Stickler症候群

🧠 全体像：Stickler症候群 Stickler syndrome Stickler症候群（Stickler syndrome） Stickler syndrome（Stickler症候群） は、II型・XI型コラーゲンtype XI collagenXI型コラーゲン（type XI collagen）type XI collagen（XI型コラーゲン）（COL2A1・COL11A1・COL11A2など）の遺伝子異常による遺伝性の結合組織疾患である。これらのコラーゲンが硝子体vitreous body硝子体（vitreous body）vitreous body（硝子体）・軟骨・内耳という一見バラバ mule ラバ（mule） mule（ラバ） ラな組織に共通して使われているという1点が、眼・聴覚・顔面・関節という4系統の症状を1本の機序で説明する幹になる。臨床的に最も重要なのは、若年から網膜剥離 retinal detachment 網膜剥離（retinal detachment） retinal detachment（網膜剥離） が起こり失明しうることで、生涯にわたる眼科フォローが欠かせない。もう一つの学習上の要は、COL11A2型だけは眼症状ocular symptoms (ocular manifestations) 眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状） を欠くという遺伝子型-表現型対応 genotype-phenotype correlation 遺伝子型-表現型対応（genotype-phenotype correlation） genotype-phenotype correlation（遺伝子型-表現型対応） で、これはこの遺伝子が硝子体 vitreous body 硝子体（vitreous body） vitreous body（硝子体） では発現しないという発生学的事実から論理的に導かれる。

病態・遺伝学

II型コラーゲンtype II collagen II型コラーゲン（type II collagen）type II collagen（II型コラーゲン） は軟骨・硝子体vitreous body 硝子体（vitreous body）vitreous body（硝子体） の主要な構造タンパク structural protein 構造タンパク（structural protein） structural protein（構造タンパク） で、XI型コラーゲンtype XI collagen XI型コラーゲン（type XI collagen）type XI collagen（XI型コラーゲン） はII型コラーゲン type II collagen II型コラーゲン（type II collagen） type II collagen（II型コラーゲン） 線維の直径を制御する補助的な鎖として軟骨・硝子体vitreous body 硝子体（vitreous body）vitreous body（硝子体） に組み込まれる。これらの遺伝子に病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が生じると、線維形成fibrogenesis 線維形成（fibrogenesis）fibrogenesis（線維形成） が不安定になり、硝子体vitreous body 硝子体（vitreous body）vitreous body（硝子体） がゲル状の構造を保てず、軟骨の力学的性質が変化し、内耳の構造にも影響が及ぶ——臓器ごとに別々の病気が起きているのではなく、同じ分子が複数の組織で働いていることの帰結として多臓器症状が現れる。

flowchart TD
    A["COL2A1・COL11A1・COL11A2などの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>"] --> B["II型・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='type XI collagen'>XI型コラーゲン</span>線維の異常"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vitreous body'>硝子体</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='structural aberration'>構造異常</span>"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cartilage matrix'>軟骨基質</span>の異常"]
    B --> E["内耳構造への影響"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high myopia'>高度近視</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinal detachment'>網膜剥離</span>"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='midface hypoplasia'>中顔面低形成</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cleft palate'>口蓋裂</span>"]
    D --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='early-onset osteoarthritis'>早発性変形性関節症</span>"]
    E --> I["感音難聴"]

⭐ COL11A2型（非眼型）だけは眼症状 ocular symptoms (ocular manifestations) 眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)） ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状） を欠く。 COL11A2は軟骨には発現するが、成人の肝・皮膚・腱・そして硝子体vitreous body 硝子体（vitreous body）vitreous body（硝子体） には発現しないため、この遺伝子の変異では硝子体 vitreous body 硝子体（vitreous body） vitreous body（硝子体） 病変が生じず、高度近視high myopia高度近視（high myopia）high myopia（高度近視）・網膜剥離retinal detachment 網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離） を来さない¹。「Stickler症候群Stickler syndrome Stickler症候群（Stickler syndrome）Stickler syndrome（Stickler症候群） ＝必ず高度近視 high myopia 高度近視（high myopia） high myopia（高度近視） を伴う」という思い込みは、この型に当てはまらない。

臨床像：4系統で整理する

一つの症例で4系統すべてが揃うとは限らず、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） によって表現型の重心が変わる（COL11A2型は眼を欠く、など）。

聴覚障害の頻度

313例を対象にした系統的レビューでは、62.9%に何らかの難聴（感音性67.8%・混合性mixed 混合性（mixed）mixed（混合性） 18.1%・伝音性conductive 伝音性（conductive）conductive（伝音性） 14.1%）を認め、重症度は軽度44.6%・中等度36.6%・重度18.8%で、高度難聴severe hearing loss 高度難聴（severe hearing loss）severe hearing loss（高度難聴） には至らなかった。遺伝子型別では、COL2A1型（1型）52.2%、COL11A1型（2型）82.5%、COL11A2型（3型・非眼型）94.1%と、眼症状ocular symptoms (ocular manifestations) 眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状） を欠く3型でむしろ難聴の頻度が最も高いという対照的な結果が示されている²。

Pierre Robin sequenceとの関係

口蓋裂cleft palate口蓋裂（cleft palate）cleft palate（口蓋裂）の症候性の原因として、Pierre Robin sequence（小下顎症micrognathia 小下顎症（micrognathia）micrognathia（小下顎症） →舌下垂 glossoptosis 舌下垂（glossoptosis） glossoptosis（舌下垂） →U字型口蓋裂 cleft palate 口蓋裂（cleft palate） cleft palate（口蓋裂） という連鎖）を呈する患者のおよそ3分の1に基礎疾患があり、その中でStickler症候群Stickler syndrome Stickler症候群（Stickler syndrome）Stickler syndrome（Stickler症候群） が最も多い¹。口蓋裂cleft palate 口蓋裂（cleft palate）cleft palate（口蓋裂） 単独例、特にPierre Robin sequenceを伴う例では、Stickler症候群Stickler syndrome Stickler症候群（Stickler syndrome）Stickler syndrome（Stickler症候群） の可能性を積極的に検索する。

診断

臨床的特徴（4系統の所見の組み合わせ）と家族歴から疑い、COL2A1・COL11A1・COL11A2の異型接合体 heterozygote 異型接合体（heterozygote） heterozygote（異型接合体） 病的バリアント pathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント）、またはCOL9A1・COL9A2・COL9A3の両アレル病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル病的バリアント） を分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） で確認して診断を確定する¹。硝子体vitreous body 硝子体（vitreous body）vitreous body（硝子体） の形態異常（膜様型・ビーズ状型）は細隙灯顕微鏡 slit-lamp microscope 細隙灯顕微鏡（slit-lamp microscope） slit-lamp microscope（細隙灯顕微鏡） での観察で遺伝子型を推定する手がかりになることがある。

Marfan症候群との鑑別

いずれも遺伝性の結合組織疾患で高度近視 high myopia高度近視（high myopia） high myopia（高度近視）・関節過可動性joint hypermobility 関節過可動性（joint hypermobility）joint hypermobility（関節過可動性） を共有するため紛らわしいが、侵される組織の中心が異なる。

💡 大動脈病変の有無が最も実践的な鑑別点である。Stickler症候群Stickler syndrome Stickler症候群（Stickler syndrome）Stickler syndrome（Stickler症候群） では心血管系 cardiovascular 心血管系（cardiovascular） cardiovascular（心血管系） は通常侵されず、Marfan症候群Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群） のような大動脈基部拡張 aortic root dilatation大動脈基部拡張（aortic root dilatation） aortic root dilatation（大動脈基部拡張）・解離のリスク管理は不要である。

治療・管理

⚠️ 網膜剥離retinal detachment 網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離） は若年から起こりうる生涯続くリスクであり、視力予後を左右する最重要事項である。 Stickler症候群Stickler syndrome Stickler症候群（Stickler syndrome）Stickler syndrome（Stickler症候群） における網膜剥離 retinal detachment 網膜剥離（retinal detachment） retinal detachment（網膜剥離） のリスクは原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） により13〜70%に及び、いったん発症すると外科的修復 surgical repair 外科的修復（surgical repair） surgical repair（外科的修復） の成功率が低いとされる。このため予防的な網膜光凝固術 retinal photocoagulation網膜光凝固術（retinal photocoagulation） retinal photocoagulation（網膜光凝固術）・冷凍凝固術cryotherapy (cryopexy)冷凍凝固術（cryotherapy (cryopexy)）cryotherapy (cryopexy)（冷凍凝固術）が推奨され、生涯にわたり年1回程度の眼科（硝子体網膜vitreoretinal 硝子体網膜（vitreoretinal）vitreoretinal（硝子体網膜） 専門医）フォローを継続する¹。

• 聴覚：定期的な聴力検査を行い、進行する難聴には補聴器を含む聴覚支援を早期に導入する。
• 顔面口腔：口蓋裂cleft palate口蓋裂（cleft palate）cleft palate（口蓋裂）・Pierre Robin sequenceを伴う場合は多職種チーム multidisciplinary team 多職種チーム（multidisciplinary team） multidisciplinary team（多職種チーム） で気道・哺乳・言語発達を管理する。
• 関節：早発性変形性関節症 early-onset osteoarthritis 早発性変形性関節症（early-onset osteoarthritis） early-onset osteoarthritis（早発性変形性関節症） に対し、疼痛管理pain management 疼痛管理（pain management）pain management（疼痛管理） と関節保護的な生活指導 lifestyle advice 生活指導（lifestyle advice） lifestyle advice（生活指導） を行う。
• 常染色体優性型が大半を占めるため、罹患者の第一度近親者 first-degree relative 第一度近親者（first-degree relative） first-degree relative（第一度近親者） への評価・遺伝相談genetic counseling 遺伝相談（genetic counseling）genetic counseling（遺伝相談） を行う。

まとめ

• Stickler症候群Stickler syndrome Stickler症候群（Stickler syndrome）Stickler syndrome（Stickler症候群） はII型・XI型コラーゲンtype XI collagen XI型コラーゲン（type XI collagen）type XI collagen（XI型コラーゲン） 遺伝子（COL2A1・COL11A1・COL11A2など）の異常による遺伝性結合組織疾患 heritable connective tissue disorder 遺伝性結合組織疾患（heritable connective tissue disorder） heritable connective tissue disorder（遺伝性結合組織疾患） で、コラーゲンが硝子体 vitreous body硝子体（vitreous body） vitreous body（硝子体）・軟骨・内耳に共通して使われることが多臓器症状を1本で説明する。
• 眼（高度近視high myopia高度近視（high myopia）high myopia（高度近視）・網膜剥離retinal detachment網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離））、聴覚（感音難聴）、顔面（口蓋裂cleft palate口蓋裂（cleft palate）cleft palate（口蓋裂）・Pierre Robin sequence）、関節（早発性変形性関節症early-onset osteoarthritis早発性変形性関節症（early-onset osteoarthritis）early-onset osteoarthritis（早発性変形性関節症）・過可動性hypermobility過可動性（hypermobility）hypermobility（過可動性））の4系統で整理する。
• COL11A2型は硝子体 vitreous body 硝子体（vitreous body） vitreous body（硝子体） に発現しないため眼症状 ocular symptoms (ocular manifestations) 眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)） ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状） を欠く一方、難聴の頻度・程度は最も強い。
• Pierre Robin sequenceの基礎疾患として最も頻度が高い。
• 網膜剥離retinal detachment 網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離） のリスクが高く外科的修復 surgical repair 外科的修復（surgical repair） surgical repair（外科的修復） の成功率も低いため、予防的処置と生涯にわたる眼科フォローが最重要事項である。
• Marfan症候群Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群） とは近視 myopia近視（myopia） myopia（近視）・関節過可動性joint hypermobility 関節過可動性（joint hypermobility）joint hypermobility（関節過可動性） を共有するが、大動脈病変の有無で鑑別する。