Drug Atlas · A22 Other / その他
オナセムノゲン・アベパルボベック
onasemnogene-abeparvovec
🧠 全体像：オナセムノゲン・アベパルボベックonasemnogene-abeparvovecオナセムノゲン・アベパルボベック（onasemnogene-abeparvovec）onasemnogene-abeparvovec（オナセムノゲン・アベパルボベック）は、ヌシネルセンnusinersenヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン）とは違い正真正銘の遺伝子治療——AAV9ウイルスベクターviral vectorsウイルスベクター（viral vectors）viral vectors（ウイルスベクター）に乗せた機能的SMN1遺伝子SMN1 geneSMN1遺伝子（SMN1 gene）SMN1 gene（SMN1遺伝子）を、生涯に一度だけの点滴intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）で細胞へ直接届ける。EMAの分類でも遺伝子治療医薬品GTMP遺伝子治療医薬品（GTMP）GTMP（遺伝子治療医薬品）に区分される。反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）が前提のヌシネルセンnusinersenヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン）と対照的に「一回で終わる治療」という設計だが、その裏返しとしてAAVカプシドcapsidカプシド（capsid）capsid（カプシド）への免疫応答という遺伝子治療特有の制約Limitations制約（Limitations）Limitations（制約）（既存抗体があると使えない、再投与できない）を抱える。
薬効群の中での位置づけ
| 薬剤 | 種類・機序 | 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）・頻度 | 特徴 |
|---|---|---|---|
| オナセムノゲン・アベパルボベックonasemnogene-abeparvovecオナセムノゲン・アベパルボベック（onasemnogene-abeparvovec）onasemnogene-abeparvovec（オナセムノゲン・アベパルボベック） | AAV9遺伝子治療：機能的SMN1導入遺伝子を細胞核内へ運ぶ | 静脈内intravenous静脈内（intravenous）intravenous（静脈内）、単回投与（一部地域で髄腔内intrathecal髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内）製剤も承認） | 主に2歳未満の乳幼児が対象。DNAレベルでの介入 |
| ヌシネルセンnusinersenヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン） | アンチセンス核酸antisense oligonucleotideアンチセンス核酸（antisense oligonucleotide）antisense oligonucleotide（アンチセンス核酸）：SMN2のスプライシングを変える | 髄腔内intrathecal髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内）、反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）（導入期後は数か月ごと） | 年齢・SMN2コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）を問わず広く承認 |
| リスジプラムrisdiplamリスジプラム（risdiplam）risdiplam（リスジプラム）（参考） | 低分子経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）：同じスプライシング機構を標的 | 経口、連日投与 | 通院での髄注intrathecal administration髄注（intrathecal administration）intrathecal administration（髄注）が不要 |
⭐ 「単回投与で終わる」ことは長所Strengths長所（Strengths）Strengths（長所）であると同時に制約Limitations制約（Limitations）Limitations（制約）でもある。 AAV9カプシドcapsidカプシド（capsid）capsid（カプシド）に対する中和抗体neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies）neutralizing antibodies（中和抗体）が一度形成されると再投与できないため、既存の抗AAV9抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）が高い患者にはそもそも使用できない（投与前の抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）スクリーニングが必須）。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AAV9 vector'>AAV9ベクター</span>（非組み込み型・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='self-complementary single-stranded DNA'>自己相補的一本鎖DNA</span>）に機能的SMN1導入遺伝子を搭載"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='IV dosing'>静脈内投与</span>"]
B --> C["AAV9血清型は自然に血液脳関門を通過しやすい性質を持つ"]
C --> D["運動ニューロンを含む<span class='jp-term jp-term-diagram' title='target cell'>標的細胞</span>へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transduction'>形質導入</span>"]
D --> E["導入遺伝子は細胞核内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='episome'>エピソーム</span>（染色体外DNA）として存在"]
E --> F["宿主ゲノムへは組み込まれない"]
F --> G["機能的SMN蛋白が持続的に産生される"]
G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anterior horn cell'>脊髄前角細胞</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lower motor neurons'>下位運動ニューロン</span>）の生存を支持"]💡 エピソームepisomeエピソーム（episome）episome（エピソーム）として存在するため宿主ゲノムを傷つけないが、細胞分裂cell division細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂）とともに希釈されうる。 運動ニューロンのように分裂しない終末分化細胞terminally differentiated cell終末分化細胞（terminally differentiated cell）terminally differentiated cell（終末分化細胞）では発現が長期間持続しやすいが、肝細胞など分裂しうる組織では長期的な発現量の変化が理論上の懸念として残る。
薬物動態（体内動態・投与に関する特性）
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与 | 静脈内intravenous静脈内（intravenous）intravenous（静脈内）、生涯に一度だけの単回投与（体重換算のベクターゲノム量で用量を計算） |
| 分布 | 全身に分布するが、AAV9の性質上中枢神経系・肝臓・心臓への移行が多い |
| 消失 | 血中のベクターDNAは数週間かけて減少するが、標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）内では長期間発現が持続する |
| 再投与 | 不可。 AAVカプシドcapsidカプシド（capsid）capsid（カプシド）に対する中和抗体neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies）neutralizing antibodies（中和抗体）が形成されるため同一血清型での再投与は無効・危険 |
適応
5q SMAの乳幼児。静注製剤は主に2歳未満が対象で、体重が増えるほど必要なベクター量（総投与量cumulative dose総投与量（cumulative dose）cumulative dose（総投与量））が増えるため実務上の年齢上限になっている。一部地域では体重によらない固定用量の髄腔内投与intrathecal administration髄腔内投与（intrathecal administration）intrathecal administration（髄腔内投与）製剤が2歳以上の小児・成人にも承認されている。
用法・用量
静脈内投与IV dosing静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与）、体重換算の単回投与。投与前に抗AAV9抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）を確認し、高力価の場合は投与できない。投与前後に全身性ステロイド（プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）等）を数週間にわたり併用し、AAVカプシドcapsidカプシド（capsid）capsid（カプシド）に対する免疫反応による肝障害を予防・軽減しながら肝機能を定期的にモニタリングする。実際のステロイド漸減tapering漸減（tapering）tapering（漸減）スケジュール・用量は添付文書・施設のプロトコルで確認する。
禁忌・注意
- ⚠️ 急性の重篤な肝障害（致死例を含む）のリスクがあり、ボックス警告boxed warningボックス警告（boxed warning）boxed warning（ボックス警告）の対象。 投与前後の全身性ステロイド併用と肝機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）の定期モニタリングが必須
- 既存の抗AAV9抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）が高い患者には使用できない。 投与前のスクリーニングが必要
- 血小板減少・心筋への影響（トロポニンtroponinトロポニン（troponin）troponin（トロポニン）上昇）のモニタリングを行う
- ⚠️ 血栓性微小血管症TMA血栓性微小血管症（TMA）TMA（血栓性微小血管症）がまれに報告されており、投与後数日以内の血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）・腎機能の観察が重要
- 一度投与すると再投与はできない（中和抗体neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies）neutralizing antibodies（中和抗体）形成のため）
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 発熱、嘔吐、一過性の肝逸脱酵素liver transaminases肝逸脱酵素（liver transaminases）liver transaminases（肝逸脱酵素）上昇（ステロイド併用でコントロール） |
| 注意 | 血小板減少、心筋トロポニンcardiac troponin心筋トロポニン（cardiac troponin）cardiac troponin（心筋トロポニン）上昇 |
| 重篤・まれ | 急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）（ボックス警告boxed warningボックス警告（boxed warning）boxed warning（ボックス警告））、血栓性微小血管症TMA血栓性微小血管症（TMA）TMA（血栓性微小血管症） |
まとめ
- オナセムノゲン・アベパルボベックonasemnogene-abeparvovecオナセムノゲン・アベパルボベック（onasemnogene-abeparvovec）onasemnogene-abeparvovec（オナセムノゲン・アベパルボベック）はAAV9ベクターAAV9 vectorAAV9ベクター（AAV9 vector）AAV9 vector（AAV9ベクター）による正真正銘の遺伝子治療。機能的SMN1遺伝子SMN1 geneSMN1遺伝子（SMN1 gene）SMN1 gene（SMN1遺伝子）を細胞核内へエピソームepisomeエピソーム（episome）episome（エピソーム）として導入する。
- 宿主ゲノムへは組み込まれず、運動ニューロンのような分裂しない細胞で発現が持続しやすい。
- 静脈内intravenous静脈内（intravenous）intravenous（静脈内）・生涯に一度だけの単回投与で、反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）が前提のヌシネルセンnusinersenヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン）と対照的。
- AAVカプシドcapsidカプシド（capsid）capsid（カプシド）への中和抗体neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies）neutralizing antibodies（中和抗体）形成のため再投与は不可。投与前に抗AAV9抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）のスクリーニングが必要。
- 急性重篤肝障害がボックス警告boxed warningボックス警告（boxed warning）boxed warning（ボックス警告）の対象で、投与前後の全身性ステロイド併用と肝機能モニタリングが必須。
- 血小板減少・心筋トロポニンcardiac troponin心筋トロポニン（cardiac troponin）cardiac troponin（心筋トロポニン）上昇・血栓性微小血管症thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA）thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）のモニタリングも重要。