キサンチン尿症

🧠 全体像：キサンチン尿症 xanthinuria キサンチン尿症（xanthinuria） xanthinuria（キサンチン尿症） は、プリン分解purine degradation プリン分解（purine degradation）purine degradation（プリン分解） の最終2段階（ヒポキサンチンhypoxanthine ヒポキサンチン（hypoxanthine）hypoxanthine（ヒポキサンチン） →キサンチン xanthine キサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン） →尿酸）を担うキサンチン酸化還元酵素xanthine oxidoreductase キサンチン酸化還元酵素（xanthine oxidoreductase）xanthine oxidoreductase（キサンチン酸化還元酵素） （XORXOR, xanthine oxidoreductase）が働かないために、尿酸が作れずキサンチン xanthine キサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン） が尿へ排泄される疾患である¹。腎性低尿酸血症renal hypouricemia腎性低尿酸血症（renal hypouricemia）renal hypouricemia（腎性低尿酸血症）と並んで無症状のまま低尿酸血症 hypouricemia 低尿酸血症（hypouricemia） hypouricemia（低尿酸血症） を来す2つの疾患の一方だが、機序は正反対で、こちらは産生側の酵素欠損である。両者は尿中尿酸排泄urinary uric acid excretion 尿中尿酸排泄（urinary uric acid excretion）urinary uric acid excretion（尿中尿酸排泄） で分かれる——キサンチン尿症 xanthinuria キサンチン尿症（xanthinuria） xanthinuria（キサンチン尿症） では尿中尿酸排泄 urinary uric acid excretion 尿中尿酸排泄（urinary uric acid excretion） urinary uric acid excretion（尿中尿酸排泄） もわずかしかない²。臨床上の要点は2つ——①血清尿酸が1 mg/dL未満という極端な低値で見つかること、②尿酸が低くても安全ではなく、溶けにくいキサンチン xanthine キサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン） が結石を作ること¹。

機序：止まるのは経路の最後の2段

XORはヒポキサンチン hypoxanthine ヒポキサンチン（hypoxanthine） hypoxanthine（ヒポキサンチン） をキサンチン xanthine キサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン） へ、キサンチンxanthine キサンチン（xanthine）xanthine（キサンチン） を尿酸へと2段階で水酸化する¹。この酵素が働かないと、経路はキサンチンxanthine キサンチン（xanthine）xanthine（キサンチン） の手前で止まるのではなく、キサンチンxanthine キサンチン（xanthine）xanthine（キサンチン） で詰まる。

flowchart TD
    A["核酸分解・食事由来プリン"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoxanthine'>ヒポキサンチン</span>"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine oxidoreductase'>XOR</span>（第1段階）"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine'>キサンチン</span>"]
    C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine oxidoreductase'>XOR</span>（第2段階）"| D["尿酸"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salvage pathway'>サルベージ経路</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoribosyl pyrophosphate'>PRPP</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cosubstrate'>共基質</span>"| E["IMP（再利用される）"]
    C --> F["尿中へ排泄<br>溶解度が低く結石を作る"]
    D --> G["血清尿酸<br>1 mg/dL未満"]

💡 なぜヒポキサンチン hypoxanthine ヒポキサンチン（hypoxanthine） hypoxanthine（ヒポキサンチン） は溜まらないのか。 第1段階も止まるのだからヒポキサンチン hypoxanthine ヒポキサンチン（hypoxanthine） hypoxanthine（ヒポキサンチン） が蓄積しそうに見えるが、実際にはヒポキサンチン hypoxanthine ヒポキサンチン（hypoxanthine） hypoxanthine（ヒポキサンチン） は尿中へ有意には排泄されない。PRPPPRPP（phosphoribosyl pyrophosphate）を共基質 cosubstrate 共基質（cosubstrate） cosubstrate（共基質） とするサルベージ経路 salvage pathway サルベージ経路（salvage pathway） salvage pathway（サルベージ経路） でIMPへ変換され、再利用されるからである¹。行き場のあるヒポキサンチン hypoxanthine ヒポキサンチン（hypoxanthine） hypoxanthine（ヒポキサンチン） と、行き場のないキサンチン xanthine キサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン） との差が、この疾患の表現型を決めている。

⚠️ キサンチンxanthine キサンチン（xanthine）xanthine（キサンチン） は尿酸より溶けにくい。 だから「尿酸が低い＝結石の心配が無い」は成り立たず、代わりにキサンチン結石 xanthine stone キサンチン結石（xanthine stone） xanthine stone（キサンチン結石） ができる。霊長類以外の高等動物ではキサンチン尿症 xanthinuria キサンチン尿症（xanthinuria） xanthinuria（キサンチン尿症） が尿路のキサンチン結石 xanthine stone キサンチン結石（xanthine stone） xanthine stone（キサンチン結石） による腎障害のため致死的であり、霊長類はウリカーゼ uricase ウリカーゼ（uricase） uricase（ウリカーゼ） を失った代わりにオキシプリン oxypurine オキシプリン（oxypurine） oxypurine（オキシプリン） への耐性を獲得したとみられている¹。

3つの型

いずれもIchidaらの総説による¹。

💡 なぜスルフラーゼが欠けるとXORとAOが両方止まるのか。 XORとAOはいずれもモリブデン補因子 molybdenum cofactor モリブデン補因子（molybdenum cofactor） molybdenum cofactor（モリブデン補因子） を持つモリブドフラボ酵素 molybdoflavoenzyme モリブドフラボ酵素（molybdoflavoenzyme） molybdoflavoenzyme（モリブドフラボ酵素） で、活性中心active site 活性中心（active site）active site（活性中心） には末端硫黄配位子terminal sulfur ligand末端硫黄配位子（terminal sulfur ligand）terminal sulfur ligand（末端硫黄配位子）が要る。モリブデン補因子スルフラーゼmolybdenum cofactor sulfurase モリブデン補因子スルフラーゼ（molybdenum cofactor sulfurase）molybdenum cofactor sulfurase（モリブデン補因子スルフラーゼ） は、タンパク質結合型ペルスルフィド persulfide ペルスルフィド（persulfide） persulfide（ペルスルフィド） を生成してこの硫黄を供給する最終成熟段階を触媒する。この一手が抜けると、補因子そのものは作れていても2つの酵素が同時に不活性のまま残る¹。

⚠️ モリブデン補因子欠損症molybdenum cofactor deficiency モリブデン補因子欠損症（molybdenum cofactor deficiency）molybdenum cofactor deficiency（モリブデン補因子欠損症） は別格に重い。 亜硫酸酸化酵素sulfite oxidase 亜硫酸酸化酵素（sulfite oxidase）sulfite oxidase（亜硫酸酸化酵素） まで失われるため、重篤な神経障害・水晶体脱臼lens dislocation水晶体脱臼（lens dislocation）lens dislocation（水晶体脱臼）・形態異常を示し、転帰は不良である¹。低尿酸血症hypouricemia 低尿酸血症（hypouricemia）hypouricemia（低尿酸血症） は所見の一部にすぎず、キサンチン尿症xanthinuria キサンチン尿症（xanthinuria）xanthinuria（キサンチン尿症） I型・II型と同じ枠では扱えない。

診断

気づくきっかけ

血清尿酸が典型的に1 mg/dL未満と極端に低く、血中尿酸の測定を契機に発見されることが多い¹。これまでに数百例が報告されたにすぎない稀な疾患である²。

病型の決め方

I型とII型は臨床的に区別できない。モリブデン補因子スルフラーゼmolybdenum cofactor sulfurase モリブデン補因子スルフラーゼ（molybdenum cofactor sulfurase）molybdenum cofactor sulfurase（モリブデン補因子スルフラーゼ） 活性の測定法が確立していないため、鑑別はアロプリノール負荷試験 allopurinol challenge test アロプリノール負荷試験（allopurinol challenge test） allopurinol challenge test（アロプリノール負荷試験） と遺伝子解析 genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析） で行う¹。

⭐ アロプリノール負荷試験allopurinol challenge test アロプリノール負荷試験（allopurinol challenge test）allopurinol challenge test（アロプリノール負荷試験） の原理は一行で言える。 アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） からオキシプリノール oxypurinol オキシプリノール（oxypurinol） oxypurinol（オキシプリノール） への変換はXORとAOによって触媒されるので、AOが残っているI型ではアロプリノール allopurinol アロプリノール（allopurinol） allopurinol（アロプリノール） 投与後に血清・尿中へオキシプリノール oxypurinol オキシプリノール（oxypurinol） oxypurinol（オキシプリノール） が検出され、XORもAOも欠けるII型では検出されない¹。

侵襲を避ける現代的な手順

従来、最終確認は小腸または肝の生検でXDH/XO活性の欠如を示すことに基づいてきた。Mrazらは3例の新規患者の所見を示したうえで、これに代わる3段階の手順を提案している³。

著者らは、この安全で非侵襲的な手順を従来のアロプリノール負荷試験 allopurinol challenge test アロプリノール負荷試験（allopurinol challenge test） allopurinol challenge test（アロプリノール負荷試験） や小腸・肝生検liver biopsy 肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検） に代えて推奨している³。

💡 第2段階で病型が決まるという点が新しい。 負荷試験challenge test 負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験） は薬剤を投与しなければ答えが出ないが、尿メタボロミクスurinary metabolomics 尿メタボロミクス（urinary metabolomics）urinary metabolomics（尿メタボロミクス） なら検体だけで済む。

鑑別：低尿酸血症をどう仕分けるか

低尿酸血症hypouricemia 低尿酸血症（hypouricemia）hypouricemia（低尿酸血症） は排泄過剰型overexcretion type排泄過剰型（overexcretion type）overexcretion type（排泄過剰型）と産生低下型underproduction type産生低下型（underproduction type）underproduction type（産生低下型）に大別され、キサンチン尿症xanthinuria キサンチン尿症（xanthinuria）xanthinuria（キサンチン尿症） I型・II型は産生低下型 underproduction type 産生低下型（underproduction type） underproduction type（産生低下型） に入る²。

⭐ 薬剤性を除けば、無症状のまま低尿酸血症 hypouricemia 低尿酸血症（hypouricemia） hypouricemia（低尿酸血症） を示す疾患は腎性低尿酸血症 renal hypouricemia 腎性低尿酸血症（renal hypouricemia） renal hypouricemia（腎性低尿酸血症） とキサンチン尿症 xanthinuria キサンチン尿症（xanthinuria） xanthinuria（キサンチン尿症） の2つだけである。 そして両者は尿中尿酸排泄urinary uric acid excretion尿中尿酸排泄（urinary uric acid excretion）urinary uric acid excretion（尿中尿酸排泄）で分かれる——キサンチン尿症 xanthinuria キサンチン尿症（xanthinuria） xanthinuria（キサンチン尿症） では尿中尿酸排泄 urinary uric acid excretion 尿中尿酸排泄（urinary uric acid excretion） urinary uric acid excretion（尿中尿酸排泄） がわずかしかない²。

flowchart TD
    A["持続する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypouricemia'>低尿酸血症</span>"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urinary uric acid excretion'>尿中尿酸排泄</span>はどうか"}
    B -->|"増えている<br>FEUA上昇"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='overexcretion type'>排泄過剰型</span><br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal hypouricemia'>腎性低尿酸血症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fanconi syndrome'>Fanconi症候群</span>など"]
    B -->|"わずかしかない"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='underproduction type'>産生低下型</span><br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthinuria'>キサンチン尿症</span>・薬剤・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='severe hepatic injury'>重症肝障害</span>など"]
    D --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allopurinol'>アロプリノール</span>など<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine oxidoreductase'>XOR</span>阻害薬を<br>飲んでいないか"}
    E -->|"飲んでいる"| F["薬剤性を先に除外する"]
    E -->|"飲んでいない"| G["尿中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine'>キサンチン</span>を測る"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthinuria'>キサンチン尿症</span>"]

⚠️ 薬剤性の除外を先に置く。 アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） はXOR阻害薬であり、飲んでいれば同じ生化学像（低尿酸血症hypouricemia 低尿酸血症（hypouricemia）hypouricemia（低尿酸血症） ＋尿中キサンチン xanthine キサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン） 増加）を人工的に作る。だから鑑別表でも「産生低下型underproduction type産生低下型（underproduction type）underproduction type（産生低下型）」の薬剤として並んでいる²。

治療

キサンチン尿症xanthinuria キサンチン尿症（xanthinuria）xanthinuria（キサンチン尿症） の中心的な問題は、キサンチンxanthine キサンチン（xanthine）xanthine（キサンチン） 沈着による尿路結石症urolithiasis尿路結石症（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石症）と、まれにそこから生じる急性腎不全 acute kidney injury 急性腎不全（acute kidney injury） acute kidney injury（急性腎不全） である¹。

💡 XOR阻害薬はこの疾患には無意味である。 アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）・フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） は止まっている酵素をさらに止める薬であり、そもそも同じ生化学像の薬剤性の原因として鑑別表に並んでいる²。

⚠️ II型ではAO欠損の影響を薬物代謝 drug metabolism 薬物代謝（drug metabolism） drug metabolism（薬物代謝） の観点で意識する。 AO欠損そのものによると分かる臨床症状 clinical manifestation臨床症状（clinical manifestation） clinical manifestation（臨床症状）・検査異常はまだ同定されていないが、AOは多数の化合物の代謝に重要な役割を果たすと報告されており、将来の治療最適化には病型分類が不可欠になりうる¹。

💡 キサンチン尿症xanthinuria キサンチン尿症（xanthinuria）xanthinuria（キサンチン尿症） は「XOR阻害薬の安全性のヒト実験」でもある。 極度に低い血清尿酸値 serum uric acid level 血清尿酸値（serum uric acid level） serum uric acid level（血清尿酸値） をもつ患者が無症状であるという臨床観察は、XOR阻害薬がXOR阻害以外の作用をもたない限り重篤な副作用を起こさない可能性を示唆する。ただしメルカプトプリン mercaptopurine メルカプトプリン（mercaptopurine） mercaptopurine（メルカプトプリン） など多くのプリンアナログ purine analogue プリンアナログ（purine analogue） purine analogue（プリンアナログ） 抗癌薬 anticancer drug 抗癌薬（anticancer drug） anticancer drug（抗癌薬） がXORで異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） されるため、癌・妊娠・授乳中の患者は例外となりうる¹。

まとめ

• キサンチン尿症xanthinuria キサンチン尿症（xanthinuria）xanthinuria（キサンチン尿症） はXORの機能障害により尿酸が作れずキサンチン xanthine キサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン） が尿へ排泄される疾患で、血清尿酸は典型的に1 mg/dL未満になる。
• ヒポキサンチンhypoxanthine ヒポキサンチン（hypoxanthine）hypoxanthine（ヒポキサンチン） はサルベージ経路 salvage pathway サルベージ経路（salvage pathway） salvage pathway（サルベージ経路） でIMPへ再利用されるため蓄積せず、行き場のないキサンチン xanthine キサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン） だけが尿へ出て結石を作る。
• I型はXOR単独欠損、II型はモリブデン補因子スルフラーゼ molybdenum cofactor sulfurase モリブデン補因子スルフラーゼ（molybdenum cofactor sulfurase） molybdenum cofactor sulfurase（モリブデン補因子スルフラーゼ） 欠損によるXOR＋AOの二重欠損。両者は臨床的に区別できず、アロプリノール負荷試験allopurinol challenge test アロプリノール負荷試験（allopurinol challenge test）allopurinol challenge test（アロプリノール負荷試験） （I型でオキシプリノール oxypurinol オキシプリノール（oxypurinol） oxypurinol（オキシプリノール） が検出される）と遺伝子解析 genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析） で分ける。
• モリブデン補因子欠損症molybdenum cofactor deficiency モリブデン補因子欠損症（molybdenum cofactor deficiency）molybdenum cofactor deficiency（モリブデン補因子欠損症） は亜硫酸酸化酵素 sulfite oxidase 亜硫酸酸化酵素（sulfite oxidase） sulfite oxidase（亜硫酸酸化酵素） も欠く第3の型で、重篤な神経障害・水晶体脱臼lens dislocation水晶体脱臼（lens dislocation）lens dislocation（水晶体脱臼）・形態異常を伴い転帰は不良である。
• 現代的には、①血清・尿の尿酸低値とキサンチン xanthine キサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン） による診断、②尿メタボロミクス urinary metabolomics 尿メタボロミクス（urinary metabolomics） urinary metabolomics（尿メタボロミクス） による病型決定、③分子遺伝学的確認、という非侵襲的手順が提案されている。
• 無症状の低尿酸血症 hypouricemia 低尿酸血症（hypouricemia） hypouricemia（低尿酸血症） で最初に分けるのは尿中尿酸排泄 urinary uric acid excretion 尿中尿酸排泄（urinary uric acid excretion） urinary uric acid excretion（尿中尿酸排泄） で、わずかしか出ていなければ産生低下型 underproduction type 産生低下型（underproduction type） underproduction type（産生低下型） ＝キサンチン尿症 xanthinuria キサンチン尿症（xanthinuria） xanthinuria（キサンチン尿症） や薬剤性を考える。