Drug Atlas · B6 Antihypertensives / 降圧薬 · 必修
バルサルタン＋サクビトリル
valsartan + sacubitril
🧠 全体像：バルサルタン＋サクビトリルvalsartan + sacubitrilバルサルタン＋サクビトリル（valsartan + sacubitril）valsartan + sacubitril（バルサルタン＋サクビトリル）（ARNI：アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI)アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI)）angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI)（アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬））は、バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン）によるAT1受容体angiotensin II type 1 (AT1) receptorAT1受容体（angiotensin II type 1 (AT1) receptor）angiotensin II type 1 (AT1) receptor（AT1受容体）遮断にネプリライシン阻害neprilysin inhibitionネプリライシン阻害（neprilysin inhibition）neprilysin inhibition（ネプリライシン阻害）を足した配合剤である。ネプリライシンneprilysinネプリライシン（neprilysin）neprilysin（ネプリライシン）はナトリウム利尿ペプチドnatriuretic peptideナトリウム利尿ペプチド（natriuretic peptide）natriuretic peptide（ナトリウム利尿ペプチド）を分解する酵素なので、これを止めると心臓を保護する側の内因性ホルモンが増える——「RAASを弱めながら、対抗するホルモン系を強める」という二正面作戦がARBやACE阻害薬の単剤とは根本的に異なる。ただしネプリライシンneprilysinネプリライシン（neprilysin）neprilysin（ネプリライシン）はブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）も分解するため、ACE阻害薬と併用するとブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）が二重に蓄積し血管浮腫angioedema血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫）のリスクが跳ね上がる——これが併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）の理由であり、この群を理解する最重要ポイントKey principles重要ポイント（Key principles）Key principles（重要ポイント）になる。
薬効群の中での位置づけ
RAAS阻害薬renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitorRAAS阻害薬（renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitor）renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitor（RAAS阻害薬）は「カスケードのどこを止めるか」で4つの立ち位置に分かれる。
| 立ち位置 | 代表薬 | 機序 | 特徴 |
|---|---|---|---|
| ①ACE阻害薬「-pril」 | カプトプリルcaptoprilカプトプリル（captopril）captopril（カプトプリル）・エナラプリルenalaprilエナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル）・ペリンドプリルperindoprilペリンドプリル（perindopril）perindopril（ペリンドプリル）・ラミプリルramiprilラミプリル（ramipril）ramipril（ラミプリル） | AngⅡ産生↓、ブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）分解↓（蓄積） | 空咳dry cough空咳（dry cough）dry cough（空咳）・血管浮腫angioedema血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫）あり |
| ②ARB「-sartan」 | ロサルタンlosartanロサルタン（losartan）losartan（ロサルタン）・バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン）・イルベサルタンirbesartanイルベサルタン（irbesartan）irbesartan（イルベサルタン） | AT1受容体angiotensin II type 1 (AT1) receptorAT1受容体（angiotensin II type 1 (AT1) receptor）angiotensin II type 1 (AT1) receptor（AT1受容体）を直接遮断 | ブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）代謝に影響せず空咳dry cough空咳（dry cough）dry cough（空咳）・血管浮腫angioedema血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫）が少ない |
| ③MRA | スピロノラクトンspironolactoneスピロノラクトン（spironolactone）spironolactone（スピロノラクトン）・エプレレノンeplerenonエプレレノン（eplerenon）eplerenon（エプレレノン） | アルドステロン受容体拮抗aldosterone receptor antagonismアルドステロン受容体拮抗（aldosterone receptor antagonism）aldosterone receptor antagonism（アルドステロン受容体拮抗） | RAASの最終末端（受容体レベル）を止める |
| ④ARNI | バルサルタン＋サクビトリルvalsartan + sacubitrilバルサルタン＋サクビトリル（valsartan + sacubitril）valsartan + sacubitril（バルサルタン＋サクビトリル） | AT1受容体angiotensin II type 1 (AT1) receptorAT1受容体（angiotensin II type 1 (AT1) receptor）angiotensin II type 1 (AT1) receptor（AT1受容体）遮断＋ネプリライシン阻害neprilysin inhibitionネプリライシン阻害（neprilysin inhibition）neprilysin inhibition（ネプリライシン阻害） | RAAS抑制＋ナトリウム利尿ペプチドnatriuretic peptideナトリウム利尿ペプチド（natriuretic peptide）natriuretic peptide（ナトリウム利尿ペプチド）増強の二正面 |
⭐ ARNIはARBの延長線上にある。 ACE阻害薬ではなくARBを土台に選んだのは、ACE阻害薬とネプリライシン阻害薬NEP inhibitorsネプリライシン阻害薬（NEP inhibitors）NEP inhibitors（ネプリライシン阻害薬）を組み合わせるとブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）分解が二重に止まり血管浮腫angioedema血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫）のリスクが過大になるため（実際、ACE阻害薬にネプリライシン阻害薬NEP inhibitorsネプリライシン阻害薬（NEP inhibitors）NEP inhibitors（ネプリライシン阻害薬）を足したオマパトリラートomapatrilatオマパトリラート（omapatrilat）omapatrilat（オマパトリラート）は開発中止になった）。ARBはブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）代謝に触れないため、ネプリライシン阻害neprilysin inhibitionネプリライシン阻害（neprilysin inhibition）neprilysin inhibition（ネプリライシン阻害）と組み合わせても血管浮腫angioedema血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫）リスクの上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）が抑えられる。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sacubitril'>サクビトリル</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>LBQ657が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neprilysin'>ネプリライシン</span>を阻害"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='natriuretic peptide'>ナトリウム利尿ペプチド</span>（ANP・BNP）の分解↓"]
B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenomedullin'>アドレノメデュリン</span>の分解↓"]
C --> E["血管拡張・利尿・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='natriuresis'>ナトリウム利尿</span>・交感神経活性↓・線維化抑制"]
D --> F["血管拡張／蓄積しすぎると<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angioedema'>血管浮腫</span>"]
G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valsartan'>バルサルタン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin II type 1 (AT1) receptor'>AT1受容体</span>を直接遮断"] --> H["血管収縮↓・アルドステロン↓"]
E --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardioprotection'>心保護</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='afterload reduction'>後負荷軽減</span>"]
H --> I
F --> J["⚠️ ACE阻害薬併用で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>が二重に蓄積し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angioedema'>血管浮腫</span>リスク増大"]💡 ナトリウム利尿ペプチドBNPナトリウム利尿ペプチド（BNP）BNP（ナトリウム利尿ペプチド）自体もネプリライシンneprilysinネプリライシン（neprilysin）neprilysin（ネプリライシン）の基質である。 そのためARNI投与中はBNPがネプリライシン阻害neprilysin inhibitionネプリライシン阻害（neprilysin inhibition）neprilysin inhibition（ネプリライシン阻害）で人為的に上昇し、心不全の重症度を過大評価しかねない。心不全のモニタリングにはBNPではなくNT-proBNPN-terminal pro-B-type natriuretic peptideNT-proBNP（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide）N-terminal pro-B-type natriuretic peptide（NT-proBNP）（ネプリライシンneprilysinネプリライシン（neprilysin）neprilysin（ネプリライシン）の基質ではない）を用いるのが原則で、これはARNI特有の臨床上の落とし穴として重要。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| サクビトリルsacubitrilサクビトリル（sacubitril）sacubitril（サクビトリル） | プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）。エステラーゼで活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）LBQ657へ変換されネプリライシンneprilysinネプリライシン（neprilysin）neprilysin（ネプリライシン）を阻害 |
| バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン）成分 | 活性体そのもの（代謝を受けない、バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン）単剤と同じ） |
| 半減期 | サクビトリルLBQ657サクビトリル（LBQ657）LBQ657（サクビトリル）約11時間、バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン）成分約10時間。1日2回投与 |
| 排泄 | サクビトリルsacubitrilサクビトリル（sacubitril）sacubitril（サクビトリル）は腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）、バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン）は胆汁・糞便排泄が主体 |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 循環器 | ⭐ 慢性心不全chronic heart failure慢性心不全（chronic heart failure）chronic heart failure（慢性心不全）（HFrEF）：PARADIGM-HF試験でエナラプリルenalaprilエナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル）と比較し心血管死・心不全入院を有意に減少させ、現行ガイドラインではHFrEFの4本柱four pillars (of GDMT for HFrEF)4本柱（four pillars (of GDMT for HFrEF)）four pillars (of GDMT for HFrEF)（4本柱）の一つとして第一選択（ACE阻害薬・ARBは「ARNIが使用できない場合」の代替という位置づけに変わった） |
| 循環器（弁膜症の周辺症例） | HFrEFに伴う二次性の僧帽弁閉鎖不全症mitral regurgitation僧帽弁閉鎖不全症（mitral regurgitation）mitral regurgitation（僧帽弁閉鎖不全症）など、基礎にHFrEFを持つ患者の心不全治療の一環として用いられる |
用法・用量
心不全治療歴のない患者・腎機能低下例では低用量（バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン）量として50 mg相当）を1日2回から開始し、忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）を見ながら2〜4週ごとに目標用量（同200 mg相当を1日2回）まで漸増する。ACE阻害薬から切り替える場合は36時間の休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）（ウォッシュアウトwashoutウォッシュアウト（washout）washout（ウォッシュアウト））を挟む。実際の用量は適応・年齢・体重・腎肝機能・製剤で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）、ACE阻害薬またはARBによる血管浮腫angioedema血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫）の既往、ACE阻害薬との併用（エナラプリルenalaprilエナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル）・カプトプリルcaptoprilカプトプリル（captopril）captopril（カプトプリル）・ラミプリルramiprilラミプリル（ramipril）ramipril（ラミプリル）・ペリンドプリルperindoprilペリンドプリル（perindopril）perindopril（ペリンドプリル）など。ブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）の二重蓄積で血管浮腫angioedema血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫）リスクが上がるため、切り替え時は最低36時間あける）、妊娠
- ⚠️ 両側腎動脈狭窄bilateral renal artery stenosis両側腎動脈狭窄（bilateral renal artery stenosis）bilateral renal artery stenosis（両側腎動脈狭窄）・単機能腎狭窄renal artery stenosis in a solitary functioning kidney単機能腎狭窄（renal artery stenosis in a solitary functioning kidney）renal artery stenosis in a solitary functioning kidney（単機能腎狭窄）では急激なGFR低下と高K血症のリスク
- ⚠️ ARBとの重複投与はしない（バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン）成分が二重になる）
- リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）：腎クリアランスrenal clearance腎クリアランス（renal clearance）renal clearance（腎クリアランス）を低下させ中毒域toxic range中毒域（toxic range）toxic range（中毒域）に達しうる
- カリウム保持性利尿薬potassium-sparing diureticカリウム保持性利尿薬（potassium-sparing diuretic）potassium-sparing diuretic（カリウム保持性利尿薬）・カリウム製剤・NSAIDsとの併用で高K血症・腎機能低下のリスクが上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）される
- 💡 モニタリングではナトリウム利尿ペプチドnatriuretic peptideナトリウム利尿ペプチド（natriuretic peptide）natriuretic peptide（ナトリウム利尿ペプチド）のうちBNPは薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）的に上昇しうるため、NT-proBNPN-terminal pro-B-type natriuretic peptideNT-proBNP（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide）N-terminal pro-B-type natriuretic peptide（NT-proBNP）で評価する
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 低血圧（ARB単剤より頻度が高い）、めまい |
| 注意 | 高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）、腎機能低下、咳嗽（ACE阻害薬よりまれだが皆無ではない） |
| 重篤・まれ | 血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）（ACE阻害薬併用時・切り替え直後に特にリスクが高い）、急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害） |
まとめ
- ARB（バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン））にネプリライシン阻害neprilysin inhibitionネプリライシン阻害（neprilysin inhibition）neprilysin inhibition（ネプリライシン阻害）（サクビトリルsacubitrilサクビトリル（sacubitril）sacubitril（サクビトリル））を足した配合剤。RAAS抑制とナトリウム利尿ペプチドnatriuretic peptideナトリウム利尿ペプチド（natriuretic peptide）natriuretic peptide（ナトリウム利尿ペプチド）増強を同時に行う。
- ACE阻害薬ではなくARBを土台にしたのは、ブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）分解の二重停止による血管浮腫angioedema血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫）リスクを避けるため。
- ACE阻害薬との併用は禁忌で、切り替えには36時間のウォッシュアウトwashoutウォッシュアウト（washout）washout（ウォッシュアウト）が要る。
- PARADIGM-HF試験でエナラプリルenalaprilエナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル）に優越し、現行ガイドラインではHFrEFの第一選択。ACE阻害薬・ARBはARNIが使えない場合の代替に位置づけが変わった。
- BNPはネプリライシンneprilysinネプリライシン（neprilysin）neprilysin（ネプリライシン）の基質のため薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）的に上昇しうる。モニタリングはNT-proBNPN-terminal pro-B-type natriuretic peptideNT-proBNP（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide）N-terminal pro-B-type natriuretic peptide（NT-proBNP）を用いる。
- 遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）・ACE阻害薬併用歴のある血管浮腫angioedema血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫）は禁忌。