コラーゲンの種類・構造・合成

🧠 コラーゲンの全ての性質は「3本のポリプロリン proline プロリン（proline） proline（プロリン） らせんが束ねられた超らせん構造 supercoiled structure 超らせん構造（supercoiled structure） supercoiled structure（超らせん構造） の中心にできる、たった1個の陽子（H⁺）しか入らない極小の穴」という1点に由来する。 その穴に収まれるのはグリシンの側鎖（H原子1個）だけであるため、「3残基に1つは必ずグリシン」という一次構造 primary structure 一次構造（primary structure） primary structure（一次構造） の制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） が生まれ、さらに水酸化の程度が超らせんの融解温度（体温のすぐ上に維持される）を調節することで、コラーゲンは「常に少し不安定＝リモデリング可能」という絶妙なバランスを保っている。

コラーゲンとは

コラーゲンは結合組織（CTCT, computed tomography）細胞により分泌される線維性タンパク質で、体内の全タンパク質の25%を占める。伸展抵抗性を持ち、4つの主要な型がある。

💡 「4つの主要な型」は覚えるべき代表で、コラーゲン族そのものは28メンバーある。 三重らせんtriple helix 三重らせん（triple helix）triple helix（三重らせん） ドメインを1つ以上持つタンパク質をコラーゲンと数えると、ヒト・哺乳類mammal 哺乳類（mammal）mammal（哺乳類） ではI型からXXVIII型までの28種が命名 nomenclature 命名（nomenclature） nomenclature（命名） されている（うち4つはII型膜タンパク質 membrane proteins 膜タンパク質（membrane proteins） membrane proteins（膜タンパク質） で、細胞表面からシェディングされて可溶型としても存在する）¹。試験で問われるI・II・III・IV型は、この28型のうち線維形成 fibrogenesis 線維形成（fibrogenesis） fibrogenesis（線維形成） 型（I・II・III）とネットワーク形成型（IV）の代表という位置づけである。

コラーゲンの一次構造

特徴的な一次構造 primary structure 一次構造（primary structure） primary structure（一次構造） は（Gly-Pro-Hyp）ₙ（Hyp＝4-ヒドロキシプロリン 4-hydroxyproline4-ヒドロキシプロリン（4-hydroxyproline） 4-hydroxyproline（4-ヒドロキシプロリン））である。

• 配列中の3残基ごとに1つはグリシンでなければならない。その他の置換基はアラニン alanineアラニン（alanine） alanine（アラニン）・プロリンprolineプロリン（proline）proline（プロリン）・ヒドロキシプロリンhydroxyproline (Hyp)ヒドロキシプロリン（hydroxyproline (Hyp)）hydroxyproline (Hyp)（ヒドロキシプロリン）
• コラーゲンはグリシン・プロリンproline プロリン（proline）proline（プロリン） に非常に富む
• グリシンは全アミノ酸中最小の側鎖（H原子1個のみ）を持ち、タンパク質に過剰に含まれるとそれを非常に弾力性豊かにする。グリシンはコラーゲンの約1/3を構成する
• タンパク質中の過剰なグリシンは非常に高い柔軟性をもたらすため、コラーゲンを除いて通常タンパク質の大部分を占めることはない
• プロリンproline プロリン（proline）proline（プロリン） は特殊なアミノ酸である——αアミノ基 amino group アミノ基（amino group） amino group（アミノ基） が環構造の一部をなす→プロリン proline プロリン（proline） proline（プロリン） を非常に剛直にする、そのためプロリン proline プロリン（proline） proline（プロリン） は通常タンパク質中に豊富には存在しない

→ グリシン（非常に柔軟）とプロリン proline プロリン（proline） proline（プロリン） （非常に剛直）の組み合わせ＝良好なバランス

コラーゲンの二次構造

ポリプロリンヘリックスpolyproline helixポリプロリンヘリックス（polyproline helix）polyproline helix（ポリプロリンヘリックス）の形成を指し、αヘリックスに似るがより緩い——ポリプロリンヘリックス polyproline helix ポリプロリンヘリックス（polyproline helix） polyproline helix（ポリプロリンヘリックス） 1回転はαヘリックスより大きい。

ポリプロリンヘリックスpolyproline helix ポリプロリンヘリックス（polyproline helix）polyproline helix（ポリプロリンヘリックス） が緩い構造をとる理由は、プロリンproline プロリン（proline）proline（プロリン） のH結合供与体 donor供与体（donor） donor（供与体）/受容体原子同士の反発により、これらが互いに離れすぎてしまうためである——このH結合供与体 donor供与体（donor） donor（供与体）・受容体原子間の大きな距離が、ポリプロリンヘリックスpolyproline helix ポリプロリンヘリックス（polyproline helix）polyproline helix（ポリプロリンヘリックス） を不安定にする。

解決策： 3本のポリプロリンヘリックス polyproline helix ポリプロリンヘリックス（polyproline helix） polyproline helix（ポリプロリンヘリックス） が束ねられ（重合し）、鎖間水素結合によりより安定な構造——3本のポリプロリンヘリックス polyproline helix ポリプロリンヘリックス（polyproline helix） polyproline helix（ポリプロリンヘリックス） からなるコラーゲン超らせん（superhelix）を形成する。

• 鎖間H結合はペプチド結合の-NH（アミノ）基と-CO（カルボキシル）基の間に形成される——これらの水素結合はらせん軸に対し垂直（αヘリックスのH結合はらせん軸に平行であるのと対照的）
• 組み立てられたコラーゲン超らせんは中心に極めて小さな核/穴を持ち、これは単一のプロトン（H⁺）しか収まらないほど小さい＝グリシンの側鎖
• これが3残基ごとに1つがグリシンでなければならない理由である——3番目ごとのアミノ酸はコラーゲン超らせんの中心核に面することになり、グリシンの側鎖のみがこの極小の穴に収まりうる

コラーゲンの合成

コラーゲンは最初、大きな前駆体ポリペプチド——プロコラーゲンprocollagenプロコラーゲン（procollagen）procollagen（プロコラーゲン）として合成される。

• プロコラーゲンprocollagen プロコラーゲン（procollagen）procollagen（プロコラーゲン） は3本のコラーゲンペプチドを含み、超らせんの一部ではない球状 spherical 球状（spherical） spherical（球状） のC末端・N末端を持つコラーゲン超らせんを形成する（フォールディングを助ける）
• 球状spherical 球状（spherical）spherical（球状） ドメインは超らせんをまとめ、鎖間H結合を安定化する機能を持つ：
  • N末端： 三重らせんtriple helix 三重らせん（triple helix）triple helix（三重らせん） の形成を助けるαヘリックスを形成する
  • C末端： 新たに形成されたコラーゲン三重らせん triple helix 三重らせん（triple helix） triple helix（三重らせん） の巻き戻り（unfolding）を防ぐ
• 球状spherical 球状（spherical）spherical（球状） 末端ドメインはプロコラーゲンペプチダーゼprocollagen peptidaseプロコラーゲンペプチダーゼ（procollagen peptidase）procollagen peptidase（プロコラーゲンペプチダーゼ）により切断されトロポコラーゲンtropocollagenトロポコラーゲン（tropocollagen）tropocollagen（トロポコラーゲン）を形成する——これはコラーゲン超らせんのみからなる
• トロポコラーゲンtropocollagen トロポコラーゲン（tropocollagen）tropocollagen（トロポコラーゲン） がコラーゲンの単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） である→トロポコラーゲン tropocollagen トロポコラーゲン（tropocollagen） tropocollagen（トロポコラーゲン） 同士が平行に会合しコラーゲン線維 collagen fibers コラーゲン線維（collagen fibers） collagen fibers（コラーゲン線維） を形成する。同じ位置で開始/終了しないよう互いに「ずらされ（slided）」ている（同じ位置で揃うと構造が不安定になるため）
• 連続するトロポコラーゲン tropocollagen トロポコラーゲン（tropocollagen） tropocollagen（トロポコラーゲン） 単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） 間の小さな隙間は様々な物質で満たされ、異なる組織型への分化を引き起こしうる：
  • ヒドロキシアパタイトhydroxyapatite ヒドロキシアパタイト（hydroxyapatite）hydroxyapatite（ヒドロキシアパタイト） ： 骨への分化
  • 多糖類polysaccharide 多糖類（polysaccharide）polysaccharide（多糖類） ： 皮膚/腱への分化

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='procollagen'>プロコラーゲン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spherical'>球状</span>N/C末端+コラーゲン超らせん）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='procollagen peptidase'>プロコラーゲンペプチダーゼ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spherical'>球状</span>末端を切断"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tropocollagen'>トロポコラーゲン</span>（コラーゲン超らせんのみ）＝コラーゲン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monomer'>単量体</span>"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tropocollagen'>トロポコラーゲン</span>同士が互いにずれて平行会合"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='collagen fibril'>コラーゲン原線維</span>の形成"]
  E --> F["隙間を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxyapatite'>ヒドロキシアパタイト</span>（骨）または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polysaccharide'>多糖類</span>（皮膚/腱）が充填→組織分化"]

コラーゲンの水酸化

コラーゲンの水酸化はプロリン proline プロリン（proline） proline（プロリン） →ヒドロキシプロリン hydroxyproline (Hyp) ヒドロキシプロリン（hydroxyproline (Hyp)） hydroxyproline (Hyp)（ヒドロキシプロリン） への変換を担う。

• 酵素： プロリル水酸化酵素prolyl hydroxylase (PHD)プロリル水酸化酵素（prolyl hydroxylase (PHD)）prolyl hydroxylase (PHD)（プロリル水酸化酵素）
• 必要因子： O₂、α-ケトグルタル酸alpha-ketoglutarateα-ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate）alpha-ketoglutarate（α-ケトグルタル酸）、Fe²⁺、アスコルビン酸ascorbic acid (vitamin C) アスコルビン酸（ascorbic acid (vitamin C)）ascorbic acid (vitamin C)（アスコルビン酸） （ビタミンC）
• 生成物： 4-ヒドロキシプロリン4-hydroxyproline 4-ヒドロキシプロリン（4-hydroxyproline）4-hydroxyproline（4-ヒドロキシプロリン） ＋コハク酸 succinic acid コハク酸（succinic acid） succinic acid（コハク酸） ＋CO₂（α-ケトグルタル酸alpha-ketoglutarate α-ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate）alpha-ketoglutarate（α-ケトグルタル酸） の酸化的脱炭酸 oxidative decarboxylation 酸化的脱炭酸（oxidative decarboxylation） oxidative decarboxylation（酸化的脱炭酸） と共役する）²

⚠️ プロリル水酸化酵素prolyl hydroxylase (PHD) プロリル水酸化酵素（prolyl hydroxylase (PHD)）prolyl hydroxylase (PHD)（プロリル水酸化酵素） の反応でH₂O₂は生じない。 この酵素はα-ケトグルタル酸 alpha-ketoglutarate α-ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate） alpha-ketoglutarate（α-ケトグルタル酸） 依存性ジオキシゲナーゼ dioxygenase ジオキシゲナーゼ（dioxygenase） dioxygenase（ジオキシゲナーゼ） で、O₂の2個の酸素原子は一方がヒドロキシプロリン hydroxyproline (Hyp) ヒドロキシプロリン（hydroxyproline (Hyp)） hydroxyproline (Hyp)（ヒドロキシプロリン） のOHへ、もう一方がα-ケトグルタル酸 alpha-ketoglutarate α-ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate） alpha-ketoglutarate（α-ケトグルタル酸） の酸化的脱炭酸 oxidative decarboxylation 酸化的脱炭酸（oxidative decarboxylation） oxidative decarboxylation（酸化的脱炭酸） によるコハク酸 succinic acid コハク酸（succinic acid） succinic acid（コハク酸） へ入る。生成物はヒドロキシプロリン hydroxyproline (Hyp)ヒドロキシプロリン（hydroxyproline (Hyp)） hydroxyproline (Hyp)（ヒドロキシプロリン）・コハク酸succinic acidコハク酸（succinic acid）succinic acid（コハク酸）・CO₂の3つである。

💡 アスコルビン酸ascorbic acid (vitamin C) アスコルビン酸（ascorbic acid (vitamin C)）ascorbic acid (vitamin C)（アスコルビン酸） は「消費される基質」ではなく「鉄を還元し直す係」である。 大部分の触媒サイクルではアスコルビン酸 ascorbic acid (vitamin C) アスコルビン酸（ascorbic acid (vitamin C)） ascorbic acid (vitamin C)（アスコルビン酸） は消費されない。ただしペプチド基質を伴わない非共役uncoupled 非共役（uncoupled）uncoupled（非共役） 脱炭酸 decarboxylation脱炭酸（decarboxylation） decarboxylation（脱炭酸）が時折起こり、そのサイクルでは酵素結合Fe²⁺がFe³⁺へ酸化されてしまう。この失活した酵素を戻すためにアスコルビン酸 ascorbic acid (vitamin C) アスコルビン酸（ascorbic acid (vitamin C)） ascorbic acid (vitamin C)（アスコルビン酸） が化学量論的 stoichiometric 化学量論的（stoichiometric） stoichiometric（化学量論的） に消費される——だからビタミンCは「補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）」というより酵素の再活性化因子であり、欠乏すると水酸化そのものが止まる²。

⚠️ アスコルビン酸ascorbic acid (vitamin C) アスコルビン酸（ascorbic acid (vitamin C)）ascorbic acid (vitamin C)（アスコルビン酸） （ビタミンC）欠乏（壊血病scurvy壊血病（scurvy）scurvy（壊血病）、scurvy）では結合組織が緩くなる——ヒドロキシプロリン hydroxyproline (Hyp) ヒドロキシプロリン（hydroxyproline (Hyp)） hydroxyproline (Hyp)（ヒドロキシプロリン） なしでは結合組織が完全性 completeness 完全性（completeness） completeness（完全性） を失うため。水酸化はコラーゲンらせんの融解温度（安定性）を変化させる。コラーゲンの融解温度は常に体温のすぐ上に保たれている：

• 水酸化なし＝融解（不安定すぎる）
• 水酸化過多＝剛直すぎる

→ コラーゲンは「不安定である必要がある」——融解温度に近い状態を保つことで、必要に応じて再配置（リモデリング）が可能になる。これは水酸化の程度によって調節される。

（リジンの水酸化も同様の機序で起こる。）

コラーゲン線維の老化

• コラーゲンの老化は三重らせん triple helix 三重らせん（triple helix） triple helix（三重らせん） 間の酸化誘導性架橋 oxidation-induced crosslink 酸化誘導性架橋（oxidation-induced crosslink） oxidation-induced crosslink（酸化誘導性架橋） により起こる
• 酸化は活性酸素種 reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)） reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） の蓄積/産生増加により、老化の主要な原因となる
• ROSはトロポコラーゲン tropocollagen トロポコラーゲン（tropocollagen） tropocollagen（トロポコラーゲン） 単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） 間に架橋を作り、より剛直にする。剛直性の増加＝弾力性の低下→高齢者が骨折しやすい理由（骨の弾力性低下→より脆弱になる）

コラーゲン異化

コラゲナーゼcollagenase コラゲナーゼ（collagenase）collagenase（コラゲナーゼ） 酵素が関与する。ヒドロキシプロリンhydroxyproline (Hyp) ヒドロキシプロリン（hydroxyproline (Hyp)）hydroxyproline (Hyp)（ヒドロキシプロリン） の40%は尿中に分泌される——このデータは異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） 過程の診断（例：関節リウマチ、骨転移bone metastasis骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移）、また妊娠中）に利用できる。

コラーゲンの病態生化学

💡 エーラス・ダンロス症候群Ehlers-Danlos syndrome エーラス・ダンロス症候群（Ehlers-Danlos syndrome）Ehlers-Danlos syndrome（エーラス・ダンロス症候群） の分類は2017年に6亜型から13亜型へ改訂された。 1998年のVillefranche分類 Villefranche classification Villefranche分類（Villefranche classification） Villefranche classification（Villefranche分類） は6亜型（古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）・過可動型・血管型・後側弯kyphoscoliosis 後側弯（kyphoscoliosis）kyphoscoliosis（後側弯） 型・関節弛緩joint laxity 関節弛緩（joint laxity）joint laxity（関節弛緩） 型・皮膚脆弱型）を定め、その多くでコラーゲン遺伝子またはコラーゲン修飾酵素 modifying enzyme 修飾酵素（modifying enzyme） modifying enzyme（修飾酵素） 遺伝子の変異が同定されていた。その後新しい亜型と原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） が次々に見つかり、International EDS Consortiumは13亜型を認める改訂分類を2017年に発表している⁴。上の表の「プロコラーゲンペプチダーゼprocollagen peptidase プロコラーゲンペプチダーゼ（procollagen peptidase）procollagen peptidase（プロコラーゲンペプチダーゼ） ＋リジン水酸化酵素 lysyl hydroxylaseリジン水酸化酵素（lysyl hydroxylase） lysyl hydroxylase（リジン水酸化酵素）」は13亜型のうち皮膚脆弱型（ADAMTS2）と後側弯 kyphoscoliosis 後側弯（kyphoscoliosis） kyphoscoliosis（後側弯） 型（PLOD1）に対応するもので、EDS全体の原因ではない点に注意する。

エラスチン——「柔軟なコラーゲン」

多くの脊椎動物組織（皮膚、血管、肺）は機能するために強靭かつ弾力的である必要がある。これらの組織の細胞外基質 extracellular matrix 細胞外基質（extracellular matrix） extracellular matrix（細胞外基質） にある弾性線維のネットワークが、一過性の伸展後に回復する弾力性を与える。

弾性線維の主成分 main component 主成分（main component） main component（主成分） はエラスチンelastinエラスチン（elastin）elastin（エラスチン）——非常に疎水性の高いタンパク質（約750アミノ酸長）である。グリシントリプレットの配列はコラーゲンに似るが、ヒドロキシプロリンhydroxyproline (Hyp) ヒドロキシプロリン（hydroxyproline (Hyp)）hydroxyproline (Hyp)（ヒドロキシプロリン） を欠く（これが柔軟性を説明する）。

分泌後、トロポエラスチンtropoelastin トロポエラスチン（tropoelastin）tropoelastin（トロポエラスチン） （エラスチンelastin エラスチン（elastin）elastin（エラスチン） の生合成前駆体 biosynthetic precursor生合成前駆体（biosynthetic precursor） biosynthetic precursor（生合成前駆体））分子は互いに高度に架橋し、エラスチンelastin エラスチン（elastin）elastin（エラスチン） 線維とシートの広範なネットワークを生成する。

エラスチンelastin エラスチン（elastin）elastin（エラスチン） ポリペプチド鎖の一部は、通常のゴムの高分子鎖と同様、緩い「ランダムコイル」を形成すると考えられる。このランダムコイルの性質を持つ構成分子が架橋してできる弾性線維ネットワークが、ゴムバンドのように伸展・回復できる仕組みを作っている。

まとめ

• コラーゲンは（Gly-Pro-Hyp）ₙの一次構造 primary structure 一次構造（primary structure） primary structure（一次構造） を持ち、グリシン（柔軟）とプロリン proline プロリン（proline） proline（プロリン） （剛直）の組み合わせが、3本のポリプロリンヘリックス polyproline helix ポリプロリンヘリックス（polyproline helix） polyproline helix（ポリプロリンヘリックス） からなる超らせん構造 supercoiled structure 超らせん構造（supercoiled structure） supercoiled structure（超らせん構造） を可能にする——超らせん中心の極小の穴（H⁺1個分）にグリシン側鎖のみが収まるため、3残基ごとのグリシンが必須となる。
• コラーゲンはプロコラーゲン procollagen プロコラーゲン（procollagen） procollagen（プロコラーゲン） （球状spherical 球状（spherical）spherical（球状） N/C末端付き）として合成され、プロコラーゲンペプチダーゼprocollagen peptidase プロコラーゲンペプチダーゼ（procollagen peptidase）procollagen peptidase（プロコラーゲンペプチダーゼ） による切断でトロポコラーゲン tropocollagen トロポコラーゲン（tropocollagen） tropocollagen（トロポコラーゲン） （単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体））となり、これがずれて平行会合しコラーゲン線維 collagen fibers コラーゲン線維（collagen fibers） collagen fibers（コラーゲン線維） を形成する。
• ビタミンC依存性のプロリル水酸化酵素 prolyl hydroxylase (PHD) プロリル水酸化酵素（prolyl hydroxylase (PHD)） prolyl hydroxylase (PHD)（プロリル水酸化酵素） による水酸化は、コラーゲンの融解温度（体温のすぐ上に維持）を調節し「安定と不安定のバランス」を保つ——欠乏は壊血病 scurvy 壊血病（scurvy） scurvy（壊血病） を招く。
• コラーゲン病態には栄養・代謝性（壊血病scurvy 壊血病（scurvy）scurvy（壊血病） ＝ビタミンCの食事性欠乏）と遺伝性（メンケス症候群Menkes syndrome メンケス症候群（Menkes syndrome）Menkes syndrome（メンケス症候群） ＝X連鎖のATP7A変異、エーラス・ダンロス症候群Ehlers-Danlos syndrome エーラス・ダンロス症候群（Ehlers-Danlos syndrome）Ehlers-Danlos syndrome（エーラス・ダンロス症候群） ＝2017年改訂で13亜型、骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症））があり、加齢に伴う酸化誘導性架橋 oxidation-induced crosslink 酸化誘導性架橋（oxidation-induced crosslink） oxidation-induced crosslink（酸化誘導性架橋） は組織の弾力性低下（骨折しやすさ）につながる。
• エラスチンelastin エラスチン（elastin）elastin（エラスチン） はヒドロキシプロリン hydroxyproline (Hyp) ヒドロキシプロリン（hydroxyproline (Hyp)） hydroxyproline (Hyp)（ヒドロキシプロリン） を欠くコラーゲン類似タンパク質で、ランダムコイル構造の架橋ネットワークにより組織に伸展-回復性（弾力性）を与える。