イルベサルタン

🧠 全体像：イルベサルタン irbesartan イルベサルタン（irbesartan） irbesartan（イルベサルタン） はARB3剤の中で最も半減期が長く（約11〜15時間）、ロサルタンlosartanロサルタン（losartan）losartan（ロサルタン）のように代謝活性化 metabolic activation 代謝活性化（metabolic activation） metabolic activation（代謝活性化） を必要としない活性体そのものである。基本の位置づけは同じARBのロサルタン losartanロサルタン（losartan） losartan（ロサルタン）・バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン）と同様だが、2型糖尿病性腎症を対象としたIRMA-2試験・IDNT試験というARBの腎保護エビデンスの中核を担う点が独自の強みになる。

薬効群の中での位置づけ

同じARBの中でもイルベサルタン irbesartan イルベサルタン（irbesartan） irbesartan（イルベサルタン） は他の2剤と一線を画す。

⭐ ACE阻害薬とARBの分水嶺 watershed 分水嶺（watershed） watershed（分水嶺） はブラジキニン bradykininブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン）。 ACE阻害薬（カプトプリルcaptoprilカプトプリル（captopril）captopril（カプトプリル）・エナラプリルenalaprilエナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル）・ペリンドプリルperindoprilペリンドプリル（perindopril）perindopril（ペリンドプリル）・ラミプリルramiprilラミプリル（ramipril）ramipril（ラミプリル））はACE（キニナーゼIIkininase IIキニナーゼII（kininase II）kininase II（キニナーゼII））を阻害してブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） を蓄積させるため空咳 dry cough空咳（dry cough） dry cough（空咳）・血管浮腫angioedema 血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫） が生じるが、イルベサルタンirbesartan イルベサルタン（irbesartan）irbesartan（イルベサルタン） を含むARBはAT1受容体 angiotensin II type 1 (AT1) receptor AT1受容体（angiotensin II type 1 (AT1) receptor） angiotensin II type 1 (AT1) receptor（AT1受容体） だけを狙うためこの経路に触れず、副作用が少ない。RAAS全体の立ち位置（③MRA・④ARNIとの関係）はロサルタンlosartanロサルタン（losartan）losartan（ロサルタン）の項を参照。

機序

flowchart TD
    A["レニン→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin'>アンジオテンシン</span>Ⅰ→ACE→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin'>アンジオテンシン</span>Ⅱ"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='irbesartan'>イルベサルタン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin II type 1 (AT1) receptor'>AT1受容体</span>を直接遮断"]
    B --> C["血管収縮↓"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldosterone secretion'>アルドステロン分泌</span>↓→Na・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='water retention'>水貯留</span>↓"]
    B --> E["糸球体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='efferent arteriole'>輸出細動脈</span>の収縮↓"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antihypertensive (blood-pressure lowering)'>降圧</span>"]
    D --> F
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intraglomerular pressure'>糸球体内圧</span>↓→蛋白尿↓（腎保護）"]

💡 代謝活性化metabolic activation 代謝活性化（metabolic activation）metabolic activation（代謝活性化） を必要としない活性体である点はバルサルタン valsartan バルサルタン（valsartan） valsartan（バルサルタン） と共通するが、半減期の長さはARB3剤の中で群を抜く。 これが1日1回投与でも安定した24時間降圧 antihypertensive (blood-pressure lowering)降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)） antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧）・腎保護効果を支える。

薬物動態

⭐ 腎機能低下でも用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が基本的に不要。 米国の処方情報は、軽度から高度の腎障害でも、体液量body fluid volume 体液量（body fluid volume）body fluid volume（体液量） が減っていない限り用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） は要らないとする。日本の外国人データでも血液透析 hemodialysis, HD 血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析） 中を含む腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） で蓄積傾向はほとんどなかった。ただし日本の添付文書は、重篤な腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） では過度の降圧 antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)） antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） で腎機能が悪化しうるとして注意を求め、胆汁排泄が主体の薬なので胆汁性肝硬変 biliary cirrhosis 胆汁性肝硬変（biliary cirrhosis） biliary cirrhosis（胆汁性肝硬変） や胆汁うっ滞では血中濃度が上がりうるとする¹³。

適応

承認された効能は国で違う。日本は高血圧症だけで、糖尿病性腎症diabetic nephropathy 糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症） の効能は無い。

💡 腎保護の根拠は2つの試験にある。IRMA 2試験（2型糖尿病で微量アルブミン尿 microalbuminuria微量アルブミン尿（microalbuminuria） microalbuminuria（微量アルブミン尿）、腎機能は正常の590例）では、300 mgが顕性 revealed 顕性（revealed） revealed（顕性） 蛋白尿への進行を遅らせた。IDNT試験（高血圧・蛋白尿900 mg/日以上・血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） 1.0〜3.0 mg/dLの2型糖尿病1,715例、平均2.6年）では、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） に比べ血清クレアチニン serum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine） serum creatinine（血清クレアチニン） 倍増・末期腎不全end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全）・死亡の複合エンドポイント composite endpoint 複合エンドポイント（composite endpoint） composite endpoint（複合エンドポイント） のリスクが20%減ったが、末期腎不全end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全） 単独と全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） には有意な効果がなかった²¹。

用法・用量

いずれも1日1回の経口投与 oral経口投与（oral） oral（経口投与）。開始量と上限が国で違う。

禁忌・注意

禁忌の項目は国で違う。妊娠は米国では禁忌欄ではなく枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） に置かれる。

• ⚠️ 胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） は妊娠中期・後期で確立している。 妊娠中期以降にRAS阻害薬を使うと胎児の腎機能が落ち、羊水過少oligohydramnios 羊水過少（oligohydramnios）oligohydramnios（羊水過少） （肺低形成pulmonary hypoplasia肺低形成（pulmonary hypoplasia）pulmonary hypoplasia（肺低形成）・四肢拘縮limb contracture四肢拘縮（limb contracture）limb contracture（四肢拘縮））、新生児の低血圧・腎不全・頭蓋の形成不全・死亡が起こりうる。日本の添付文書は妊婦への投与を妊娠の時期を区切らずに禁忌とし、投与前と投与中に妊娠していないことを確かめるよう求める。英国は第1三半期を禁忌ではなく「推奨しない」とし、疫学的な証拠は決定的でないが小さなリスク上昇は除外できないと述べる³²¹
• 血管性浮腫angioedema 血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫） の既往は、日米英いずれの添付文書でも禁忌欄に無い。ただしARBでも血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） は起こり、日本では重大な副作用（腸管血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） を含む）、英国は腸管血管浮腫 angioedema 血管浮腫（angioedema） angioedema（血管浮腫） の報告があり診断したら中止するよう求める³²
• ⚠️ 両側性腎動脈狭窄 renal artery stenosis, RAS腎動脈狭窄（renal artery stenosis, RAS） renal artery stenosis, RAS（腎動脈狭窄）・片腎solitary kidney 片腎（solitary kidney）solitary kidney（片腎） で腎動脈狭窄 renal artery stenosis, RAS 腎動脈狭窄（renal artery stenosis, RAS） renal artery stenosis, RAS（腎動脈狭窄） のある患者と高カリウム血症 Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia） Hyperkalemia（高カリウム血症）：日本の添付文書は、治療上やむを得ない場合を除き避けるとする（腎血流量renal blood flow, RBF 腎血流量（renal blood flow, RBF）renal blood flow, RBF（腎血流量） と糸球体ろ過圧が下がり急速に腎機能が悪化しうる）³
• ⚠️ ACE阻害薬との二重のRAAS遮断は避ける：米国は低血圧・高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）・腎機能変化（急性腎不全acute kidney injury 急性腎不全（acute kidney injury）acute kidney injury（急性腎不全） を含む）が単剤より増え、多くの患者で上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） の利益がないとして併用を避けるよう求める。英国は推奨せず、糖尿病性腎症diabetic nephropathy 糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症） ではACE阻害薬とARBを併用しないとする。日本の添付文書もACE阻害剤 inhibitor 阻害剤（inhibitor） inhibitor（阻害剤） を併用注意に置く。ARBを含むARNIも同じ理屈で併用しない¹²³
• リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）：日本はリチウム中毒 lithium toxicity リチウム中毒（lithium toxicity） lithium toxicity（リチウム中毒） の報告があり併用注意、英国は併用を推奨しない³²
• カリウム保持性利尿剤・カリウム補給剤で血清カリウム serum potassium 血清カリウム（serum potassium） serum potassium（血清カリウム） が上がり、NSAIDsで降圧作用 antihypertensive effect 降圧作用（antihypertensive effect） antihypertensive effect（降圧作用） が弱まり腎機能が悪化しうる（日本）³
• 日本の添付文書は、手術前24時間は投与しないことが望ましいとする（麻酔・手術中の高度な血圧低下を避けるため）。授乳は避けることが望ましい³

副作用

まとめ

• ARB3剤の中で最も半減期が長く（終末半減期terminal half-life 終末半減期（terminal half-life）terminal half-life（終末半減期） 約11〜15時間）、食事の影響も受けない活性体そのもの。
• 排泄は胆汁と腎の両経路で、腎障害でも用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） は基本的に不要（米国）。日本の添付文書は重篤な腎障害での過度の降圧 antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)） antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） と、胆汁うっ滞での血中濃度上昇に注意を求める。
• 効能は国で違う。日本は高血圧症のみ（1日最大200 mg）。米国・英国は2型糖尿病の腎症も持ち、IRMA 2試験（微量アルブミン尿期microalbuminuric stage微量アルブミン尿期（microalbuminuric stage）microalbuminuric stage（微量アルブミン尿期））とIDNT試験（顕性revealed 顕性（revealed）revealed（顕性） 蛋白尿期）が根拠になる。IDNTは主要複合エンドポイント composite endpoint 複合エンドポイント（composite endpoint） composite endpoint（複合エンドポイント） を20%減らしたが、末期腎不全end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全） 単独と全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） には効果がなかった。
• 妊娠は日本で禁忌、英国は妊娠中期・後期が禁忌（初期は推奨しない）、米国は胎児毒性 fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity） fetal toxicity（胎児毒性） の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）。全妊娠期の催奇形性があると一括して書かない。
• 糖尿病患者でのアリスキレン aliskiren アリスキレン（aliskiren） aliskiren（アリスキレン） 併用は日米英で禁忌。ACE阻害薬との二重RAAS遮断 dual RAAS blockade 二重RAAS遮断（dual RAAS blockade） dual RAAS blockade（二重RAAS遮断） は避ける。
• 血管性浮腫angioedema 血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫） の既往が禁忌欄に無くても、ARBで血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） は起こる。