Drug Atlas · A22 Other / その他

ヌシネルセン

nusinersen

分類: Gene & nucleic acid therapies / 遺伝子治療・核酸医薬
商品名（日本）: スピンラザ
商品名（EU）: Spinraza
科目: Pharmacology
トピック: A22: Drugs of neurodegenerative diseases (extrapyramidal motoric system, nootropic drugs)
副作用: 頭痛
監視検査値: 血小板数プロトロンビン時間アルブミン尿クレアチニン
対象疾患: 脊髄性筋萎縮症
原因となる疾患: 水頭症

🧠 全体像：ヌシネルセンnusinersenヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン）は脊髄性筋萎縮症SMA脊髄性筋萎縮症（SMA）SMA（脊髄性筋萎縮症）治療薬の中で最初に承認された疾患修飾治療disease-modifying therapy疾患修飾治療（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾治療）で、「遺伝子治療」と呼ばれることが多いが、厳密にはアンチセンス核酸antisense oligonucleotide, ASOアンチセンス核酸（antisense oligonucleotide, ASO）antisense oligonucleotide, ASO（アンチセンス核酸）である。オナセムノゲン・アベパルボベックonasemnogene-abeparvovecオナセムノゲン・アベパルボベック（onasemnogene-abeparvovec）onasemnogene-abeparvovec（オナセムノゲン・アベパルボベック）のように新しい遺伝子を細胞に導入するのではなく、もともと患者が持っているSMN2遺伝子のmRNAスプライシングを変えるという、DNAには一切手を加えない機序である点が最大の違い。髄腔内intrathecal髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内）への反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）が必要という運用面の特徴も、単回投与のオナセムノゲンonasemnogeneオナセムノゲン（onasemnogene）onasemnogene（オナセムノゲン）との対比軸になる。

薬効群の中での位置づけ

SMAの疾患修飾治療disease-modifying therapy疾患修飾治療（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾治療）は「SMN蛋白をどう増やすか」で3系統に分かれ、機序・投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）・対象年齢が異なる。

薬剤	種類・機序	投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）	特徴
ヌシネルセンnusinersenヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン）	アンチセンス核酸antisense oligonucleotideアンチセンス核酸（antisense oligonucleotide）antisense oligonucleotide（アンチセンス核酸）：SMN2のスプライシングを変え完全長mRNAを増やす	髄腔内注射intrathecal injection髄腔内注射（intrathecal injection）intrathecal injection（髄腔内注射）：導入期後は数か月ごとに反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）	年齢・SMN2コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）を問わず広く承認。発症前投与も可能
リスジプラムrisdiplamリスジプラム（risdiplam）risdiplam（リスジプラム）（参考）	低分子経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）：同じスプライシング機構を標的	経口	全年齢層に承認拡大。通院での髄注intrathecal administration髄注（intrathecal administration）intrathecal administration（髄注）が不要
オナセムノゲン・アベパルボベックonasemnogene-abeparvovecオナセムノゲン・アベパルボベック（onasemnogene-abeparvovec）onasemnogene-abeparvovec（オナセムノゲン・アベパルボベック）	AAV9遺伝子治療：機能的SMN1導入遺伝子を細胞へ導入	静脈内intravenous静脈内（intravenous）intravenous（静脈内）（一部髄腔内intrathecal髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内）製剤あり）：単回投与	主に2歳未満の乳幼児が対象。DNAレベルでの介入

⭐ 「遺伝子治療」という括りでひとまとめにされやすいが、ヌシネルセンnusinersenヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン）は遺伝子そのものを触らない。既存のSMN2遺伝子から作られるmRNAの「編集のされ方（スプライシング）」を変えるだけで、ゲノムDNAへの組み込みは起こらない。オナセムノゲンonasemnogeneオナセムノゲン（onasemnogene）onasemnogene（オナセムノゲン）との違いを問う設問では、この一線が核心になる。

機序

flowchart TD
    A["SMN2遺伝子（SMN1の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paralogue'>パラログ</span>）のpre-mRNA"] --> B["イントロン7内のISS-N1配列に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='splicing silencer'>スプライシング抑制因子</span>が結合"]
    B --> C["通常はエクソン7が除かれる"]
    C --> D["エクソン7を欠く不安定な短縮SMN蛋白が主に産生される"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nusinersen'>ヌシネルセン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Antisense oligonucleotide, ASO'>アンチセンスオリゴヌクレオチド</span>）がISS-N1に結合"] --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='repressor'>抑制因子</span>の結合を立体的に妨害"]
    F --> G["エクソン7がスプライシングで取り込まれやすくなる"]
    G --> H["完全長で機能的なSMN蛋白の産生が増加"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anterior horn cell'>脊髄前角細胞</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lower motor neurons'>下位運動ニューロン</span>）の生存を支持"]

💡 標的はDNAでもSMN1でもなく、SMN2 pre-mRNAのスプライシング過程そのもの。 SMN1が両アレルとも機能欠失している患者でも、代わりにSMN2からの「正しいスプライシング」を人為的に増やすことで、SMN蛋白の総量を底上げするという発想である。

薬物動態

項目	値・特徴
投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）	髄腔内注射intrathecal injection髄腔内注射（intrathecal injection）intrathecal injection（髄腔内注射）（血液脳関門を経由せず直接髄液へ投与）
分布	主に中枢神経系の組織に分布し、全身循環systemic circulation全身循環（systemic circulation）systemic circulation（全身循環）への曝露は限定的
代謝	エキソヌクレアーゼexonucleaseエキソヌクレアーゼ（exonuclease）exonuclease（エキソヌクレアーゼ）による緩徐な分解。肝代謝CYP肝代謝（CYP）CYP（肝代謝）にはほぼ依存しない
消失半減期elimination half-life消失半減期（elimination half-life）elimination half-life（消失半減期）	髄液中で数か月単位と長く、導入期の後は年3回程度の維持投与maintenance dosing維持投与（maintenance dosing）maintenance dosing（維持投与）で足りる

適応

5q SMA（I〜IV型相当）。年齢・SMN2コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）を問わず広く承認されており、新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）で検出された発症前の乳児への投与も可能。

用法・用量

髄腔内注射intrathecal injection髄腔内注射（intrathecal injection）intrathecal injection（髄腔内注射）。導入期として複数回（例：day 0・14・28・63相当のスケジュールで4回）を投与したのち、維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）として数か月ごと（代表的には4か月ごと）に投与を継続する。腰椎穿刺lumbar puncture腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺）による投与のため、SMA患者に多い脊柱側弯scoliosis脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯）・脊椎固定術spinal fusion脊椎固定術（spinal fusion）spinal fusion（脊椎固定術）後では画像ガイド下穿刺image-guided puncture画像ガイド下穿刺（image-guided puncture）image-guided puncture（画像ガイド下穿刺）や外科的な留置デバイスが必要になることがある。実際の投与スケジュール・用量は年齢・体重・添付文書で確認する。

禁忌・注意

投与前に凝固能・血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）を確認する。 血小板減少・凝固異常のリスクがあり、投与のたびに評価することが推奨される
抗凝固薬・抗血小板薬Antiplatelet drugs抗血小板薬（Antiplatelet drugs）Antiplatelet drugs（抗血小板薬）を併用している患者では、腰椎穿刺lumbar puncture腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺）自体の出血リスクも含めて慎重に判断する
腎毒性のリスクがあり、尿蛋白のモニタリングが推奨される
脊柱側弯scoliosis脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯）・脊椎固定術spinal fusion脊椎固定術（spinal fusion）spinal fusion（脊椎固定術）後は髄腔内投与intrathecal administration髄腔内投与（intrathecal administration）intrathecal administration（髄腔内投与）の手技が難しくなるため、画像ガイド下穿刺image-guided puncture画像ガイド下穿刺（image-guided puncture）image-guided puncture（画像ガイド下穿刺）や専門施設での対応を要することがある

副作用

頻度	内容
高頻度	腰椎穿刺lumbar puncture腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺）後の頭痛、背部痛back pain背部痛（back pain）back pain（背部痛）、穿刺手技に伴う合併症
注意	血小板減少、凝固能異常coagulopathy凝固能異常（coagulopathy）coagulopathy（凝固能異常）（投与前モニタリングの対象）
重篤・まれ	腎毒性（蛋白尿）、交通性水頭症communicating hydrocephalus交通性水頭症（communicating hydrocephalus）communicating hydrocephalus（交通性水頭症）の報告

まとめ

ヌシネルセンnusinersenヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン）はアンチセンス核酸antisense oligonucleotideアンチセンス核酸（antisense oligonucleotide）antisense oligonucleotide（アンチセンス核酸）で、DNAを操作する「遺伝子治療」ではなく、既存SMN2遺伝子のmRNAスプライシングを変える薬。
ISS-N1配列への結合でエクソン7のスプライシングでの取り込みを促し、完全長で機能的なSMN蛋白を増やす。
髄腔内注射intrathecal injection髄腔内注射（intrathecal injection）intrathecal injection（髄腔内注射）で反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）が必要（導入期4回→維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）数か月ごと）。単回投与のオナセムノゲンonasemnogeneオナセムノゲン（onasemnogene）onasemnogene（オナセムノゲン）とは運用面で対照的。
年齢・SMN2コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）を問わず広く承認され、発症前投与も可能。
投与前に血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）・凝固能・尿蛋白のモニタリングが必要。
脊柱側弯scoliosis脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯）・脊椎固定術spinal fusion脊椎固定術（spinal fusion）spinal fusion（脊椎固定術）後は髄腔内投与intrathecal administration髄腔内投与（intrathecal administration）intrathecal administration（髄腔内投与）の手技的難易度が上がる。