ヌシネルセン

🧠 全体像：ヌシネルセン nusinersen ヌシネルセン（nusinersen） nusinersen（ヌシネルセン） はSMA（脊髄性筋萎縮症spinal muscular atrophy脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy）spinal muscular atrophy（脊髄性筋萎縮症））治療薬の中で最初に承認された疾患修飾治療 disease-modifying therapy 疾患修飾治療（disease-modifying therapy） disease-modifying therapy（疾患修飾治療） で、「遺伝子治療」と呼ばれることが多いが、厳密にはアンチセンス核酸 antisense oligonucleotide, ASO アンチセンス核酸（antisense oligonucleotide, ASO） antisense oligonucleotide, ASO（アンチセンス核酸） である。オナセムノゲン・アベパルボベックonasemnogene abeparvovecオナセムノゲン・アベパルボベック（onasemnogene abeparvovec）onasemnogene abeparvovec（オナセムノゲン・アベパルボベック）のように新しい遺伝子を細胞に導入するのではなく、もともと患者が持っているSMN2遺伝子のmRNAスプライシングを変えるという、DNAには一切手を加えない機序である点が最大の違い。髄腔内intrathecal 髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内） への反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）が必要という運用面の特徴も、単回投与のオナセムノゲン onasemnogene オナセムノゲン（onasemnogene） onasemnogene（オナセムノゲン） との対比軸になる。

薬効群の中での位置づけ

SMAの疾患修飾治療 disease-modifying therapy 疾患修飾治療（disease-modifying therapy） disease-modifying therapy（疾患修飾治療） は「SMN蛋白をどう増やすか」で3系統に分かれ、機序・投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）・対象年齢が異なる。

⭐ 「遺伝子治療」という括りでひとまとめにされやすいが、ヌシネルセンnusinersen ヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン） は遺伝子そのものを触らない。 既存のSMN2遺伝子から作られるmRNAの「編集のされ方（スプライシング）」を変えるだけで、ゲノムDNAへの組み込みは起こらない。オナセムノゲンonasemnogene オナセムノゲン（onasemnogene）onasemnogene（オナセムノゲン） との違いを問う設問では、この一線が核心になる。

機序

flowchart TD
    A["SMN2遺伝子（SMN1の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paralogue'>パラログ</span>）のpre-mRNA"] --> B["イントロン7内のISS-N1配列に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='splicing silencer'>スプライシング抑制因子</span>が結合"]
    B --> C["通常はエクソン7が除かれる"]
    C --> D["エクソン7を欠く不安定な短縮SMN蛋白が主に産生される"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nusinersen'>ヌシネルセン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Antisense oligonucleotide, ASO'>アンチセンスオリゴヌクレオチド</span>）がISS-N1に結合"] --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='repressor'>抑制因子</span>の結合を立体的に妨害"]
    F --> G["エクソン7がスプライシングで取り込まれやすくなる"]
    G --> H["完全長で機能的なSMN蛋白の産生が増加"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anterior horn cell'>脊髄前角細胞</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lower motor neurons'>下位運動ニューロン</span>）の生存を支持"]

💡 標的はDNAでもSMN1でもなく、SMN2 pre-mRNAのスプライシング過程そのもの。 SMN1が両アレルとも機能欠失している患者でも、代わりにSMN2からの「正しいスプライシング」を人為的に増やすことで、SMN蛋白の総量を底上げするという発想である。

薬物動態

適応

5q SMA（I〜IV型相当）²³¹。年齢の上限はなく、臨床所見clinical signs 臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見） が現れる前の発症前の乳児にも投与できるが、国内の電子添文は遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） でSMN1遺伝子 SMN1 gene SMN1遺伝子（SMN1 gene） SMN1 gene（SMN1遺伝子） の欠失または変異を確認し、SMN2遺伝子のコピー数 copy number コピー数（copy number） copy number（コピー数） が1以上であることを求める。

⚠️ 「年齢・SMN2コピー数 copy number コピー数（copy number） copy number（コピー数） を問わず投与できる」という理解は国内の記載と合わない。米国の電子添文は小児および成人のSMAを適応とし、禁忌は設けていない⁴。

用法・用量

髄腔内intrathecal 髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内） に1〜3分かけて投与する。国内の製剤は12 mg製剤と、2025年11月に追加された50 mg／28 mg製剤の2系統で、用法が異なる¹。

12 mg製剤の1回量は投与時の日齢 postnatal age in days 日齢（postnatal age in days） postnatal age in days（日齢） で決まる。0〜90日齢 postnatal age in days 日齢（postnatal age in days） postnatal age in days（日齢） は9.6 mg（4 mL）、91〜180日齢 postnatal age in days 日齢（postnatal age in days） postnatal age in days（日齢） は10.3 mg、181〜365日齢 postnatal age in days 日齢（postnatal age in days） postnatal age in days（日齢） は10.8 mg、366〜730日齢 postnatal age in days 日齢（postnatal age in days） postnatal age in days（日齢） は11.3 mg、731日齢 postnatal age in days 日齢（postnatal age in days） postnatal age in days（日齢） 以降は12 mg（5 mL）で、早産児は在胎週数を考慮して調節する。投与が遅れたときの再開方法は、製剤・導入期induction phase 導入期（induction phase）induction phase（導入期） か維持期 maintenance phase 維持期（maintenance phase） maintenance phase（維持期） かで異なり、電子添文に表がある。腰椎穿刺lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺） による投与のため、SMA患者に多い脊柱側弯scoliosis脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯）・脊椎固定術spinal fusion 脊椎固定術（spinal fusion）spinal fusion（脊椎固定術） 後では画像ガイド下穿刺 image-guided puncture 画像ガイド下穿刺（image-guided puncture） image-guided puncture（画像ガイド下穿刺） や外科的な留置デバイスが必要になることがある。実際の投与スケジュール・用量は年齢・体重・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：国内の電子添文の禁忌は本剤の成分への過敏症の既往だけ。米国は禁忌なし¹⁴
• 投与前と投与期間中に血算（血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数））と凝固能検査を行う。 他のアンチセンス核酸 antisense oligonucleotide アンチセンス核酸（antisense oligonucleotide） antisense oligonucleotide（アンチセンス核酸） で重度の急性血小板減少症 thrombocytopenia 血小板減少症（thrombocytopenia） thrombocytopenia（血小板減少症） を含む凝固系異常が報告され、本剤でも血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） の減少がみられる。米国は投与のたびに血小板数 platelet count血小板数（platelet count） platelet count（血小板数）・凝固検査coagulation assay凝固検査（coagulation assay）coagulation assay（凝固検査）・尿蛋白を測定するよう求める¹⁴
• 抗凝固薬・抗血小板薬antiplatelet drugs 抗血小板薬（antiplatelet drugs）antiplatelet drugs（抗血小板薬） を投与している患者、出血傾向hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向） のある患者は、出血や出血の増悪のおそれがあり、腰椎穿刺lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺） 自体の出血リスクも含めて慎重に判断する（国内の9.1.1）¹
• 腎毒性のリスクがあり、蛋白尿の上昇がみられるため、投与前と投与期間中に定期的な腎機能検査を行う。国内の電子添文は、他のアンチセンス核酸 antisense oligonucleotide アンチセンス核酸（antisense oligonucleotide） antisense oligonucleotide（アンチセンス核酸） で肝障害が認められているとして、肝機能検査も定期的に行うよう求める（米国の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） は血小板・凝固異常と腎毒性）¹⁴
• 新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）・乳児期早期：生後3〜42日齢 postnatal age in days 日齢（postnatal age in days） postnatal age in days（日齢） の乳児を対象とした試験では、生後52〜242日齢 postnatal age in days 日齢（postnatal age in days） postnatal age in days（日齢） の乳児より脳脊髄液中の薬物濃度 drug concentration (drug level) 薬物濃度（drug concentration (drug level)） drug concentration (drug level)（薬物濃度） が約5倍高かったため、慎重に観察する。早産児は脳脊髄液量が少なく、濃度が上昇するおそれがある¹
• 脊柱側弯scoliosis脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯）・脊椎固定術spinal fusion 脊椎固定術（spinal fusion）spinal fusion（脊椎固定術） 後は髄腔内投与 intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration） intrathecal administration（髄腔内投与） の手技が難しくなるため、画像ガイド下穿刺image-guided puncture 画像ガイド下穿刺（image-guided puncture）image-guided puncture（画像ガイド下穿刺） や専門施設での対応を要することがある
• 投与は脊髄性筋萎縮症 spinal muscular atrophy 脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy） spinal muscular atrophy（脊髄性筋萎縮症） の診断と治療に十分な知識・経験を持つ医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） のもとで行う¹

副作用

まとめ

• ヌシネルセンnusinersen ヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン） はアンチセンス核酸 antisense oligonucleotide アンチセンス核酸（antisense oligonucleotide） antisense oligonucleotide（アンチセンス核酸） で、DNAを操作する「遺伝子治療」ではなく、既存SMN2遺伝子のmRNAスプライシングを変える薬。
• ISS-N1配列への結合でエクソン7のスプライシングでの取り込みを促し、完全長で機能的なSMN蛋白を増やす。
• 髄腔内注射intrathecal injection 髄腔内注射（intrathecal injection）intrathecal injection（髄腔内注射） で反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） が必要。国内は50 mg／28 mg製剤（初回と2週後に50 mg、以後4か月ごとに28 mg）と12 mg製剤（乳児型は4か月ごと、乳児型以外は6か月ごとの維持）の2系統。単回投与のオナセムノゲン onasemnogene オナセムノゲン（onasemnogene） onasemnogene（オナセムノゲン） とは運用面で対照的。
• 年齢の上限はなく発症前投与も可能だが、国内は遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） でSMN1の欠失・変異とSMN2コピー数 copy number コピー数（copy number） copy number（コピー数） 1以上を確認する。コピー数copy number コピー数（copy number）copy number（コピー数） 1と4以上は有効性・安全性が未確立。
• 投与前と投与期間中に血小板数 platelet count血小板数（platelet count） platelet count（血小板数）・凝固能・腎機能（蛋白尿）・肝機能（国内）の検査が必要。禁忌は過敏症の既往だけ。
• 脊柱側弯scoliosis脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯）・脊椎固定術spinal fusion 脊椎固定術（spinal fusion）spinal fusion（脊椎固定術） 後は髄腔内投与 intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration） intrathecal administration（髄腔内投与） の手技的難易度が上がる。