モリブデン補因子欠損症

🧠 全体像：モリブデン補因子欠損症 molybdenum cofactor deficiency モリブデン補因子欠損症（molybdenum cofactor deficiency） molybdenum cofactor deficiency（モリブデン補因子欠損症） （MoCD）は、モリブドプテリンmolybdopterin モリブドプテリン（molybdopterin）molybdopterin（モリブドプテリン） からモリブデン補因子 molybdenum cofactor モリブデン補因子（molybdenum cofactor） molybdenum cofactor（モリブデン補因子） （Moco）を組み立てる合成経路そのものが壊れる病気である。Mocoは複数の酵素の“部品”なので、経路のどこが壊れても亜硫酸酸化酵素sulfite oxidase亜硫酸酸化酵素（sulfite oxidase）sulfite oxidase（亜硫酸酸化酵素）・キサンチンxanthine キサンチン（xanthine）xanthine（キサンチン） 酸化酵素・アルデヒド酸化酵素aldehyde oxidase アルデヒド酸化酵素（aldehyde oxidase）aldehyde oxidase（アルデヒド酸化酵素） の3つが一斉に機能を失う¹。この中で臨床像を決めるのは亜硫酸酸化酵素sulfite oxidase 亜硫酸酸化酵素（sulfite oxidase）sulfite oxidase（亜硫酸酸化酵素） の欠損であり、キサンチン尿症xanthinuriaキサンチン尿症（xanthinuria）xanthinuria（キサンチン尿症）（XORXOR（xanthine oxidoreductase）だけ、またはXOR＋AOが止まる病気）とは重症度も守備範囲もまるで違う。新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） からの難治性痙攣・脳症を見たら、低尿酸血症hypouricemia 低尿酸血症（hypouricemia）hypouricemia（低尿酸血症） だけでなく尿中の亜硫酸まで確認する必要がある。

病態生理：合成経路の破綻がなぜ3酵素を道連れにするか

Moco合成はGTPを出発点とする4段階の逐次反応で、MOCS1・MOCS2・GPHN・MOCS3の4遺伝子がそれぞれの段階を担う。原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） の内訳はMOCS1が約49%、MOCS2が約45%、GPHNが約4%、MOCS3が約2%で、MOCS1とMOCS2でほぼ全例を占める¹。

flowchart TD
    A["GTP"] --> B["cPMP<br>（MOCS1が触媒）"]
    B --> C["MPT（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='molybdopterin'>モリブドプテリン</span>）<br>（MOCS2が触媒）"]
    C --> D["Mo-MPT<br>（GPHNが触媒）"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Moco'>モリブデン補因子</span>完成"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfite oxidase'>亜硫酸酸化酵素</span>"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine'>キサンチン</span>酸化酵素"]
    E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldehyde oxidase'>アルデヒド酸化酵素</span>"]
    E --> I["ミトコンドリアアミドキシム<br>還元成分"]
    A -.->|"どの段階が止まっても<br>Mocoが完成しない"| E

💡 キサンチン尿症xanthinuria キサンチン尿症（xanthinuria）xanthinuria（キサンチン尿症） との違いは「どこが壊れるか」で説明できる。 キサンチン尿症xanthinuria キサンチン尿症（xanthinuria）xanthinuria（キサンチン尿症） I型はXOR遺伝子そのものの欠陥（Mocoは正常に作られる）、II型はモリブデン補因子スルフラーゼ molybdenum cofactor sulfurase モリブデン補因子スルフラーゼ（molybdenum cofactor sulfurase） molybdenum cofactor sulfurase（モリブデン補因子スルフラーゼ） の欠陥でXORとAOの活性中心 active site 活性中心（active site） active site（活性中心） に硫黄配位子 ligand 配位子（ligand） ligand（配位子） が付かなくなる（Mocoの土台は完成している）のに対し、MoCDはMocoという土台そのものが組み上がらない。だから欠損の範囲がキサンチン尿症 xanthinuria キサンチン尿症（xanthinuria） xanthinuria（キサンチン尿症） より広く、亜硫酸酸化酵素sulfite oxidase 亜硫酸酸化酵素（sulfite oxidase）sulfite oxidase（亜硫酸酸化酵素） まで道連れになる²。

⚠️ 神経障害の主因は亜硫酸酸化酵素 sulfite oxidase 亜硫酸酸化酵素（sulfite oxidase） sulfite oxidase（亜硫酸酸化酵素） の欠損であって、尿酸代謝の異常ではない。 蓄積する亜硫酸とSサルフォシステイン（亜硫酸とシステインの反応産物）が神経毒性の本体である。亜硫酸は細胞内ATPを枯渇させミトコンドリア呼吸を障害し、Sサルフォシステインはグルタミン酸に構造的に類似してNMDA受容体を活性化し興奮毒性 excitotoxicity 興奮毒性（excitotoxicity） excitotoxicity（興奮毒性） 障害を起こす¹。

臨床像：新生児からの難治性脳症

早期発症型（重症）

生後1〜50日に発症する重症型が多い。93%に難治性痙攣を含む重篤な脳症がみられ、後弓反張opisthotonos後弓反張（opisthotonos）opisthotonos（後弓反張）・筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）・哺乳障害feeding difficulty哺乳障害（feeding difficulty）feeding difficulty（哺乳障害）・無呼吸を伴う。数か月以内に重度の精神運動障害・痙性四肢麻痺spastic quadriplegia 痙性四肢麻痺（spastic quadriplegia）spastic quadriplegia（痙性四肢麻痺） へ進行する¹。

⭐ 「新生児の難治性痙攣＋水晶体脱臼 lens dislocation水晶体脱臼（lens dislocation） lens dislocation（水晶体脱臼）」の組合せに出会ったら想起 retrieval 想起（retrieval） retrieval（想起） する。 頭部MRIでは灰白質・白質分化の消失、脳回gyrus 脳回（gyrus）gyrus（脳回） の腫脹、脳溝sulcus 脳溝（sulcus）sulcus（脳溝） の障害、T2強調像T2-weighted image T2強調像（T2-weighted image）T2-weighted image（T2強調像） でのびまん性高信号、脳幹を比較的温存した前脳・中脳全体の拡散制限 diffusion restriction 拡散制限（diffusion restriction） diffusion restriction（拡散制限） がみられ、その後皮質萎縮 cortical atrophy皮質萎縮（cortical atrophy） cortical atrophy（皮質萎縮）・嚢胞性白質軟化・小脳変性cerebellar degeneration 小脳変性（cerebellar degeneration）cerebellar degeneration（小脳変性） へ進行する¹。

遅発型（軽症）

生後4か月〜23歳と幅広い年齢で発症する軽症型 mild form 軽症型（mild form） mild form（軽症型） もある。感染を契機とする急性の神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 増悪で気づかれ、ジストニアdystonia ジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア） （33%）・舞踏アテトーゼchoreoathetosis 舞踏アテトーゼ（choreoathetosis）choreoathetosis（舞踏アテトーゼ） （25%）・失調（17%）を呈する。画像は正常のことも、淡蒼球globus pallidus 淡蒼球（globus pallidus）globus pallidus（淡蒼球） 病変・脳梁corpus callosum 脳梁（corpus callosum）corpus callosum（脳梁） 菲薄化にとどまることもあり、神経発達予後neurodevelopmental outcome 神経発達予後（neurodevelopmental outcome）neurodevelopmental outcome（神経発達予後） は早期発症型より良好である¹。

診断：単独の亜硫酸酸化酵素欠損症（ISOD）との鑑別が核心

⭐ 見分け方は「尿酸系が正常かどうか」だけ。 単独の亜硫酸酸化酵素 sulfite oxidase 亜硫酸酸化酵素（sulfite oxidase） sulfite oxidase（亜硫酸酸化酵素） 欠損症（ISOD）では血清尿酸値 serum uric acid level 血清尿酸値（serum uric acid level） serum uric acid level（血清尿酸値） も尿中キサンチン xanthineキサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン）・ヒポキサンチンhypoxanthine ヒポキサンチン（hypoxanthine）hypoxanthine（ヒポキサンチン） 値も正常である。これに対しMoCDでは亜硫酸酸化酵素 sulfite oxidase 亜硫酸酸化酵素（sulfite oxidase） sulfite oxidase（亜硫酸酸化酵素） だけでなくキサンチン xanthine キサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン） 酸化酵素も同時に失われるため、血漿尿酸低値・尿中キサンチン xanthine キサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン） およびヒポキサンチン hypoxanthine ヒポキサンチン（hypoxanthine） hypoxanthine（ヒポキサンチン） 上昇という尿酸代謝の異常が必ず伴う¹。臨床症状clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状） はISODとMoCDでほぼ区別できないため、この生化学的な差だけが手がかりになる。

flowchart TD
    A["新生児の難治性痙攣・脳症"] --> B["尿中亜硫酸・血漿尿酸を測定"]
    B --> C{"血漿尿酸・尿中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine'>キサンチン</span>は"}
    C -->|"正常"| D["単独の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfite oxidase'>亜硫酸酸化酵素</span>欠損症を疑う"]
    C -->|"低値／上昇"| E["MoCDを疑う"]
    E --> F["GPHN・MOCS1・MOCS2・MOCS3の<br>遺伝学的検査で確定"]

確定診断はGPHN・MOCS1・MOCS2・MOCS3いずれかの両アレル性病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル性病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル性病的バリアント） の同定による。培養線維芽細胞での亜硫酸酸化酵素 sulfite oxidase 亜硫酸酸化酵素（sulfite oxidase） sulfite oxidase（亜硫酸酸化酵素） 活性測定も行えるが、発現量が低く完全欠損と部分欠損 partial deficiency 部分欠損（partial deficiency） partial deficiency（部分欠損） の判別が難しいため、感度の高い遺伝学的検査が優先される¹。

治療

⭐ MOCS1型（A型）にのみ、経路を補う薬がある。 フォスデノプテリンは合成cPMP（環状ピラノプテリン一リン酸）そのものを補充する基質補充療法で、MOCS1変異によるMoCD A型に適応がある。在胎37週未満の早産児は1日0.4 mg/kgから、在胎37週以上の新生児は1日0.55 mg/kgから開始し、いずれも生後3か月までに0.9 mg/kgへ漸増する。1歳以上では体重あたり0.9 mg/kgを1日1回静脈内投与 IV dosing 静脈内投与（IV dosing） IV dosing（静脈内投与） する³。

⚠️ 発症からごく短い時間枠での開始が前提になる。 遺伝子型が一致した無治療の自然歴コホート natural history cohort 自然歴コホート（natural history cohort） natural history cohort（自然歴コホート） （18例）と比較した治療群（13例）では、1年生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） 92%対67%、3年生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） 84%対55%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.18）と有意に良好であった³。この差は早期診断early diagnosis早期診断（early diagnosis）early diagnosis（早期診断）・早期投与が前提になっており、遅れれば得られる利益は小さくなる。

💡 MOCS2型・GPHN型には対応する補充療法がない。 全病型に共通する対症療法として、シスチンCystine シスチン（Cystine）Cystine（シスチン） 由来の亜硫酸産生を減らす低蛋白・システイン制限食が用いられる。抗痙攣薬anticonvulsant 抗痙攣薬（anticonvulsant）anticonvulsant（抗痙攣薬） の選択にも注意が要り、亜硫酸中毒はin vitroでミトコンドリア機能を障害するため、同じくミトコンドリア毒性 mitochondrial toxicity ミトコンドリア毒性（mitochondrial toxicity） mitochondrial toxicity（ミトコンドリア毒性） を持つバルプロ酸は避ける¹。

鑑別：キサンチン尿症との対比

キサンチン尿症xanthinuriaキサンチン尿症（xanthinuria）xanthinuria（キサンチン尿症）とMoCDは、どちらもプリン代謝 purine metabolism プリン代謝（purine metabolism） purine metabolism（プリン代謝） の低尿酸血症 hypouricemia 低尿酸血症（hypouricemia） hypouricemia（低尿酸血症） を来す点で紛らわしいが、障害される酵素の範囲と重症度が違う。

²

⚠️ 「低尿酸血症hypouricemia 低尿酸血症（hypouricemia）hypouricemia（低尿酸血症） ＋尿中キサンチン xanthine キサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン） 増加」という所見だけでは3者を区別できない。 神経症状の有無と重症度で先に枝分かれし、そのうえで亜硫酸酸化酵素 sulfite oxidase 亜硫酸酸化酵素（sulfite oxidase） sulfite oxidase（亜硫酸酸化酵素） の関与（尿中亜硫酸・Sサルフォシステイン）を確認する。

まとめ

• MoCDはMoco合成経路（MOCS1・MOCS2・GPHN・MOCS3）の欠陥により、亜硫酸酸化酵素sulfite oxidase亜硫酸酸化酵素（sulfite oxidase）sulfite oxidase（亜硫酸酸化酵素）・キサンチンxanthine キサンチン（xanthine）xanthine（キサンチン） 酸化酵素・アルデヒド酸化酵素aldehyde oxidase アルデヒド酸化酵素（aldehyde oxidase）aldehyde oxidase（アルデヒド酸化酵素） の3酵素が同時に機能を失う疾患で、原因の94%をMOCS1とMOCS2が占める。
• 神経障害の主因は亜硫酸酸化酵素 sulfite oxidase 亜硫酸酸化酵素（sulfite oxidase） sulfite oxidase（亜硫酸酸化酵素） 欠損による亜硫酸・Sサルフォシステインの蓄積で、キサンチン尿症xanthinuria キサンチン尿症（xanthinuria）xanthinuria（キサンチン尿症） （XORまたはXOR＋AOの欠損にとどまり亜硫酸酸化酵素 sulfite oxidase 亜硫酸酸化酵素（sulfite oxidase） sulfite oxidase（亜硫酸酸化酵素） は保たれる）とは重症度も守備範囲も異なる。
• 重症の早期発症型は新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） からの難治性痙攣・脳症を来し、水晶体脱臼lens dislocation水晶体脱臼（lens dislocation）lens dislocation（水晶体脱臼）・小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）・顔貌異常facial dysmorphism 顔貌異常（facial dysmorphism）facial dysmorphism（顔貌異常） を伴う。軽症の遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） は感染を契機とする神経症状の急性増悪 acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） で気づかれる。
• 単独の亜硫酸酸化酵素 sulfite oxidase 亜硫酸酸化酵素（sulfite oxidase） sulfite oxidase（亜硫酸酸化酵素） 欠損症（ISOD）とは臨床像だけでは区別できず、血漿尿酸・尿中キサンチン xanthine キサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン） が正常（ISOD）か異常（MoCD）かで分ける。確定診断は原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） の遺伝学的検査による。
• MOCS1型（A型）にはフォスデノプテリン（cPMP補充療法）があり早期投与で生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） が改善するが、他の型に対応する補充療法はまだない。全型で低蛋白・システイン制限食とバルプロ酸回避が基本になる。