Drug Atlas · B6 Antihypertensives / 降圧薬 · 必修
ロサルタン
losartan
- 分類
- Antihypertensives / 降圧薬
- 商品名（日本）
- ニューロタン
- 商品名（EU）
- Cozaar
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B6: Drugs acting on the renin-angiotensin-aldosterone-system (RAAS)
- 副作用
- 低血圧めまい
- 監視検査値
- カリウムクレアチニン
- 影響検査値
- 尿酸
- 相互作用
- リチウム
- 対象疾患
- Fabry病IgA血管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病）IgA腎症アルポート症候群マルファン症候群ロイス・ディーツ症候群高血圧症常染色体優性多発性嚢胞腎常染色体劣性多発性嚢胞腎大動脈瘤糖尿病性腎症慢性心不全
- 原因となる疾患
- 急性腎障害
🧠 全体像：ロサルタン losartan ロサルタン（losartan） losartan（ロサルタン） は世界初のARBARB（angiotensin II receptor blocker）であり、ARB3剤の中で最も広く語られる基準薬になっている。ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬とは異なりブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） 代謝に触れないため空咳 dry cough空咳（dry cough） dry cough（空咳）・血管浮腫angioedema 血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫） が少ないのがARB共通の利点だが、ロサルタンlosartan ロサルタン（losartan）losartan（ロサルタン） にはもう一つ独自の顔がある——尿酸トランスポーターurate transporter 尿酸トランスポーター（urate transporter）urate transporter（尿酸トランスポーター） URAT1を阻害して尿酸排泄 uric acid excretion 尿酸排泄（uric acid excretion） uric acid excretion（尿酸排泄） を促すという、他のARB・他の降圧薬 antihypertensives 降圧薬（antihypertensives） antihypertensives（降圧薬） にはない付加価値である。加えてロサルタン losartan ロサルタン（losartan） losartan（ロサルタン） 自身は弱い活性しか持たず、CYP2C9による酸化を経て初めて強力な活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） EXP3174になるという点でも他のARBと一線を画す。
薬効群の中での位置づけ
RAASRAAS（renin-angiotensin-aldosterone system）阻害薬は「カスケードのどこを止めるか」で4つの立ち位置に分かれる。
| 立ち位置 | 代表薬 | 機序 | ACE阻害薬との違い |
|---|---|---|---|
| ①ACE阻害薬「-pril」 | カプトプリルcaptoprilカプトプリル（captopril）captopril（カプトプリル）・エナラプリルenalaprilエナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル）・ペリンドプリルperindoprilペリンドプリル（perindopril）perindopril（ペリンドプリル）・ラミプリルramiprilラミプリル（ramipril）ramipril（ラミプリル） | AngⅡ産生↓、ブラジキニンbradykinin ブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン） 分解↓（蓄積） | — |
| ②ARB「-sartan」 | ロサルタンlosartanロサルタン（losartan）losartan（ロサルタン）・バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン）・イルベサルタンirbesartanイルベサルタン（irbesartan）irbesartan（イルベサルタン） | AT1受容体angiotensin II type 1 (AT1) receptor AT1受容体（angiotensin II type 1 (AT1) receptor）angiotensin II type 1 (AT1) receptor（AT1受容体） を直接遮断 | ブラジキニンbradykinin ブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン） 代謝に影響せず空咳 dry cough空咳（dry cough） dry cough（空咳）・血管浮腫angioedema 血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫） が少ない |
| ③MRA | スピロノラクトンspironolactoneスピロノラクトン（spironolactone）spironolactone（スピロノラクトン）・エプレレノンeplerenoneエプレレノン（eplerenone）eplerenone（エプレレノン） | アルドステロン受容体拮抗aldosterone receptor antagonismアルドステロン受容体拮抗（aldosterone receptor antagonism）aldosterone receptor antagonism（アルドステロン受容体拮抗） | RAASの最終末端（受容体レベル）を止める |
| ④ARNI | バルサルタン＋サクビトリルvalsartan + sacubitrilバルサルタン＋サクビトリル（valsartan + sacubitril）valsartan + sacubitril（バルサルタン＋サクビトリル） | ARB＋ネプリライシン阻害 neprilysin inhibitionネプリライシン阻害（neprilysin inhibition） neprilysin inhibition（ネプリライシン阻害） | ACE阻害薬と併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） （血管浮腫angioedema血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫）、切替に36時間） |
⭐ ACE阻害薬とARBの分水嶺 watershed 分水嶺（watershed） watershed（分水嶺） はブラジキニン bradykininブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン）。 ACEは「キニナーゼIIkininase IIキニナーゼII（kininase II）kininase II（キニナーゼII）」でもあり、アンジオテンシンangiotensin アンジオテンシン（angiotensin）angiotensin（アンジオテンシン） I→IIの変換だけでなくブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） の分解も担う。ACE阻害薬はこの分解を止めてブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） を蓄積させるため空咳 dry cough空咳（dry cough） dry cough（空咳）・血管浮腫angioedema 血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫） が生じる。ARBはAT1受容体 angiotensin II type 1 (AT1) receptor AT1受容体（angiotensin II type 1 (AT1) receptor） angiotensin II type 1 (AT1) receptor（AT1受容体） だけを狙いブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） 代謝に触れないため、この2つの副作用が少ない。
同じARBの中でもロサルタン losartan ロサルタン（losartan） losartan（ロサルタン） は他の2剤と一線を画す。
| 薬剤 | 体内での形 | 半減期 | 際立つ特徴 |
|---|---|---|---|
| ロサルタンlosartanロサルタン（losartan）losartan（ロサルタン） | 弱い活性→CYP2C9でEXP3174へ酸化（活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） が主体） | 短い（EXP3174は約6〜9時間） | 尿酸排泄uric acid excretion 尿酸排泄（uric acid excretion）uric acid excretion（尿酸排泄） 促進（URAT1阻害）。RENAAL試験・LIFE試験 |
| バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン） | 活性体そのもの（代謝を受けない） | 約6〜9時間 | 食事で吸収↓。VALIANT試験・ARNIARNI（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor）の構成成分 |
| イルベサルタンirbesartanイルベサルタン（irbesartan）irbesartan（イルベサルタン） | 活性体そのもの | 約11〜15時間（長い） | 食事の影響が小さい。IRMA-2/IDNT試験 |
機序
flowchart TD
A["レニン→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin'>アンジオテンシン</span>Ⅰ→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin-converting enzyme'>ACE</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin'>アンジオテンシン</span>Ⅱ"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='losartan'>ロサルタン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin II type 1 (AT1) receptor'>AT1受容体</span>を直接遮断"]
B --> C["血管収縮↓"]
B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldosterone secretion'>アルドステロン分泌</span>↓→Na・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='water retention'>水貯留</span>↓"]
B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sympathetic activation'>交感神経活性化</span>↓"]
C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antihypertensive (blood-pressure lowering)'>降圧</span>"]
D --> F
G["経口<span class='jp-term jp-term-diagram' title='losartan'>ロサルタン</span>"] --> H["CYP2C9による酸化"]
H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>EXP3174（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='losartan'>ロサルタン</span>より強力・選択的）"]
I --> B
J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urate transporter'>尿酸トランスポーター</span>URAT1を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='losartan'>ロサルタン</span>が阻害"] --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubule'>近位尿細管</span>での<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urate reabsorption'>尿酸再吸収</span>↓"]
K --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='uric acid excretion'>尿酸排泄</span>促進（血清尿酸↓）"]💡 ブラジキニンbradykinin ブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン） に触れないことが「空咳dry cough 空咳（dry cough）dry cough（空咳） が少ない」だけでなく「血管浮腫angioedema 血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫） が少ない」ことの根拠にもなる。 ACE阻害薬の血管浮腫 angioedema 血管浮腫（angioedema） angioedema（血管浮腫） はブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） 蓄積が主因のため、AT1受容体angiotensin II type 1 (AT1) receptor AT1受容体（angiotensin II type 1 (AT1) receptor）angiotensin II type 1 (AT1) receptor（AT1受容体） だけを遮断するロサルタン losartan ロサルタン（losartan） losartan（ロサルタン） ではこの経路が働かない。そのためACE阻害薬で空咳 dry cough空咳（dry cough） dry cough（空咳）・血管浮腫angioedema 血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫） を起こした患者の切り替え先としてARBが選ばれる。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） | あり（CYP2C9でEXP3174へ酸化、EXP3174の方が強力かつ選択的） |
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 約33%（初回通過効果first-pass effect 初回通過効果（first-pass effect）first-pass effect（初回通過効果） が大きい） |
| 食事の影響 | 比較的小さい |
| 代謝 | CYP2C9・CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）（CYP2C9の遺伝子多型 genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型） で個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） が出やすい） |
| 排泄 | 胆汁・腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） の両方 |
| 半減期 | 短いがEXP3174の効果は持続し1日1回投与が可能 |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 循環器 | 高血圧症（LIFE試験：左室肥大 left ventricular hypertrophy 左室肥大（left ventricular hypertrophy） left ventricular hypertrophy（左室肥大） を伴う高血圧でアテノロール atenolol アテノロール（atenolol） atenolol（アテノロール） より脳卒中を抑制）、慢性心不全chronic heart failure慢性心不全（chronic heart failure）chronic heart failure（慢性心不全） |
| 腎 | 糖尿病性腎症diabetic nephropathy 糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症） （RENAAL試験：2型糖尿病腎症の腎機能悪化・末期腎不全end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全） を抑制）、IgA腎症、IgA血管炎の腎病変、アルポート症候群Alport syndromeアルポート症候群（Alport syndrome）Alport syndrome（アルポート症候群）（進行抑制）、常染色体優性多発性嚢胞腎autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD常染色体優性多発性嚢胞腎（autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD）autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD（常染色体優性多発性嚢胞腎） |
| 血管 | 大動脈瘤aortic aneurysm大動脈瘤（aortic aneurysm）aortic aneurysm（大動脈瘤）（Marfan症候群Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群） などの遺伝性大動脈症 heritable aortopathy 遺伝性大動脈症（heritable aortopathy） heritable aortopathy（遺伝性大動脈症） で壁張力 wall tension 壁張力（wall tension） wall tension（壁張力） を下げ拡大速度を抑制する目的、β遮断薬と並ぶ選択肢） |
| 代謝 | ⭐ 高尿酸血症hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症） を合併する高血圧：尿酸排泄 uric acid excretion 尿酸排泄（uric acid excretion） uric acid excretion（尿酸排泄） 促進作用があるため、他のARB・利尿薬と異なり尿酸値を上げにくい（むしろ下げる） |
用法・用量
高血圧では1日1回25〜50 mgから開始し、必要に応じ100 mgまで増量する。糖尿病性腎症diabetic nephropathy 糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症） では腎保護目的で50〜100 mgを用いる。実際の用量は適応・年齢・体重・腎機能・製剤で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：妊娠（全妊娠期で胎児腎障害・羊水過少oligohydramnios羊水過少（oligohydramnios）oligohydramnios（羊水過少）・催奇形性）
- 遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE) 遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫） はACE阻害薬と異なりブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） 代謝に影響しないため禁忌ではない（ACE阻害薬で血管浮腫 angioedema 血管浮腫（angioedema） angioedema（血管浮腫） を起こした既往がある患者への切り替え先になり得る）
- ⚠️ 両側腎動脈狭窄bilateral renal artery stenosis両側腎動脈狭窄（bilateral renal artery stenosis）bilateral renal artery stenosis（両側腎動脈狭窄）・単機能腎狭窄renal artery stenosis in a solitary functioning kidney 単機能腎狭窄（renal artery stenosis in a solitary functioning kidney）renal artery stenosis in a solitary functioning kidney（単機能腎狭窄） では急激なGFRGFR（glomerular filtration rate）低下と高K血症のリスク（片側性で対側腎 contralateral kidney 対側腎（contralateral kidney） contralateral kidney（対側腎） が健常なら通常は使用できる）
- ⚠️ ACE阻害薬・ARNIとの併用は避ける（二重RAAS遮断dual RAAS blockade 二重RAAS遮断（dual RAAS blockade）dual RAAS blockade（二重RAAS遮断） は腎機能悪化・高K血症のリスクを上げるだけで予後を改善しない：ONTARGET試験）
- リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）：腎クリアランス renal clearance 腎クリアランス（renal clearance） renal clearance（腎クリアランス） を低下させ中毒域 toxic range 中毒域（toxic range） toxic range（中毒域） に達しうる
- CYP2C9阻害薬（フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） など）はEXP3174の生成を減らし降圧 antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)） antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） 効果を弱め得る
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | めまい、低血圧（特に体液量減少 volume depletion 体液量減少（volume depletion） volume depletion（体液量減少） 例） |
| 注意 | 高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）、腎機能低下 |
| 重篤・まれ | 血管性浮腫angioedema 血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫） （ACE阻害薬よりまれ）、急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害） |
まとめ
- 世界初のARB。AT1受容体angiotensin II type 1 (AT1) receptor AT1受容体（angiotensin II type 1 (AT1) receptor）angiotensin II type 1 (AT1) receptor（AT1受容体） を直接遮断し、ブラジキニンbradykinin ブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン） 代謝に触れないため空咳 dry cough空咳（dry cough） dry cough（空咳）・血管浮腫angioedema 血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫） がACE阻害薬より少ない。
- 弱い活性しか持たず、CYP2C9で酸化されて初めて強力な活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） EXP3174になる（ARB3剤の中で唯一の代謝依存型）。
- URAT1阻害による尿酸排泄 uric acid excretion 尿酸排泄（uric acid excretion） uric acid excretion（尿酸排泄） 促進が最大の個性で、高尿酸血症hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症） 合併の高血圧で有利。
- LIFE試験（脳卒中抑制）・RENAAL試験（糖尿病性腎症diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症））のエビデンスを持つ。
- 遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE) 遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫） は禁忌ではない点がACE阻害薬との明確な対比になる。妊娠は禁忌。
- ACE阻害薬・ARNIとの二重RAAS遮断 dual RAAS blockade 二重RAAS遮断（dual RAAS blockade） dual RAAS blockade（二重RAAS遮断） は避ける。