ソホスブビル

🧠 全体像：ソホスブビルは、C型肝炎治療をペグインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） 時代から直接作用型抗ウイルス薬direct acting antivirals, DAAs 直接作用型抗ウイルス薬（direct acting antivirals, DAAs）direct acting antivirals, DAAs（直接作用型抗ウイルス薬） （DAADAA, direct-acting antiviral）時代へ変えた象徴となった薬である。NS5BポリメラーゼNS5B polymerase NS5Bポリメラーゼ（NS5B polymerase）NS5B polymerase（NS5Bポリメラーゼ） を止める「-buvir」の代表で、ヌクレオチド類似体nucleotide analogヌクレオチド類似体（nucleotide analog）nucleotide analog（ヌクレオチド類似体）という設計のおかげで全ジェノタイプpangenotypic 全ジェノタイプ（pangenotypic）pangenotypic（全ジェノタイプ） に効き、耐性バリアbarrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance）barrier to resistance（耐性バリア） も高い。単剤では使わず必ずNS5A阻害薬 NS5A inhibitor NS5A阻害薬（NS5A inhibitor） NS5A inhibitor（NS5A阻害薬） （代表：ベルパタスビル）と組ませ、8〜12週間の経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） でSVR12（著効）95%以上を達成する——注射で1年近く続き重い副作用に苦しんだインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） 時代との落差こそが、この薬の歴史的位置づけを物語る。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ソホスブビルは事実上すべての現行配合レジメンの「骨格」。 ベルパタスビルと組んでpangenotypicの代表（ソホスブビル/ベルパタスビル）、これにボキシラプレビルvoxilaprevirボキシラプレビル（voxilaprevir）voxilaprevir（ボキシラプレビル）を加えるとDAA不応例の再治療 retreatment 再治療（retreatment） retreatment（再治療） （サルベージsalvageサルベージ（salvage）salvage（サルベージ））レジメンになる。ジェノタイプを限定するアロステリック阻害薬 allosteric inhibitor アロステリック阻害薬（allosteric inhibitor） allosteric inhibitor（アロステリック阻害薬） のダサブビル dasabuvir ダサブビル（dasabuvir） dasabuvir（ダサブビル） とは対照的な立ち位置。

機序

flowchart TD
    A["ソホスブビル（既に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monophosphate'>モノリン酸</span>基を持つ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in the hepatocyte'>肝細胞内</span>で追加のリン酸化を受け<br>活性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='triphosphate form'>三リン酸型</span>（GS-461203）へ変換"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis C virus'>HCV</span>のNS5B <span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>依存性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>ポリメラーゼが<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nascent RNA strand'>新生RNA鎖</span>へdNTPの代わりに取り込む"]
    C --> D["2'-フルオロ・2'-メチル修飾のため<br>次のヌクレオチドが結合できない"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>鎖の伸長が止まる（chain termination）"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis C virus'>HCV</span> <span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>複製が強く抑制される"]

💡 通常のNRTI（ヌクレオシドnucleoside ヌクレオシド（nucleoside）nucleoside（ヌクレオシド） 類似体）は細胞内で3段階のリン酸化を経て活性化するが、ソホスブビルは最初からリン酸基 phosphate group リン酸基（phosphate group） phosphate group（リン酸基） を1つ持つ「ヌクレオチド」プロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） （ProTide技術）のため、活性化に必要な段階が1つ少ない。 律速酵素rate-limiting enzyme 律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素） への依存が減ることが、どの細胞・どのジェノタイプでも効率よく活性化される背景にあり、pangenotypic・高耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） という性質を支えている。

薬物動態

適応

⚠️ HCVHCV（hepatitis C virus）治療を開始する前に必ずHBVHBV（hepatitis B virus）感染状態（HBs抗原・HBc抗体）をスクリーニングする。 DAA治療中〜終了後にHBVが再活性化し重症肝炎に至った症例が報告されており、HBV既感染者では慎重な経過観察、あるいは予防的な核酸アナログ nucleos(t)ide analogue 核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue） nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） 投与を検討する³。

用法・用量

配合剤としてソホスブビル400mgを1日1回、食事の影響を気にせず経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） するのが標準。単剤では使用しない。 治療期間は通常8〜12週間で、ジェノタイプ・肝硬変の有無・治療歴により変わる。実際のレジメン・期間は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 過敏症
• 単剤では効果不十分で耐性化を招くため、必ずNS5A阻害薬 NS5A inhibitor NS5A阻害薬（NS5A inhibitor） NS5A inhibitor（NS5A阻害薬） （±NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬 NS3/4A protease inhibitorNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬（NS3/4A protease inhibitor） NS3/4A protease inhibitor（NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬））と併用する
• ⚠️ HCV治療中〜治療後のHBV再活性化（上記「適応」参照）。DAA治療はHCVに対する強力な免疫学的圧を変化させ、共存していたHBVの複製が顕在化することがある
• ⚠️ アミオダロンamiodarone アミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン） との併用：ソホスブビル含有レジメン（特に他のDAAとの配合）とアミオダロン amiodarone アミオダロン（amiodarone） amiodarone（アミオダロン） を併用すると重篤な徐脈・完全房室ブロックcomplete atrioventricular block 完全房室ブロック（complete atrioventricular block）complete atrioventricular block（完全房室ブロック） が報告されている。代替の抗不整脈薬 antiarrhythmics 抗不整脈薬（antiarrhythmics） antiarrhythmics（抗不整脈薬） がない場合を除き併用を避け、やむを得ず併用する際は入院下でのモニタリングを検討する³

副作用

まとめ

• ヌクレオチド型NS5Bポリメラーゼ NS5B polymerase NS5Bポリメラーゼ（NS5B polymerase） NS5B polymerase（NS5Bポリメラーゼ） 阻害薬。chain terminationでHCV RNARNA（ribonucleic acid）複製を止める、「-buvir」の代表。
• pangenotypic・高耐性バリア barrier to resistance耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア）で、ほぼすべての現行DAA配合レジメンの「骨格」を担う。
• 単剤では使わず、NS5A阻害薬NS5A inhibitor NS5A阻害薬（NS5A inhibitor）NS5A inhibitor（NS5A阻害薬） （代表：ベルパタスビル）と組んで8〜12週間の経口治療、95%以上のSVR12を達成する。
• プロテアーゼ阻害薬protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors）protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） を含まないため、非代償性肝硬変decompensated cirrhosis 非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis）decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変） でも使用できる数少ないDAA構成要素。
• ⚠️ 治療開始前にHBVスクリーニングを行い、DAA治療中のHBV再活性化に注意する。
• ⚠️ アミオダロンamiodarone アミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン） との併用は重篤な徐脈のリスクがあり避ける。
• インターフェロンinterferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン） 時代（週1回注射・1年近い治療・重い副作用）からの落差こそが、DAA登場のインパクトを物語る。