Drug Atlas · A22 Other / その他

ヌシネルセン

nusinersen

分類: Gene & nucleic acid therapies / 遺伝子治療・核酸医薬
商品名（日本）: スピンラザ
商品名（EU）: Spinraza
科目: Pharmacology
トピック: A22: Drugs of neurodegenerative diseases (extrapyramidal motoric system, nootropic drugs)
副作用: 頭痛
監視検査値: 血小板数プロトロンビン時間アルブミン尿クレアチニン
対象疾患: 脊髄性筋萎縮症
原因となる疾患: 水頭症

🧠 全体像：ヌシネルセン nusinersen ヌシネルセン（nusinersen） nusinersen（ヌシネルセン）は脊髄性筋萎縮症spinal muscular atrophy 脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy）spinal muscular atrophy（脊髄性筋萎縮症）（SMASMA, superior mesenteric artery）治療薬の中で最初に承認された疾患修飾治療 disease-modifying therapy 疾患修飾治療（disease-modifying therapy） disease-modifying therapy（疾患修飾治療）で、「遺伝子治療」と呼ばれることが多いが、厳密にはアンチセンス核酸 antisense oligonucleotide, ASO アンチセンス核酸（antisense oligonucleotide, ASO） antisense oligonucleotide, ASO（アンチセンス核酸）である。オナセムノゲン・アベパルボベックonasemnogene abeparvovecオナセムノゲン・アベパルボベック（onasemnogene abeparvovec）onasemnogene abeparvovec（オナセムノゲン・アベパルボベック）のように新しい遺伝子を細胞に導入するのではなく、もともと患者が持っているSMN2遺伝子のmRNAスプライシングを変えるという、DNADNA（deoxyribonucleic acid）には一切手を加えない機序である点が最大の違い。髄腔内intrathecal 髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内）への反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）が必要という運用面の特徴も、単回投与のオナセムノゲン onasemnogene オナセムノゲン（onasemnogene） onasemnogene（オナセムノゲン）との対比軸になる。

薬効群の中での位置づけ

SMAの疾患修飾治療 disease-modifying therapy 疾患修飾治療（disease-modifying therapy） disease-modifying therapy（疾患修飾治療）は「SMN蛋白をどう増やすか」で3系統に分かれ、機序・投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）・対象年齢が異なる。

薬剤	種類・機序	投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）	特徴
ヌシネルセンnusinersenヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン）	アンチセンス核酸antisense oligonucleotideアンチセンス核酸（antisense oligonucleotide）antisense oligonucleotide（アンチセンス核酸）：SMN2のスプライシングを変え完全長mRNAを増やす	髄腔内注射intrathecal injection髄腔内注射（intrathecal injection）intrathecal injection（髄腔内注射）：導入期 induction phase 導入期（induction phase） induction phase（導入期）後は数か月ごとに反復投与 repeated administration反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与）	年齢・SMN2コピー数 copy number コピー数（copy number） copy number（コピー数）を問わず広く承認。発症前投与も可能
リスジプラムrisdiplam リスジプラム（risdiplam）risdiplam（リスジプラム）（参考）	低分子経口薬oral small molecule 低分子経口薬（oral small molecule）oral small molecule（低分子経口薬）：同じスプライシング機構を標的	経口	全年齢層に承認拡大。通院での髄注 intrathecal administration 髄注（intrathecal administration） intrathecal administration（髄注）が不要
オナセムノゲン・アベパルボベックonasemnogene abeparvovecオナセムノゲン・アベパルボベック（onasemnogene abeparvovec）onasemnogene abeparvovec（オナセムノゲン・アベパルボベック）	AAV9遺伝子治療：機能的SMN1導入遺伝子を細胞へ導入	静脈内intravenous 静脈内（intravenous）intravenous（静脈内）（一部髄腔内 intrathecal 髄腔内（intrathecal） intrathecal（髄腔内）製剤あり）：単回投与	主に2歳未満の乳幼児が対象。DNAレベルでの介入

⭐ 「遺伝子治療」という括りでひとまとめにされやすいが、ヌシネルセンnusinersen ヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン）は遺伝子そのものを触らない。既存のSMN2遺伝子から作られるmRNAの「編集のされ方（スプライシング）」を変えるだけで、ゲノムDNAへの組み込みは起こらない。オナセムノゲンonasemnogene オナセムノゲン（onasemnogene）onasemnogene（オナセムノゲン）との違いを問う設問では、この一線が核心になる。

機序

flowchart TD
    A["SMN2遺伝子（SMN1の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paralogue'>パラログ</span>）のpre-mRNA"] --> B["イントロン7内のISS-N1配列に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='splicing silencer'>スプライシング抑制因子</span>が結合"]
    B --> C["通常はエクソン7が除かれる"]
    C --> D["エクソン7を欠く不安定な短縮SMN蛋白が主に産生される"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nusinersen'>ヌシネルセン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Antisense oligonucleotide, ASO'>アンチセンスオリゴヌクレオチド</span>）がISS-N1に結合"] --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='repressor'>抑制因子</span>の結合を立体的に妨害"]
    F --> G["エクソン7がスプライシングで取り込まれやすくなる"]
    G --> H["完全長で機能的なSMN蛋白の産生が増加"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anterior horn cell'>脊髄前角細胞</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lower motor neurons'>下位運動ニューロン</span>）の生存を支持"]

💡 標的はDNAでもSMN1でもなく、SMN2 pre-mRNAのスプライシング過程そのもの。 SMN1が両アレルとも機能欠失している患者でも、代わりにSMN2からの「正しいスプライシング」を人為的に増やすことで、SMN蛋白の総量を底上げするという発想である。

薬物動態

項目	値・特徴
投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）	髄腔内注射intrathecal injection髄腔内注射（intrathecal injection）intrathecal injection（髄腔内注射）（血液脳関門を経由せず直接髄液へ投与）
分布	主に中枢神経系の組織に分布し、全身循環systemic circulation 全身循環（systemic circulation）systemic circulation（全身循環）への曝露は限定的
代謝	エキソヌクレアーゼexonuclease エキソヌクレアーゼ（exonuclease）exonuclease（エキソヌクレアーゼ）による緩徐な分解。肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝）（CYPCYP, cytochrome P450）にはほぼ依存しない
消失半減期elimination half-life消失半減期（elimination half-life）elimination half-life（消失半減期）	髄液中で数か月単位と長く、導入期induction phase 導入期（induction phase）induction phase（導入期）の後は年3回程度の維持投与 maintenance dosing維持投与（maintenance dosing） maintenance dosing（維持投与）で足りる

適応

5q SMA（I〜IV型相当）。年齢・SMN2コピー数 copy number コピー数（copy number） copy number（コピー数）を問わず広く承認されており、新生児スクリーニングnewborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）で検出された発症前の乳児への投与も可能。

用法・用量

髄腔内注射intrathecal injection髄腔内注射（intrathecal injection）intrathecal injection（髄腔内注射）。導入期induction phase導入期（induction phase）induction phase（導入期）として複数回（例：day 0・14・28・63相当のスケジュールで4回）を投与したのち、維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）として数か月ごと（代表的には4か月ごと）に投与を継続する。腰椎穿刺lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺）による投与のため、SMA患者に多い脊柱側弯scoliosis脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯）・脊椎固定術spinal fusion 脊椎固定術（spinal fusion）spinal fusion（脊椎固定術）後では画像ガイド下穿刺 image-guided puncture 画像ガイド下穿刺（image-guided puncture） image-guided puncture（画像ガイド下穿刺）や外科的な留置デバイスが必要になることがある。実際の投与スケジュール・用量は年齢・体重・添付文書で確認する。

禁忌・注意

投与前に凝固能・血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）を確認する。 血小板減少・凝固異常のリスクがあり、投与のたびに評価することが推奨される
抗凝固薬・抗血小板薬antiplatelet drugs 抗血小板薬（antiplatelet drugs）antiplatelet drugs（抗血小板薬）を併用している患者では、腰椎穿刺lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺）自体の出血リスクも含めて慎重に判断する
腎毒性のリスクがあり、尿蛋白のモニタリングが推奨される
脊柱側弯scoliosis脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯）・脊椎固定術spinal fusion 脊椎固定術（spinal fusion）spinal fusion（脊椎固定術）後は髄腔内投与 intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration） intrathecal administration（髄腔内投与）の手技が難しくなるため、画像ガイド下穿刺image-guided puncture 画像ガイド下穿刺（image-guided puncture）image-guided puncture（画像ガイド下穿刺）や専門施設での対応を要することがある

副作用

頻度	内容
高頻度	腰椎穿刺lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺）後の頭痛、背部痛back pain背部痛（back pain）back pain（背部痛）、穿刺手技に伴う合併症
注意	血小板減少、凝固能異常coagulopathy 凝固能異常（coagulopathy）coagulopathy（凝固能異常）（投与前モニタリングの対象）
重篤・まれ	腎毒性（蛋白尿）、交通性水頭症communicating hydrocephalus 交通性水頭症（communicating hydrocephalus）communicating hydrocephalus（交通性水頭症）の報告

まとめ

ヌシネルセンnusinersen ヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン）はアンチセンス核酸 antisense oligonucleotide アンチセンス核酸（antisense oligonucleotide） antisense oligonucleotide（アンチセンス核酸）で、DNAを操作する「遺伝子治療」ではなく、既存SMN2遺伝子のmRNAスプライシングを変える薬。
ISS-N1配列への結合でエクソン7のスプライシングでの取り込みを促し、完全長で機能的なSMN蛋白を増やす。
髄腔内注射intrathecal injection 髄腔内注射（intrathecal injection）intrathecal injection（髄腔内注射）で反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与）が必要（導入期induction phase 導入期（induction phase）induction phase（導入期） 4回→維持期 maintenance phase 維持期（maintenance phase） maintenance phase（維持期）数か月ごと）。単回投与のオナセムノゲン onasemnogene オナセムノゲン（onasemnogene） onasemnogene（オナセムノゲン）とは運用面で対照的。
年齢・SMN2コピー数 copy number コピー数（copy number） copy number（コピー数）を問わず広く承認され、発症前投与も可能。
投与前に血小板数 platelet count血小板数（platelet count） platelet count（血小板数）・凝固能・尿蛋白のモニタリングが必要。
脊柱側弯scoliosis脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯）・脊椎固定術spinal fusion 脊椎固定術（spinal fusion）spinal fusion（脊椎固定術）後は髄腔内投与 intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration） intrathecal administration（髄腔内投与）の手技的難易度が上がる。