アリスキレン

🧠 全体像：RAAS（レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系renin-angiotensin-aldosterone systemレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（renin-angiotensin-aldosterone system）renin-angiotensin-aldosterone system（レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系））に作用する降圧薬 antihypertensives 降圧薬（antihypertensives） antihypertensives（降圧薬） は「カスケードのどこを止めるか」で整理すると一枚の図になる。ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬はアンジオテンシン angiotensin アンジオテンシン（angiotensin） angiotensin（アンジオテンシン） I→IIの変換を、ARBARB（angiotensin II receptor blocker）はアンジオテンシン angiotensin アンジオテンシン（angiotensin） angiotensin（アンジオテンシン） IIの受容体結合 receptor binding 受容体結合（receptor binding） receptor binding（受容体結合） を止めるのに対し、アリスキレンはカスケードの最も上流——レニンによるアンジオテンシノーゲン angiotensinogen アンジオテンシノーゲン（angiotensinogen） angiotensinogen（アンジオテンシノーゲン） →アンジオテンシン angiotensin アンジオテンシン（angiotensin） angiotensin（アンジオテンシン） Iへの変換そのものを直接阻害する「直接的レニン阻害薬」である。上流を止めれば下流の代償的 compensatory 代償的（compensatory） compensatory（代償的） なレニン分泌 renin secretion レニン分泌（renin secretion） renin secretion（レニン分泌） 亢進（ACE阻害薬・ARBで起こる「レニン逃避 escape逃避（escape） escape（逃避）」現象）も理論上は抑えられるはずだったが、ACE阻害薬・ARBとの併用は上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） の降圧 antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)） antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） 効果を示さず、むしろ腎障害・高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）・低血圧のリスクを増やすことがALTITUDE試験で示され、糖尿病患者への三剤併用 triple combination therapy 三剤併用（triple combination therapy） triple combination therapy（三剤併用） は禁忌となった。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「上流を止めても、下流を同時に止めているACE阻害薬・ARBに上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） する意味は乏しい」——これがALTITUDE試験の教訓である。 2型糖尿病でCKDCKD（chronic kidney disease）・心血管疾患のある患者8,561例で、ACE阻害薬・ARBによる標準治療にアリスキレンを上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） しても複合心腎イベントは減らず（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 1.08、95% CI 0.98-1.20）、高カリウム血症Hyperkalemia 高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症） （11.2% 対 7.2%）・低血圧（12.1% 対 8.3%）が増えたため試験は早期中止された¹。

機序

flowchart TD
    A["アリスキレンが腎の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Juxtaglomerular apparatus'>傍糸球体装置</span>由来のレニンに結合"] --> B["レニンの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性部位</span>を直接阻害"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensinogen'>アンジオテンシノーゲン</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin'>アンジオテンシン</span>Iへの変換を阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin'>アンジオテンシン</span>II産生↓"]
    D --> E["血管収縮↓・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldosterone secretion'>アルドステロン分泌</span>↓"]
    E --> F["血圧↓"]
    B -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin-converting enzyme'>ACE</span>阻害薬・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin II receptor blocker'>ARB</span>より上流を止める"| G["理論上はレニン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='escape'>逃避</span>現象も抑制"]

💡 ACE阻害薬・ARBに共通する「レニン逃避escapeレニン逃避（escape）escape（レニン逃避）」現象とは何か。 ACE阻害薬・ARBは下流のアンジオテンシン angiotensin アンジオテンシン（angiotensin） angiotensin（アンジオテンシン） II産生・作用を止めるが、フィードバック機構によりレニン分泌 renin secretion レニン分泌（renin secretion） renin secretion（レニン分泌） 自体はむしろ増える。アリスキレンはこの最上流のレニンそのものを直接阻害するため、理論上はこの代償反応を抑えられるとされたが、臨床アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 改善としては証明されなかった¹。

薬物動態

適応

用法・用量

経口・1日1回150mgから開始し、最大300mg/日²。降圧antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)）antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） 効果の大部分は2週間で得られる。高脂肪食high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食） は吸収を大きく落とすため、毎回同じような食事パターン dietary pattern 食事パターン（dietary pattern） dietary pattern（食事パターン） で服用する。実際の用量は適応・腎機能・併用薬で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：過敏症、2歳未満の小児、妊娠中（胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） ——妊娠が判明次第中止する）²
• ⚠️ 2型糖尿病患者にACE阻害薬またはARBを併用している場合は禁忌である。 アリスキレン単独の禁忌ではなく、糖尿病＋ACE阻害薬/ARBとの三剤併用 triple combination therapy三剤併用（triple combination therapy） triple combination therapy（三剤併用）という条件付きの禁忌である点に注意——ALTITUDE試験で腎障害・高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）・低血圧のリスク上昇が示されたことに基づく²¹
• ⚠️ シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）との併用は避けるべきである。 日本の電子添文（ネオーラル）でもアリスキレンは併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） 薬として明記されている³²
• アナフィラキシー反応・血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）（生命を脅かしうる）、循環血液量減少hypovolemia 循環血液量減少（hypovolemia）hypovolemia（循環血液量減少） 時の低血圧に注意²
• 腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）のリスクがあるため、腎機能・カリウム値をモニタリングする²

副作用

まとめ

• 直接的レニン阻害薬。RAASカスケードの最も上流——アンジオテンシノーゲン angiotensinogen アンジオテンシノーゲン（angiotensinogen） angiotensinogen（アンジオテンシノーゲン） →アンジオテンシン angiotensin アンジオテンシン（angiotensin） angiotensin（アンジオテンシン） Iへの変換——を直接阻害する。
• 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） が約2.5%と低く、高脂肪食high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食） でさらに吸収が落ちる。CYP3A4への依存はわずか。
• 糖尿病患者にACE阻害薬・ARBを併用している場合は禁忌。 ALTITUDE試験で複合心腎イベントの上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 改善は示されず、高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）・低血圧が増加した。
• シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）との併用は避ける——日本の電子添文でも併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） に挙がる。
• 副作用は下痢（用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性））が高頻度、血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）・急性腎不全acute kidney injury 急性腎不全（acute kidney injury）acute kidney injury（急性腎不全） は重篤だがまれ。
• 妊娠中は禁忌（胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性））。