バルサルタン

🧠 全体像：バルサルタン valsartan バルサルタン（valsartan） valsartan（バルサルタン） はARB3剤の中で、ロサルタンlosartanロサルタン（losartan）losartan（ロサルタン）と違って代謝活性化metabolic activation 代謝活性化（metabolic activation）metabolic activation（代謝活性化） を必要としない活性体そのものであり、その化学骨格がそのままARNI（バルサルタン＋サクビトリルvalsartan + sacubitrilバルサルタン＋サクビトリル（valsartan + sacubitril）valsartan + sacubitril（バルサルタン＋サクビトリル））の片翼として使われている。VALIANT試験（心筋梗塞後post-MI心筋梗塞後（post-MI）post-MI（心筋梗塞後））・Val-HeFT試験（心不全）というエビデンスに加え、「ARBの中でARNIの土台になった薬」という立ち位置が最大の個性になる。

薬効群の中での位置づけ

同じARBの中でもバルサルタン valsartan バルサルタン（valsartan） valsartan（バルサルタン） は他の2剤と一線を画す。

⭐ ACE阻害薬とARBの分水嶺 watershed 分水嶺（watershed） watershed（分水嶺） はブラジキニン bradykininブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン）。 ACE阻害薬（カプトプリルcaptoprilカプトプリル（captopril）captopril（カプトプリル）・エナラプリルenalaprilエナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル）・ペリンドプリルperindoprilペリンドプリル（perindopril）perindopril（ペリンドプリル）・ラミプリルramiprilラミプリル（ramipril）ramipril（ラミプリル））はACE（キニナーゼIIkininase IIキニナーゼII（kininase II）kininase II（キニナーゼII））を阻害してブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） を蓄積させるため空咳 dry cough空咳（dry cough） dry cough（空咳）・血管浮腫angioedema 血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫） が生じるが、バルサルタンvalsartan バルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン） を含むARBはAT1受容体 angiotensin II type 1 (AT1) receptor AT1受容体（angiotensin II type 1 (AT1) receptor） angiotensin II type 1 (AT1) receptor（AT1受容体） だけを狙うためこの経路に触れない。

さらにバルサルタン valsartan バルサルタン（valsartan） valsartan（バルサルタン） には④として次の一歩がある。

機序

flowchart TD
    A["レニン→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin'>アンジオテンシン</span>Ⅰ→ACE→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin'>アンジオテンシン</span>Ⅱ"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valsartan'>バルサルタン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin II type 1 (AT1) receptor'>AT1受容体</span>を直接遮断"]
    B --> C["血管収縮↓"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldosterone secretion'>アルドステロン分泌</span>↓→Na・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='water retention'>水貯留</span>↓"]
    B --> E["心筋・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular remodeling'>血管リモデリング</span>抑制"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antihypertensive (blood-pressure lowering)'>降圧</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='afterload reduction'>後負荷軽減</span>"]
    D --> F
    E --> F

💡 バルサルタンvalsartan バルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン） はロサルタン losartan ロサルタン（losartan） losartan（ロサルタン） と異なり肝代謝 hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)） hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） を経ずそのまま活性を持つ。 この「そのままAT1受容体 angiotensin II type 1 (AT1) receptor AT1受容体（angiotensin II type 1 (AT1) receptor） angiotensin II type 1 (AT1) receptor（AT1受容体） を叩ける」性質が、ネプリライシン阻害薬NEP inhibitors ネプリライシン阻害薬（NEP inhibitors）NEP inhibitors（ネプリライシン阻害薬） サクビトリル sacubitril サクビトリル（sacubitril） sacubitril（サクビトリル） と配合してARNIを作るときの設計上の土台になった。

薬物動態

⭐ 半減期は短くても、高血圧では1日1回投与で用いる。血圧下げ効果は2週間でほぼ現れ、最大効果maximal effect 最大効果（maximal effect）maximal effect（最大効果） は4週間までに得られる（米国・オランダ）¹²。

適応

承認された効能は国で違う。日本は高血圧症だけで、心不全と心筋梗塞後 post-MI 心筋梗塞後（post-MI） post-MI（心筋梗塞後） の効能は無い。

💡 心不全・心筋梗塞後post-MI 心筋梗塞後（post-MI）post-MI（心筋梗塞後） の根拠は2つの試験にある。VALIANT試験（急性心筋梗塞Acute myocardial infarction / AMI 急性心筋梗塞（Acute myocardial infarction / AMI）Acute myocardial infarction / AMI（急性心筋梗塞） 後に心不全または左室収縮機能不全を伴う14,703例）では、全死亡all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡） がバルサルタン valsartan バルサルタン（valsartan） valsartan（バルサルタン） 19.9%・カプトプリルcaptopril カプトプリル（captopril）captopril（カプトプリル） 19.5%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 1.001）で、カプトプリルcaptopril カプトプリル（captopril）captopril（カプトプリル） の生存効果の一部を保つ非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） が示され、両者の併用に上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） の利益はなかった。Val-HeFT試験（NYHA II〜IVでLVEF 40%未満の5,010例）では全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） に差がなく（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 1.02）、心不全の複合エンドポイント composite endpoint 複合エンドポイント（composite endpoint） composite endpoint（複合エンドポイント） は13%減ったが、その差はACE阻害薬を使っていなかった約7%の患者が主に担っていた（ACE阻害薬なしでハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.51、ありで0.92）¹。

現行ガイドラインではHFrEFの第一選択はバルサルタン＋サクビトリルvalsartan + sacubitril バルサルタン＋サクビトリル（valsartan + sacubitril）valsartan + sacubitril（バルサルタン＋サクビトリル） （ARNI）に移っており、バルサルタンvalsartan バルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン） 単剤はARNIが使えない場合の代替という位置づけになっている。

用法・用量

禁忌・注意

禁忌の項目は国で違う。妊娠は米国では禁忌欄ではなく枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） に置かれる。

• ⚠️ 胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） は妊娠中期・後期で確立している。 妊娠中期以降にRAS阻害薬を使うと、胎児の腎機能が落ちて羊水過少 oligohydramnios 羊水過少（oligohydramnios） oligohydramnios（羊水過少） （肺低形成pulmonary hypoplasia肺低形成（pulmonary hypoplasia）pulmonary hypoplasia（肺低形成）・四肢拘縮limb contracture四肢拘縮（limb contracture）limb contracture（四肢拘縮）・頭蓋顔面の変形）、新生児の低血圧・腎不全・高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）・頭蓋の形成不全・死亡が起こりうる。日本の添付文書は妊婦への投与を時期を区切らずに禁忌とし、妊娠初期のACE阻害薬で胎児奇形の相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） が高かったという海外の疫学調査 epidemiological survey 疫学調査（epidemiological survey） epidemiological survey（疫学調査） も挙げる。オランダのSmPCは第1三半期を禁忌ではなく「推奨しない」とし、ACE阻害薬での催奇形性の疫学的証拠は決定的でないが小さなリスク上昇は除外できず、ARBでも同様のリスクがありうるとする。第2・第3三半期third trimester 第3三半期（third trimester）third trimester（第3三半期） に曝露したら腎機能と頭蓋の超音波検査 ultrasound (US) 超音波検査（ultrasound (US)） ultrasound (US)（超音波検査） を勧める³²¹
• 血管性浮腫angioedema 血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫） の既往は、日米オランダのいずれの禁忌欄にも無い。ただしARBでも血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） は起こる。米国は、以前に血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） を経験した患者へ再投与しないよう求め、報告された患者の一部はACE阻害薬など他の薬で血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） の既往があったとする。日本は重大な副作用に腸管を含む血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） を挙げ、オランダは腸管血管浮腫 angioedema 血管浮腫（angioedema） angioedema（血管浮腫） を警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） する¹³²
• ⚠️ 両側性腎動脈狭窄 renal artery stenosis, RAS腎動脈狭窄（renal artery stenosis, RAS） renal artery stenosis, RAS（腎動脈狭窄）・片腎solitary kidney 片腎（solitary kidney）solitary kidney（片腎） で腎動脈狭窄 renal artery stenosis, RAS 腎動脈狭窄（renal artery stenosis, RAS） renal artery stenosis, RAS（腎動脈狭窄） のある患者と高カリウム血症 Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia） Hyperkalemia（高カリウム血症）：日本の添付文書は、治療上やむを得ない場合を除き避けるとする（腎血流量renal blood flow, RBF 腎血流量（renal blood flow, RBF）renal blood flow, RBF（腎血流量） と糸球体ろ過圧が下がり急速に腎機能が悪化しうる）³
• ⚠️ ACE阻害薬との二重のRAAS遮断は避ける：米国は低血圧・高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）・腎機能変化が単剤より増え、多くの患者で上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） の利益がないとして併用を避けるよう求める。心筋梗塞後post-MI 心筋梗塞後（post-MI）post-MI（心筋梗塞後） ではVALIANTで、ACE阻害薬との併用に上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） の利益は無かった。オランダのSmPCは心筋梗塞後 post-MI 心筋梗塞後（post-MI） post-MI（心筋梗塞後） のACE阻害薬との併用を推奨せず、心不全でもACE阻害薬とバルサルタン valsartan バルサルタン（valsartan） valsartan（バルサルタン） にβ遮断薬またはカリウム保持性利尿薬 potassium-sparing diuretic カリウム保持性利尿薬（potassium-sparing diuretic） potassium-sparing diuretic（カリウム保持性利尿薬） を加える三剤併用 triple combination therapy 三剤併用（triple combination therapy） triple combination therapy（三剤併用） を推奨しない。日本の添付文書はACE阻害剤 inhibitor 阻害剤（inhibitor） inhibitor（阻害剤） を併用注意に置く。ARBを含むARNIも同じ理屈で併用しない¹²³
• リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）：米国・日本とも血清リチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 濃度の上昇と中毒の報告があり、併用中は濃度を測る¹³
• カリウムを上げる薬（カリウム保持性利尿剤・カリウム製剤・ST合剤・シクロスポリンciclosporin シクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン） など）で血清カリウム serum potassium 血清カリウム（serum potassium） serum potassium（血清カリウム） が上がり、NSAIDsで降圧作用 antihypertensive effect 降圧作用（antihypertensive effect） antihypertensive effect（降圧作用） の減弱と腎機能悪化が起こりうる（日本）³
• 日本の添付文書は、手術前24時間は投与しないことが望ましいとする。授乳は、日本は避けることが望ましいとし、オランダも推奨しない³²

副作用

まとめ

• ARB3剤の中でロサルタン losartan ロサルタン（losartan） losartan（ロサルタン） と違い代謝活性化 metabolic activation 代謝活性化（metabolic activation） metabolic activation（代謝活性化） を必要としない活性体そのもの。食事で曝露が約40%下がるが、臨床効果は保たれ食事と関係なく服用できるとされる。
• 排泄は胆汁が主体で、半減期は約6時間（日本人の単回投与で4〜6時間）。
• 効能は国で違う。日本は高血圧症のみ。米国・オランダは心不全と心筋梗塞後 post-MI 心筋梗塞後（post-MI） post-MI（心筋梗塞後） の効能も持ち、根拠はVALIANT試験（カプトプリルcaptopril カプトプリル（captopril）captopril（カプトプリル） に非劣性 non-inferiority非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性）、併用の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） なし）とVal-HeFT試験（全死亡all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡） に差なし、ACE阻害薬を使わない患者で心不全の複合エンドポイント composite endpoint 複合エンドポイント（composite endpoint） composite endpoint（複合エンドポイント） が減少）。
• ARNI（バルサルタン＋サクビトリルvalsartan + sacubitrilバルサルタン＋サクビトリル（valsartan + sacubitril）valsartan + sacubitril（バルサルタン＋サクビトリル））の片翼という立ち位置が最大の個性で、現行ガイドラインではHFrEFの第一選択はARNIに移っている。
• 妊娠は日本で禁忌、オランダは妊娠中期・後期が禁忌（初期は推奨しない）、米国は胎児毒性 fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity） fetal toxicity（胎児毒性） の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）。全妊娠期の催奇形性があると一括して書かない。重度の肝障害はオランダで禁忌。
• 糖尿病患者でのアリスキレン aliskiren アリスキレン（aliskiren） aliskiren（アリスキレン） 併用は日米オランダで禁忌。ACE阻害薬との二重RAAS遮断 dual RAAS blockade 二重RAAS遮断（dual RAAS blockade） dual RAAS blockade（二重RAAS遮断） は避ける。
• 血管性浮腫angioedema 血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫） の既往が禁忌欄に無くても、ARBで血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） は起こる。