期的に何が起こるか？	市販後調査post-market surveillance市販後調査（post-market surveillance）post-market surveillance（市販後調査）、まれな有害作用 adverse effects有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用）、長期の安全性・有効性をみる

設計上の型（単群試験single-arm trial単群試験（single-arm trial）single-arm trial（単群試験）・交差試験・非劣性試験non-inferiority trial非劣性試験（non-inferiority trial）non-inferiority trial（非劣性試験）・優越性superiority 優越性（superiority）superiority（優越性）試験など）は相とは別の軸で、→ Core2：臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験）の種類で扱う。

⚠️ 「第I相＝健常成人」と固定して覚えない。 米国の規則は第I相を逐語「患者または健常志願者で行いうる」と書き⁶、ICH E8(R1)も、ヒトへの初回投与（通常「第I相」と呼ばれる段階）の試験について、健常志願者で行うことも、その疾患をもつ患者から選んだ集団で行うこともあり、どちらになるかは薬剤の性質と開発計画の目的によると明記している⁷。細胞傷害性の抗腫瘍薬 antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug） antineoplastic drug（抗腫瘍薬）のように、薬効と毒性が同じ機序から出る薬では患者が対象になる。

第I相腫瘍試験の用量漸増 dose escalation 用量漸増（dose escalation） dose escalation（用量漸増）は、治療域に届かない用量へ患者を不必要に曝露することを避け、できるだけ多くの患者を治療域の用量で治療しつつ、安全性を保ち登録の速さを維持するという原則で組み立てられる。rule-based法（3+3法など）とmodel-based法を使って、第II相の推奨用量と投与計画 dosing regimen 投与計画（dosing regimen） dosing regimen（投与計画）を決める⁸。分子標的薬では、毒性だけでなく血漿中薬物濃度 drug concentration (drug level) 薬物濃度（drug concentration (drug level)） drug concentration (drug level)（薬物濃度）や腫瘍・代替組織での標的阻害といった指標を評価項目に置く設計も提案されている⁸。

相の区切りは絶対ではない

⚠️ 相は米国では法令上の区分だが、その規則自身が「一般に順番に行われるが、重なりうる」と書いている⁶。さらにICH E8(R1)は臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験）を相の番号ではなく目的で4つに分ける。

類型	目的	例
ヒト薬理human pharmacologyヒト薬理（human pharmacology）human pharmacology（ヒト薬理）	忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）と安全性の評価、薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）・薬力学pharmacodynamics 薬力学（pharmacodynamics）pharmacodynamics（薬力学）の記述、代謝と相互作用の探索	単回・反復漸増投与 graded dosing 漸増投与（graded dosing） graded dosing（漸増投与）の試験、薬物相互作用試験drug interaction study薬物相互作用試験（drug interaction study）drug interaction study（薬物相互作用試験）、QTcQTc（corrected QT interval）延長試験
探索的exploratory探索的（exploratory）exploratory（探索的）	想定適応での使用の探索、後続試験の用量設定、用量反応関係dose-response relationship 用量反応関係（dose-response relationship）dose-response relationship（用量反応関係）の探索	用量設定試験、バイオマーカーBiomarkers バイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー）探索試験
検証的confirmatory検証的（confirmatory）confirmatory（検証的）	有効性の証明、より代表性の高い集団での安全性プロファイルの確立	無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT)無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験）、死亡・罹病アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム）の試験
承認後post-approval承認後（post-approval）post-approval（承認後）	ベネフィットbenefits ベネフィット（benefits）benefits（ベネフィット）とリスクの理解の拡張、まれな有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応）の同定、用法の精緻化	比較効果研究、薬剤疫学研究、レジストリ

同ガイドラインは、実際の開発では試験の型が重なり順序も前後しうること、ある類型に挙げた目的が別の類型でも生じうることを明記している⁷。

⭐ 「第II相だからこの問い」と暗記せず、「この試験は何を確かめに行っているか」で読む。 用量設定を兼ねた第I/II相、探索と検証を1つの枠で行うアダプティブデザインなど、番号に収まらない設計が実際には多い。

承認審査

審査を担う機関は地域ごとに違う

第III相で良好な結果が得られると、企業は販売承認を申請する。⚠️ 「承認された」と書くときは、どの当局の話かを必ず添える。

地域	申請の審査と承認を担う機関
米国	食品医薬品局Food and Drug Administration, FDA食品医薬品局（Food and Drug Administration, FDA）Food and Drug Administration, FDA（食品医薬品局）
EUEU（European Union）	欧州医薬品庁European Medicines Agency, EMA 欧州医薬品庁（European Medicines Agency, EMA）European Medicines Agency, EMA（欧州医薬品庁）が、腫瘍薬を含む医薬品の中央審査方式 centralized authorization procedure 中央審査方式（centralized authorization procedure） centralized authorization procedure（中央審査方式）を担う
日本	医薬品医療機器総合機構Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA 医薬品医療機器総合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA（医薬品医療機器総合機構）と厚生労働省

3極が別個の審査体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制）をもち、審査の枠組みも急速に変わり続けている⁹。米国の申請は、低分子薬small-molecule drug 低分子薬（small-molecule drug）small-molecule drug（低分子薬）なら新薬承認申請 New Drug Application (NDA) 新薬承認申請（New Drug Application (NDA)） New Drug Application (NDA)（新薬承認申請）（New Drug Application, NDA）、生物学的製剤なら生物学的製剤承認 biologics license 生物学的製剤承認（biologics license） biologics license（生物学的製剤承認）申請（Biologics License Application, BLA）という別の枠で出される。

承認されれば市販 marketing 市販（marketing） marketing（市販）できるが、監視は第IV相として続く。

早期に承認して市販後に確かめる枠組み

未充足の医療ニーズ needs ニーズ（needs） needs（ニーズ）が大きい疾患では、代替エンドポイントや限られたエビデンスで先に承認し、確認試験を市販後の義務として課す経路が用意されている。米国の迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認）とEUの条件付き販売承認（conditional marketing authorisation, CMA）が代表である。

⚠️ どちらも「早く承認する」点は似ているが、市販後に何を求めるかが違う。 2006〜2021年に両方を受けた新規腫瘍薬25件（27適応）の解析では、22件（88.0%）は同じ主要試験に基づく判断だったのに、市販後義務の重点は分かれた¹⁰。

市販後義務の目的	FDA	EMA
有効性の検証	73.0%	23.9%
有効性と安全性の両方	27.0%	63.0%

いずれも p<0.05。さらに完了した市販後義務のうち期限を超過したものが米国30.4%・EU 19.2%あり、最長の遅れは米国3.7年・EU 3.3年だった¹⁰。⚠️ 「市販後に確かめる」という約束は、実際には遅れることがある——早期承認の枠組みを学ぶときは、この履行の側まで含めて覚える。

希少疾患rare diseases 希少疾患（rare diseases）rare diseases（希少疾患）向けの開発支援・承認の枠組みは → Core35：オーファンドラッグ orphan drugs オーファンドラッグ（orphan drugs） orphan drugs（オーファンドラッグ）（希少疾病用医薬品orphan drug希少疾病用医薬品（orphan drug）orphan drug（希少疾病用医薬品））で扱う。

例：ソホスブビル

ソホスブビル：慢性C型肝炎ウイルスhepatitis C virus (HCV)C型肝炎ウイルス（hepatitis C virus (HCV)）hepatitis C virus (HCV)（C型肝炎ウイルス）感染症に用いる抗ウイルス薬。
前臨床試験preclinical study (preclinical testing) 前臨床試験（preclinical study (preclinical testing)）preclinical study (preclinical testing)（前臨床試験）と臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験）で有効性と安全性が示され、2013年にFDAが承認した。

まとめ

段階は問いの階段 stairs; step (stepwise)階段（stairs; step (stepwise)） stairs; step (stepwise)（階段）として覚える——前臨床 preclinical 前臨床（preclinical） preclinical（前臨床）「ヒトで試してよいか」／第I相「安全か」／第II相「患者で効くか」／第III相「多くの患者で証明できるか」／第IV相「実臨床でも安全か」。
相は米国では法令上の区分（21 CFR 312.21。第I相20〜80人／第II相は数百人以下／第III相は数百〜数千人）だが、同じ規則が「相は重なりうる」と書いている⁶。ICH E8(R1)はさらに相ではなく目的による4類型（ヒト薬理・探索的・検証的・承認後）を採る⁷。
第I相を健常志願者で行うか患者で行うかは、薬剤の性質と開発計画の目的による⁶⁷。抗腫瘍薬antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬）では患者が対象になり、用量漸増dose escalation 用量漸増（dose escalation）dose escalation（用量漸増）は「治療域に届かない用量への曝露を避けつつ、安全性と登録の速さを保つ」という原則で組む⁸。
第I相の前に置かれる探索的臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験）（通称「第0相」）のうちマイクロドーズは、総量100 µg以下かつ無毒性量 toxic dose毒性量（toxic dose） toxic dose（毒性量）・薬理活性pharmacological activity 薬理活性（pharmacological activity）pharmacological activity（薬理活性）量の1/100以下という枠で非臨床要求を軽くする⁵。
第I相開始から承認までの成功確率は13.8%、治験clinical trial 治験（clinical trial）clinical trial（治験）期間の中央値は第I相1.6年・第II相2.9年・第III相3.8年（前臨床preclinical 前臨床（preclinical）preclinical（前臨床）と審査期間を含まない）⁴。
開発費の推計は平均と中央値を取り違えない。DiMasi 2016は平均25.6億ドル（2013年ドル）¹、Wouters 2020は中央値9.9億ドル・平均13.4億ドル（2018年ドル、2020年初出版の値）²で、後者は2022年に訂正されている³。
審査を担う機関は地域ごとに違う——米国はFDA、EUはEMAの中央審査方式、日本はPMDAと厚生労働省⁹。早期承認の枠組みも、市販後に課す義務の重点がFDAとEMAで異なる¹⁰。

出典

1.Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs（Journal of Health Economics・2016）PubMedの抄録で確認した（全文はoa_status closed・リポジトリ版なしで取得できず）。製薬企業10社への調査で無作為抽出した新薬106件の研究開発費を入手し、承認された新規化合物1件あたりの自己負担（out-of-pocket）費用の平均を13億9500万ドル、これを販売承認時点まで実質割引率10.5%で資本化した承認前費用の総額を25億5800万ドル（いずれも2013年ドル）と推計したこと。市販後の研究開発費を加えると28億7000万ドルになること。原文の逐語は「The estimated average out-of-pocket cost」「a total pre-approval cost estimate」で、いずれも平均であって中央値ではない。閲覧 2026-09-21
2.Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009-2018（JAMA・2020）PubMedの抄録とPMC7054832の本文で確認した。2009〜2018年に米国FDAが承認した新規治療薬355件のうち研究開発費が公開されていた63件（18%、47社）を対象に、失敗した治験の費用を織り込み年10.5%で資本化した研究開発投資を、中央値9億8530万ドル（95%CI 6億8360万〜12億2890万ドル）、平均13億3590万ドル（95%CI 10億4250万〜16億3750万ドル。いずれも2018年ドル）と推計したこと。疾患領域別の中央値は神経系薬7億6590万ドルから抗腫瘍・免疫調節薬27億7160万ドルまで開くこと。ここに写した数値は2020年初出版のもので、2022年の訂正後の誌上版は本作業では取得できなかった。閲覧 2026-09-21
3.Error in Data in Study of Estimated Cost of Bringing a Drug to Market（JAMA・2022）PMC9490507の全文で確認した。2020年3月3日号の原著「Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009-2018」が、逐語「was corrected to update data throughout the article」＝論文全体のデータを更新する形で訂正されたこと。訂正の由来は逐語「corrections to one of the studies used as a source for clinical trial success rates」＝引用元の治験成功率データの訂正であること。付随する論説・書簡も同時に訂正されたこと。閲覧 2026-09-21
4.Estimation of clinical trial success rates and related parameters（Biostatistics・2019）PMC6409418の全文で確認した。2000年1月1日〜2015年10月31日の臨床試験データ406,038件・化合物21,143件を用いた解析で、逐語「we find that 13.8% of all drug development programs eventually lead to approval」＝第I相の開始から承認に至る全体の成功確率が13.8%であること。逐語「the median clinical trial durations are 1.6, 2.9, and 3.8 years, for trials in Phases 1, 2, and 3, respectively」＝治験期間の中央値が第I相1.6年・第II相2.9年・第III相3.8年であること（前臨床期間と承認審査期間を含まない、治験部分だけの数値）。閲覧 2026-09-21
5.ICH Harmonised Tripartite Guideline M3(R2): Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals（ICH（医薬品規制調和国際会議）・2009）公式PDF（31頁）の全文で確認した。Current Step 4 version は2009年6月11日付。第7章 Exploratory Clinical Trials が探索的臨床試験を5つのアプローチに分け、7.1 Microdose Trials の第1法は逐語「not more than a total dose of 100 µg」、表3で「Total dose ≤ 1/100th NOAEL and ≤1/100th pharmacologically active dose」を課すこと。第2法は逐語「< 5 administrations of a maximum of 100 µg per administration (a total of 500 µg per subject)」であること。用途としてPET試験での標的受容体結合・組織分布の検討と、標識体の有無を問わない薬物動態の評価が挙げられていること。第1法の非臨床要求は1種（通常げっ歯類）での拡張単回投与毒性試験で、逐語「Genotoxicity studies are not recommended」であること。本文に phase 0 は0件（陽性対照 nonclinical は92件）。閲覧 2026-09-21
6.21 CFR 312.21 — Phases of an investigation（米国連邦規則集（eCFR。米国食品医薬品局の治験薬申請〈IND〉規則）・1987）eCFRの現行版を取得して当該条の全文で確認した（Part 312 の出典表示は 52 FR 8831, Mar. 19, 1987）。米国では相が法令上の区分として定義されており、逐語「An IND may be submitted for one or more phases of an investigation. The clinical investigation of a previously untested drug is generally divided into three phases. Although in general the phases are conducted sequentially, they may overlap」と、3相に分かれることと相が重なりうることを明記すること。Phase 1 は逐語「may be conducted in patients or normal volunteer subjects」で、被験者数は逐語「generally in the range of 20 to 80」であること。Phase 2 は逐語「usually involving no more than several hundred subjects」、Phase 3 は逐語「usually include from several hundred to several thousand subjects」であること。Phase 1 の目的が代謝と薬理作用の把握・増量に伴う副作用の把握・可能なら有効性の早期の手がかりを得ることであること。閲覧 2026-09-21
7.ICH Harmonised Guideline E8(R1): General Considerations for Clinical Studies（ICH（医薬品規制調和国際会議）・2021）公式PDF（29頁）の全文で確認した。2021年10月6日にStep 4として採択され、2022年8月4日に19頁の軽微な編集上の訂正が入っていること。4.3.1項はヒトへの初回投与を逐語「usually referred to as phase 1」と呼んだうえで、逐語「These studies may be conducted in healthy volunteer participants or in a selected population of patients who have the condition or the disease, depending on drug properties and the objectives of the development programme」と述べること。付録は臨床試験を相ではなく目的で Human Pharmacology / Exploratory / Confirmatory / Post-Approval の4類型に分け、逐語「The actual sequence of studies conducted in a particular drug development programme, however, may reflect different dependencies and overlapping study types」「Study objectives appearing under one type may also occur under another」と述べること。本文に seamless は0件（陽性対照 clinical stud は57件）。閲覧 2026-09-21
8.Dose escalation methods in phase I cancer clinical trials（2009）PMC2684552の全文で確認した。第I相腫瘍試験の主目的が第II相の推奨用量・投与計画を定めることであり、用量漸増の指導原理が逐語「to avoid unnecessary exposure of patients to subtherapeutic doses of an agent (ie, to treat as many patients as possible within the therapeutic dose range) while preserving safety and maintaining rapid accrual」＝治療域に届かない用量へ患者を不必要に曝露することを避け、できるだけ多くの患者を治療域の用量で治療しつつ、安全性を保ち登録の速さを維持することであること。rule-based法とmodel-based法が用いられること。分子標的薬では毒性に代えて血漿中薬物濃度や腫瘍・代替組織での標的阻害といった指標が提案されていること。⚠️ 本論文の全文に healthy は0件で、第I相を健常者で行わないという記述そのものは本論文にはない（陽性対照 dose escalation は93件）。閲覧 2026-09-21
9.Regulatory approval pathways for anticancer drugs in Japan, the EU and the US（International Journal of Hematology・2016）PubMedの抄録で確認した（全文はoa_status closed・リポジトリ版なしで取得できず）。逐語「The Pharmaceuticals and Medical Devices Agency and the Ministry of Health, Labour and Welfare in Japan and the US Food and Drug Administration are responsible for reviewing applications and approving drugs」＝日本では医薬品医療機器総合機構と厚生労働省が、米国では食品医薬品局が申請の審査と承認を担うこと。逐語「In the EU, the European Medicines Agency is responsible for the centralized authorization procedure of medicines including oncologic drugs」＝EUでは欧州医薬品庁が腫瘍薬を含む医薬品の中央審査方式を担うこと。抄録には新薬承認申請・生物学的製剤承認申請という申請区分の記載はない。閲覧 2026-09-21
10.Comparison of novel oncology drugs that received dual approval from the US accelerated approval and EU conditional marketing authorisation pathways, 2006-2021: a cross-sectional study（BMJ Open・2023）PMC10255285の全文で確認した。2006〜2021年に米国FDAの迅速承認とEUのEMA条件付き販売承認の両方を受け、かつ撤回されていない新規腫瘍薬25件（27適応）の解析で、22件（88.0%）は同じ主要試験に基づく判断だったこと。市販後に課す義務の重点は地域で異なり、有効性の検証を求めたものがFDA 73.0%対EMA 23.9%、有効性と安全性の両方を求めたものがEMA 63.0%対FDA 27.0%（いずれもp<0.05）であること。完了した市販後義務のうち期限を超過したものが米国30.4%・EU 19.2%で、最長の遅れは米国3.7年・EU 3.3年であること。閲覧 2026-09-21