バルサルタン＋サクビトリル

🧠 全体像：バルサルタン＋サクビトリル valsartan + sacubitril バルサルタン＋サクビトリル（valsartan + sacubitril） valsartan + sacubitril（バルサルタン＋サクビトリル） （ARNIARNI（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor）：アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬 angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI)アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI)） angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI)（アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬））は、バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン）によるAT1受容体 angiotensin II type 1 (AT1) receptor AT1受容体（angiotensin II type 1 (AT1) receptor） angiotensin II type 1 (AT1) receptor（AT1受容体） 遮断にネプリライシン阻害neprilysin inhibitionネプリライシン阻害（neprilysin inhibition）neprilysin inhibition（ネプリライシン阻害）を足した配合剤である。ネプリライシンneprilysin ネプリライシン（neprilysin）neprilysin（ネプリライシン） はナトリウム利尿ペプチド natriuretic peptide ナトリウム利尿ペプチド（natriuretic peptide） natriuretic peptide（ナトリウム利尿ペプチド） を分解する酵素なので、これを止めると心臓を保護する側の内因性ホルモンが増える——「RAASRAAS（renin-angiotensin-aldosterone system）を弱めながら、対抗するホルモン系を強める」という二正面作戦がARBARB（angiotensin II receptor blocker）やACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬の単剤とは根本的に異なる。ただしネプリライシン neprilysin ネプリライシン（neprilysin） neprilysin（ネプリライシン） はブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） も分解するため、ACE阻害薬と併用するとブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） が二重に蓄積し血管浮腫 angioedema 血管浮腫（angioedema） angioedema（血管浮腫） のリスクが跳ね上がる——これが併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） の理由であり、この群を理解する最重要ポイント Key principles 重要ポイント（Key principles） Key principles（重要ポイント） になる。

薬効群の中での位置づけ

RAAS阻害薬は「カスケードのどこを止めるか」で4つの立ち位置に分かれる。

⭐ ARNIはARBの延長線上にある。 ACE阻害薬ではなくARBを土台に選んだのは、ACE阻害薬とネプリライシン阻害薬 NEP inhibitors ネプリライシン阻害薬（NEP inhibitors） NEP inhibitors（ネプリライシン阻害薬） を組み合わせるとブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） 分解が二重に止まり血管浮腫 angioedema 血管浮腫（angioedema） angioedema（血管浮腫） のリスクが過大になるため（実際、ACE阻害薬にネプリライシン阻害薬 NEP inhibitors ネプリライシン阻害薬（NEP inhibitors） NEP inhibitors（ネプリライシン阻害薬） を足したオマパトリラート omapatrilat オマパトリラート（omapatrilat） omapatrilat（オマパトリラート） は開発中止になった）。ARBはブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） 代謝に触れないため、ネプリライシン阻害neprilysin inhibition ネプリライシン阻害（neprilysin inhibition）neprilysin inhibition（ネプリライシン阻害） と組み合わせても血管浮腫 angioedema 血管浮腫（angioedema） angioedema（血管浮腫） リスクの上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） が抑えられる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sacubitril'>サクビトリル</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>LBQ657が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neprilysin'>ネプリライシン</span>を阻害"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='natriuretic peptide'>ナトリウム利尿ペプチド</span>（ANP・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='B-type natriuretic peptide'>BNP</span>）の分解↓"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenomedullin'>アドレノメデュリン</span>の分解↓"]
    C --> E["血管拡張・利尿・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='natriuresis'>ナトリウム利尿</span>・交感神経活性↓・線維化抑制"]
    D --> F["血管拡張／蓄積しすぎると<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angioedema'>血管浮腫</span>"]
    G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valsartan'>バルサルタン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin II type 1 (AT1) receptor'>AT1受容体</span>を直接遮断"] --> H["血管収縮↓・アルドステロン↓"]
    E --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardioprotection'>心保護</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='afterload reduction'>後負荷軽減</span>"]
    H --> I
    F --> J["⚠️ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin-converting enzyme'>ACE</span>阻害薬併用で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>が二重に蓄積し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angioedema'>血管浮腫</span>リスク増大"]

💡 ナトリウム利尿ペプチドnatriuretic peptide ナトリウム利尿ペプチド（natriuretic peptide）natriuretic peptide（ナトリウム利尿ペプチド） （BNPBNP, B-type natriuretic peptide）自体もネプリライシン neprilysin ネプリライシン（neprilysin） neprilysin（ネプリライシン） の基質である。 そのためARNI投与中はBNPがネプリライシン阻害 neprilysin inhibition ネプリライシン阻害（neprilysin inhibition） neprilysin inhibition（ネプリライシン阻害） で人為的に上昇し、心不全の重症度を過大評価しかねない。心不全のモニタリングにはBNPではなくNT-proBNP（ネプリライシンneprilysin ネプリライシン（neprilysin）neprilysin（ネプリライシン） の基質ではない）を用いるのが原則で、これはARNI特有の臨床上の落とし穴として重要。

薬物動態

適応

⚠️ 承認された適応は国と規格 available strengths 規格（available strengths） available strengths（規格） で違う。 下表は EUEU（European Union） の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） （4.1）¹と日本の電子添文（4. 効能又は効果）²を開いて読めた範囲である（米国の添付文書は確認していない）。

ガイドラインでの位置づけ——「第一選択」と一言で書けない

⚠️ 「現行ガイドラインではHFrEFの第一選択」と国を書かずに断定しない。 読めた3文書で書き方が分かれる。

• ⚠️ 推奨クラスを潰さない。 ESC 2021 で ACE阻害薬とサクビトリル sacubitrilサクビトリル（sacubitril） sacubitril（サクビトリル）／バルサルタンvalsartan バルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン） はどちらも Class I だが、違うのは根拠のレベル（A と B）と、後者が「置き換え」として書かれていることである。⚠️ 「ACE阻害薬はARNIが使えない場合の代替へ格下げされた」という書き方は、上の3文書のいずれにも無い。 米国のガイドラインが alternative を当てているのはARBのほうで、ARB may be used as an alternative to ACEi in the setting of intolerable cough, or as alternatives to ACEi and ARNi in patients with a history of angioedema——空咳 dry cough 空咳（dry cough） dry cough（空咳） に耐えられない場合と血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） の既往がある場合という限定つきである³。
• ⚠️ 上表はそれぞれの版で読めた範囲である（欧州はESC 2021年版）。

用法・用量

⚠️ 「50 mg」「200 mg」はバルサルタン valsartan バルサルタン（valsartan） valsartan（バルサルタン） の量ではない。 日本の電子添文は配合体（サクビトリルsacubitril サクビトリル（sacubitril）sacubitril（サクビトリル） バルサルタン valsartanバルサルタン（valsartan） valsartan（バルサルタン））としての総量で書き、EU の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） はサクビトリルsacubitril サクビトリル（sacubitril）sacubitril（サクビトリル） 量／バルサルタンvalsartan バルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン） 量で書く。同じ錠を別の数字で呼んでいるだけである。

⭐ 換算は推測ではない——EU の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 2.（組成）¹と日本の電子添文 3.1（組成）²が同じ数字を書いている。

• 日本（電子添文 6.）〈慢性心不全chronic heart failure慢性心不全（chronic heart failure）chronic heart failure（慢性心不全）〉成人はサクビトリルsacubitril サクビトリル（sacubitril）sacubitril（サクビトリル） バルサルタン valsartan バルサルタン（valsartan） valsartan（バルサルタン） として1回50 mgを開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） に1日2回、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） があれば2〜4週間の間隔で段階的に1回200 mgまで増量する（1回投与量は50・100・200 mgのいずれかで、いずれも1日2回）²。〈高血圧症〉は1回200 mgを1日1回（年齢・症状により適宜増減、最大1回400 mgを1日1回）で、7.5 が「既存治療の有無によらず1回100 mgを1日1回からの開始も考慮すること」としている²。
• EU（製品概要Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC）Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 4.2）成人心不全の標準的な開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） は49 mg/51 mgを1日2回で、2〜4週で目標用量 target dose目標用量（target dose） target dose（目標用量）97 mg/103 mgを1日2回へ倍増する。⭐ ACE阻害薬・ARBを使っていないか低用量だった患者では開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） を半分（24 mg/26 mgを1日2回）にし、3〜4週ごとに倍増する。 中等度の腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） （eGFReGFR（estimated glomerular filtration rate） 30〜60 mL/min/1.73 m²）でも半量の開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） を考慮し、重度（eGFR 30 mL/min/1.73 m² 未満）は臨床経験が非常に限られるため慎重に用いて半量で開始する。中等度の肝機能障害 Child-Pugh B 肝機能障害（Child-Pugh B） Child-Pugh B（肝機能障害） またはASTAST（aspartate aminotransferase）/ALTALT（alanine aminotransferase）が基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の2倍超でも半量で開始する。血清カリウムserum potassium 血清カリウム（serum potassium）serum potassium（血清カリウム） が 5.4 mmol/L 超、または収縮期血圧 systolic blood pressure, SBP 収縮期血圧（systolic blood pressure, SBP） systolic blood pressure, SBP（収縮期血圧） が 100 mmHg 未満では開始しない（収縮期血圧systolic blood pressure, SBP 収縮期血圧（systolic blood pressure, SBP）systolic blood pressure, SBP（収縮期血圧） 100〜110 mmHgでは24 mg/26 mgでの開始を考慮）¹。
• ⚠️ 「未治療例・腎機能低下例では低用量から」はEUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） の書き方である。 日本の電子添文は成人の慢性心不全 chronic heart failure 慢性心不全（chronic heart failure） chronic heart failure（慢性心不全） について全例が1回50 mgからで、前治療の有無による開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） の分岐を置いていない。国をまたいで平坦化しない。
• ⭐ ACE阻害薬と本剤を切り替える場合は、どちらの向きでも前の薬の最終投与から36時間あける。
• 実際の用量は適応・年齢・体重・腎肝機能・製剤で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌に何が載るかは国ごとの文書が決める。 下の表は EU の製品概要 SmPC 4.3製品概要（SmPC 4.3） SmPC 4.3（製品概要）¹と日本の電子添文（2. 禁忌）²を並べたもので、この2文書で読めた範囲である（米国の添付文書は確認していない）。

• ⭐ 36時間のウォッシュアウト washout ウォッシュアウト（washout） washout（ウォッシュアウト） は双方向である。 ACE阻害薬の最終投与から36時間は本剤を開始せず、本剤を中止した場合もその最終投与から36時間はACE阻害薬を開始しない——EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は 4.4 で¹、日本の電子添文は 10.1 併用禁忌contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌） の欄で²、いずれも両方向を明記している。⚠️ 「切り替えに36時間」とだけ覚えると片方向に読める。
• ⚠️ 血管性浮腫angioedema 血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫） だけでなく重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） も禁忌である。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は 4.3 に「重度の肝機能障害 liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）・胆汁性肝硬変biliary cirrhosis胆汁性肝硬変（biliary cirrhosis）biliary cirrhosis（胆汁性肝硬変）・胆汁うっ滞」を置き、4.2 でこれを Child-Pugh C分類と対応づけている。同じ 4.2 は軽度 Child-Pugh A 軽度（Child-Pugh A） Child-Pugh A（軽度） では用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） 不要、中等度Child-Pugh B 中等度（Child-Pugh B）Child-Pugh B（中等度） およびAST/ALTが基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の2倍を超える例では臨床経験が限られるため慎重に用い開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） を半分にする、と段階で書き分けている¹。日本の電子添文も 2.5 で「重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） （Child-Pugh分類C）のある患者」を禁忌に挙げる²。
• 💡 「ACE阻害薬またはARBによる血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） の既往」と「遺伝性／特発性の血管性浮腫 angioedema血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫）」は別の禁忌項目である。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は 4.3 でこの2つを別々の箇条に分けて挙げる。ARNIはネプリライシン阻害 neprilysin inhibition ネプリライシン阻害（neprilysin inhibition） neprilysin inhibition（ネプリライシン阻害） でブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） の分解も止めるため、ブラジキニンbradykinin ブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン） 過剰で発作を起こす遺伝性血管性浮腫 hereditary angioedema (HAE) 遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)） hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫） では発作を誘発・増悪させうる。
• ⚠️ 両側腎動脈狭窄bilateral renal artery stenosis両側腎動脈狭窄（bilateral renal artery stenosis）bilateral renal artery stenosis（両側腎動脈狭窄）・単機能腎狭窄renal artery stenosis in a solitary functioning kidney 単機能腎狭窄（renal artery stenosis in a solitary functioning kidney）renal artery stenosis in a solitary functioning kidney（単機能腎狭窄） では急激なGFRGFR（glomerular filtration rate）低下と高K血症のリスク（読んだ2文書とも禁忌欄には挙げていない）
• ⚠️ ARBとの重複投与はしない（バルサルタンvalsartan バルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン） 成分が二重になる）
• リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）：腎クリアランス renal clearance 腎クリアランス（renal clearance） renal clearance（腎クリアランス） を低下させ中毒域 toxic range 中毒域（toxic range） toxic range（中毒域） に達しうる
• カリウム保持性利尿薬potassium-sparing diureticカリウム保持性利尿薬（potassium-sparing diuretic）potassium-sparing diuretic（カリウム保持性利尿薬）・カリウム製剤・NSAIDsNSAIDs（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）との併用で高K血症・腎機能低下のリスクが上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） される
• 💡 モニタリングではナトリウム利尿ペプチドnatriuretic peptideナトリウム利尿ペプチド（natriuretic peptide）natriuretic peptide（ナトリウム利尿ペプチド）のうちBNPは薬理学的に上昇しうるため、NT-proBNPで評価する

副作用

まとめ

• ARB（バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン））にネプリライシン阻害 neprilysin inhibition ネプリライシン阻害（neprilysin inhibition） neprilysin inhibition（ネプリライシン阻害） （サクビトリルsacubitrilサクビトリル（sacubitril）sacubitril（サクビトリル））を足した配合剤。RAAS抑制とナトリウム利尿ペプチド natriuretic peptide ナトリウム利尿ペプチド（natriuretic peptide） natriuretic peptide（ナトリウム利尿ペプチド） 増強を同時に行う。
• ACE阻害薬ではなくARBを土台にしたのは、ブラジキニンbradykinin ブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン） 分解の二重停止による血管浮腫 angioedema 血管浮腫（angioedema） angioedema（血管浮腫） リスクを避けるため。
• ACE阻害薬との併用は禁忌で、切り替えには36時間のウォッシュアウト washout ウォッシュアウト（washout） washout（ウォッシュアウト） が要る。
• PARADIGM-HF試験でエナラプリル enalapril エナラプリル（enalapril） enalapril（エナラプリル） に優越した。ただし「現行ガイドラインではHFrEFの第一選択」と国を書かずに断定しない——米国AHA/ACC/HFSA 2022はARNI・ACE阻害薬・ARBを並べて第一選択とし、ACE阻害薬/ARBに忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） のあるNYHANYHA（New York Heart Association） II〜IIIの症候性HFrEFはARNIへ切り替えるべきとする。欧州ESC 2021ではACE阻害薬がClass I / Level A、サクビトリルsacubitrilサクビトリル（sacubitril）sacubitril（サクビトリル）／バルサルタンvalsartan バルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン） は「ACE阻害薬の置き換えとして」Class I / Level Bで、第一選択としての使用は「考慮してよい」まで。日本の電子添文 5.1 はACE阻害薬・ARBからの切り替えを求める。
• ⚠️ 用量の「50 mg」「200 mg」は配合体の総量であってバルサルタン valsartan バルサルタン（valsartan） valsartan（バルサルタン） 量ではない（200 mg＝サクビトリル sacubitril サクビトリル（sacubitril） sacubitril（サクビトリル） 97.2 mg＋バルサルタン valsartan バルサルタン（valsartan） valsartan（バルサルタン） 102.8 mg）。EUは同じ錠を97 mg/103 mgと呼ぶ。
• ⚠️ 日本は〈錠100mg・200mg〉に限り高血圧症の適応を持つが、電子添文 5.5 が「原則として本剤を高血圧治療の第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） としないこと」と限定する。EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） の適応は心不全だけである。
• BNPはネプリライシン neprilysin ネプリライシン（neprilysin） neprilysin（ネプリライシン） の基質のため薬理学的に上昇しうる。モニタリングはNT-proBNPを用いる。
• 遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）、ACE阻害薬・ARBによる血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） の既往、ACE阻害薬との併用（双方向に36時間のウォッシュアウト washoutウォッシュアウト（washout） washout（ウォッシュアウト））、重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） はEU製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要）・日本の電子添文とも禁忌。妊娠はEUが第2・第3三半期third trimester第3三半期（third trimester）third trimester（第3三半期）、日本が妊婦・妊娠の可能性と射程が違う。