メンケス病

🧠 全体像：メンケス病 Menkes disease メンケス病（Menkes disease） Menkes disease（メンケス病） は、銅輸送P型ATPasecopper-transporting P-type ATPase 銅輸送P型ATPase（copper-transporting P-type ATPase）copper-transporting P-type ATPase（銅輸送P型ATPase） の一方 ATP7A の機能喪失により、腸管上皮intestinal epithelium 腸管上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸管上皮） に取り込まれた銅 copper 銅（copper） copper（銅） が体内へ送り出せなくなるX連鎖の疾患である。ウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病）（ATP7B）と対を成す——ATP7Bは肝細胞で「銅copper 銅（copper）copper（銅） をセルロプラスミン ceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin） ceruloplasmin（セルロプラスミン） へ載せる／胆汁へ捨てる」出口を担い、ATP7Aは腸をはじめとする肝以外の細胞で「銅copper 銅（copper）copper（銅） を細胞外へ送り出す／分泌型銅酵素secreted cuproenzyme 分泌型銅酵素（secreted cuproenzyme）secreted cuproenzyme（分泌型銅酵素） へ渡す」出口を担う。したがって病態の方向は正反対（ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） は銅 copper 銅（copper） copper（銅） 過剰、メンケス病Menkes disease メンケス病（Menkes disease）Menkes disease（メンケス病） は体内総銅 copper 銅（copper） copper（銅） 量の不足）だが、血清銅serum copper 血清銅（serum copper）serum copper（血清銅） とセルロプラスミン ceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin） ceruloplasmin（セルロプラスミン） はどちらも低下するという紛らわしさがある。症状は「銅copper 銅（copper）copper（銅） を補因子とする酵素が軒並み働かない」ことの寄せ集めとして読める——リシルオキシダーゼlysyl oxidaseリシルオキシダーゼ（lysyl oxidase）lysyl oxidase（リシルオキシダーゼ）が止まればコラーゲン・エラスチンelastin エラスチン（elastin）elastin（エラスチン） の架橋が作れず（血管蛇行vascular tortuosity血管蛇行（vascular tortuosity）vascular tortuosity（血管蛇行）・膀胱憩室bladder diverticulum膀胱憩室（bladder diverticulum）bladder diverticulum（膀胱憩室）・皮膚弛緩cutis laxa皮膚弛緩（cutis laxa）cutis laxa（皮膚弛緩））、ドパミンβ水酸化酵素dopamine beta-hydroxylaseドパミンβ水酸化酵素（dopamine beta-hydroxylase）dopamine beta-hydroxylase（ドパミンβ水酸化酵素）が止まれば自律神経症状が、チトクロムc酸化酵素cytochrome c oxidaseチトクロムc酸化酵素（cytochrome c oxidase）cytochrome c oxidase（チトクロムc酸化酵素）が止まれば神経変性 neurodegeneration 神経変性（neurodegeneration） neurodegeneration（神経変性） が出る。特徴的な縮れ毛 kinky hair 縮れ毛（kinky hair） kinky hair（縮れ毛） （pili torti）はチロシナーゼ tyrosinase チロシナーゼ（tyrosinase） tyrosinase（チロシナーゼ） 欠損による色素低下と毛幹 hair shaft 毛幹（hair shaft） hair shaft（毛幹） の捻れの合わさった所見である。

ATP7A と ATP7B——同じ家族の反対側

⚠️ 「血清銅serum copper血清銅（serum copper）serum copper（血清銅）・セルロプラスミンceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン） が両方低い」だけでは3つの病態を区別できない。 メンケス病Menkes diseaseメンケス病（Menkes disease）Menkes disease（メンケス病）・ウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病）・栄養性の銅欠乏copper deficiency銅欠乏（copper deficiency）copper deficiency（銅欠乏）のいずれでも同じ低値になる。組織内の銅 copper 銅（copper） copper（銅） が過剰なのか不足なのか、そして臨床像（乳児の縮れ毛 kinky hair 縮れ毛（kinky hair） kinky hair（縮れ毛） と神経変性 neurodegeneration 神経変性（neurodegeneration） neurodegeneration（神経変性） か、肝と錐体外路症状 extrapyramidal symptoms (EPS) 錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)） extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状） か、成人の貧血・好中球減少と脊髄症 myelopathy 脊髄症（myelopathy） myelopathy（脊髄症） か）で決める。

機序：出口を失った銅は入口で止まる

flowchart TD
    A["食事中の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enterocyte'>腸管上皮細胞</span>へ取り込まれる<br>（CTR1を介する取り込みは正常）"] --> B["ATP7A が細胞<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basolateral side'>基底側</span>へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>を搬出するはず"]
    B --> C["ATP7A 機能喪失<br>（X連鎖・ATP7A<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal epithelium'>腸管上皮</span>に滞留し門脈へ出ない"]
    D --> E["全身の細胞が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>を受け取れない"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secreted cuproenzyme'>分泌型銅酵素</span>へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>を渡せない"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lysyl oxidase'>リシルオキシダーゼ</span>低下<br>→ コラーゲン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='elastin'>エラスチン</span>の架橋不全"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dopamine beta-hydroxylase'>ドパミンβ水酸化酵素</span>低下<br>→ カテコールアミン合成異常・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autonomic dysfunction (neuropathy)'>自律神経障害</span>"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome c oxidase'>チトクロムc酸化酵素</span>低下<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurodegeneration'>神経変性</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Energy Metabolism'>エネルギー代謝</span>障害"]
    F --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tyrosinase'>チロシナーゼ</span>低下<br>→ 毛髪・皮膚の色素低下"]
    F --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='superoxide dismutase'>スーパーオキシドジスムターゼ</span>低下<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>"]

⭐ 障害の本体は「銅copper 銅（copper）copper（銅） が足りない」ではなく「銅copper 銅（copper）copper（銅） を運ぶ出口が無い」ことである。 GeneReviewsは、メンケス病Menkes disease メンケス病（Menkes disease）Menkes disease（メンケス病） とOHSでは腸管での銅 copper 銅（copper） copper（銅） 吸収障害 malabsorption 吸収障害（malabsorption） malabsorption（吸収障害） の結果として一部組織の銅 copper 銅（copper） copper（銅） 濃度が低下し、他の組織には銅 copper 銅（copper） copper（銅） が蓄積すると記載している¹。だから経口の銅補充 copper supplementation 銅補充（copper supplementation） copper supplementation（銅補充） は効かない（腸から出せないため）、というのが治療法の形（皮下注）を決めている。

呼び元の文脈：リシルオキシダーゼの補因子としての銅

コラーゲンとエラスチン elastin エラスチン（elastin） elastin（エラスチン） は、分子外へ出たあとリシルオキシダーゼlysyl oxidaseリシルオキシダーゼ（lysyl oxidase）lysyl oxidase（リシルオキシダーゼ）がリジン・ヒドロキシリジンhydroxylysine (Hyl) ヒドロキシリジン（hydroxylysine (Hyl)）hydroxylysine (Hyl)（ヒドロキシリジン） 残基を酸化してアルデヒドに変え、それらが縮合 condensation 縮合（condensation） condensation（縮合） して共有架橋を作ることで初めて引張強度 tensile strength 引張強度（tensile strength） tensile strength（引張強度） を得る。この酵素は銅copper 銅（copper）copper（銅） を補因子とするため、銅copper 銅（copper）copper（銅） が届かないと架橋段階だけが止まる。

💡 架橋が作れないという一点から、結合組織症状が説明できる。 血管蛇行vascular tortuosity血管蛇行（vascular tortuosity）vascular tortuosity（血管蛇行）・内頸静脈拡張internal jugular vein ectasia内頸静脈拡張（internal jugular vein ectasia）internal jugular vein ectasia（内頸静脈拡張）・硬膜下血腫subdural hematoma, SDH 硬膜下血腫（subdural hematoma, SDH）subdural hematoma, SDH（硬膜下血腫） （脆い血管）、膀胱憩室bladder diverticulum膀胱憩室（bladder diverticulum）bladder diverticulum（膀胱憩室）・臍/鼠径ヘルニアinguinal hernia鼠径ヘルニア（inguinal hernia）inguinal hernia（鼠径ヘルニア）、皮膚と関節の弛緩は、いずれもコラーゲン・エラスチンelastin エラスチン（elastin）elastin（エラスチン） 線維が引張に耐えられないことの表れである¹。

臨床像：正常な数週間ののちに崩れる

⚠️ 出生時と生後6〜12週までは正常に見える。 妊娠・分娩も正常で、哺乳障害feeding difficulty 哺乳障害（feeding difficulty）feeding difficulty（哺乳障害） またはけいれんが最初の異常として現れる。生後2〜3か月に発達獲得の退行・筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）・けいれん・体重増加不良がそろい、診断は通常生後4〜8か月になる¹。

¹

⚠️ 肋骨骨折rib fracture肋骨骨折（rib fracture）rib fracture（肋骨骨折）・ウォルム骨wormian bonesウォルム骨（wormian bones）wormian bones（ウォルム骨）・硬膜下血腫subdural hematoma, SDH 硬膜下血腫（subdural hematoma, SDH）subdural hematoma, SDH（硬膜下血腫） がそろうため、虐待と誤られうる。 縮れ毛kinky hair 縮れ毛（kinky hair）kinky hair（縮れ毛） と生後2〜3か月からの神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 退行がそろっているかを確認する。

ATP7A 関連疾患のスペクトラム

¹

💡 OHSの旧称はX連鎖cutis laxaで、メンケス病Menkes disease メンケス病（Menkes disease）Menkes disease（メンケス病） の旧称はメンケス縮れ毛症候群 Menkes kinky hair syndromeメンケス縮れ毛症候群（Menkes kinky hair syndrome） Menkes kinky hair syndrome（メンケス縮れ毛症候群）・trichopoliodystrophyである¹。名前が結合組織側と毛髪側に分かれていること自体が、同じ遺伝子の重症度の違いを映している。

診断

¹

⚠️ 生後2か月未満では血清銅 serum copper血清銅（serum copper） serum copper（血清銅）・セルロプラスミンceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン） を診断根拠にできない。 健常新生児でも生後数か月は両者が低いためである¹。⭐ だからこそ血漿カテコール分析 plasma catecholamine analysis 血漿カテコール分析（plasma catecholamine analysis） plasma catecholamine analysis（血漿カテコール分析） が発症前診断 presymptomatic diagnosis 発症前診断（presymptomatic diagnosis） presymptomatic diagnosis（発症前診断） の鍵になる。 リスクを持つ乳児81例の前向き評価では、46例にドパミンβ水酸化酵素 dopamine beta-hydroxylase ドパミンβ水酸化酵素（dopamine beta-hydroxylase） dopamine beta-hydroxylase（ドパミンβ水酸化酵素） 活性低下を示す異常値を認め、この指標は高い感度・特異度を示した²。

X連鎖であり、罹患男性の約3分の1は家族歴を持たない（新生変異de novo variant新生変異（de novo variant）de novo variant（新生変異））¹。有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は従来1:40,000〜1:354,507と推定されてきたが、病的アレルの網羅的解析からはATP7A関連疾患が男児出生1:8,664に達しうると予測されている¹。

治療：早さがすべて

⭐ 銅ヒスチジンcopper histidinate 銅ヒスチジン（copper histidinate）copper histidinate（銅ヒスチジン） の皮下注を、早産・在胎週数を補正して生後28日までに開始する。 これにより生存と神経発達転帰が改善する。用量は1歳未満で250 µgを1日2回皮下注である¹。

血漿カテコール指標が陽性で生後22日以内に銅補充 copper supplementation 銅補充（copper supplementation） copper supplementation（銅補充） を開始した新生児12例では、追跡期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） 4.6年で生存率 survival生存率（survival） survival（生存率）92%であったのに対し、診断・治療が遅れた歴史的対照 historical control 歴史的対照（historical control） historical control（歴史的対照） 15例では追跡期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） 1.8年で13%であった²。

⚠️ 早期治療でも全例が良くなるわけではない。 反応性はATP7Aバリアントの種類と重症度に一部左右され、改善しない例もある¹。上記12例のうち神経発達と脳髄鞘化 myelination 髄鞘化（myelination） myelination（髄鞘化） が正常だった2例は、いずれもATP7Aの機能を完全には失わせない変異を持っていた²。

そのほかは対症療法である——けいれんへの抗てんかん薬 Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬）、経口摂取が難しい例への胃瘻造設 gastrostomy胃瘻造設（gastrostomy） gastrostomy（胃瘻造設）、膀胱憩室bladder diverticulum 膀胱憩室（bladder diverticulum）bladder diverticulum（膀胱憩室） に対する抗菌薬予防投与 antibiotic prophylaxis 抗菌薬予防投与（antibiotic prophylaxis） antibiotic prophylaxis（抗菌薬予防投与） と手術、反復性肺炎recurrent pneumonia 反復性肺炎（recurrent pneumonia）recurrent pneumonia（反復性肺炎） へのワクチン接種、療育developmental support (habilitation) 療育（developmental support (habilitation)）developmental support (habilitation)（療育） と教育支援¹。治療中は血清銅 serum copper血清銅（serum copper） serum copper（血清銅）・セルロプラスミンceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン） をモニタリングし、基準を超える値にならないようにする¹。

予後

⚠️ 無治療では3歳前後までの早期死亡が典型である¹³。根治療法は存在せず、ごく早期の銅ヒスチジン copper histidinate 銅ヒスチジン（copper histidinate） copper histidinate（銅ヒスチジン） 治療によって一部の神経症状が改善しうるにとどまる³。

まとめ

• メンケス病Menkes disease メンケス病（Menkes disease）Menkes disease（メンケス病） はATP7Aの機能喪失によるX連鎖の銅代謝異常 disorder of copper metabolism 銅代謝異常（disorder of copper metabolism） disorder of copper metabolism（銅代謝異常） 症で、腸管上皮intestinal epithelium 腸管上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸管上皮） に取り込まれた銅 copper 銅（copper） copper（銅） を体内へ搬出できないために全身が銅 copper 銅（copper） copper（銅） を使えなくなる。経口補充oral supplementation 経口補充（oral supplementation）oral supplementation（経口補充） が効かないのはこのためで、治療は銅ヒスチジンcopper histidinate 銅ヒスチジン（copper histidinate）copper histidinate（銅ヒスチジン） の皮下注になる。
• ATP7B（ウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病））と対を成す。 病態の方向は正反対（過剰と不足）だが、血清銅serum copper血清銅（serum copper）serum copper（血清銅）・セルロプラスミンceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン） はどちらも低下する。組織内の銅 copper 銅（copper） copper（銅） が過剰か不足かと臨床像で分ける。
• 症状は銅 copper 銅（copper） copper（銅） 酵素の欠損の寄せ集めとして読める——リシルオキシダーゼlysyl oxidaseリシルオキシダーゼ（lysyl oxidase）lysyl oxidase（リシルオキシダーゼ）（コラーゲン・エラスチンelastin エラスチン（elastin）elastin（エラスチン） の架橋不全 → 血管蛇行vascular tortuosity血管蛇行（vascular tortuosity）vascular tortuosity（血管蛇行）・膀胱憩室bladder diverticulum膀胱憩室（bladder diverticulum）bladder diverticulum（膀胱憩室）・皮膚弛緩cutis laxa皮膚弛緩（cutis laxa）cutis laxa（皮膚弛緩））、ドパミンβ水酸化酵素dopamine beta-hydroxylaseドパミンβ水酸化酵素（dopamine beta-hydroxylase）dopamine beta-hydroxylase（ドパミンβ水酸化酵素）（自律神経障害autonomic dysfunction (neuropathy)自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)）autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害））、チトクロムc酸化酵素cytochrome c oxidaseチトクロムc酸化酵素（cytochrome c oxidase）cytochrome c oxidase（チトクロムc酸化酵素）（神経変性neurodegeneration神経変性（neurodegeneration）neurodegeneration（神経変性））、チロシナーゼtyrosinaseチロシナーゼ（tyrosinase）tyrosinase（チロシナーゼ）（色素低下）。
• 出生後6〜12週は正常に見え、生後2〜3か月に発達退行 developmental regression発達退行（developmental regression） developmental regression（発達退行）・筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）・けいれん・体重増加不良とpili tortiの縮れ毛 kinky hair 縮れ毛（kinky hair） kinky hair（縮れ毛） が現れる。
• ⚠️ 生後2か月未満では血清銅 serum copper血清銅（serum copper） serum copper（血清銅）・セルロプラスミンceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン） が健常児でも低く診断に使えない。 血漿カテコール分析plasma catecholamine analysis 血漿カテコール分析（plasma catecholamine analysis）plasma catecholamine analysis（血漿カテコール分析） （ドパミンβ水酸化酵素dopamine beta-hydroxylase ドパミンβ水酸化酵素（dopamine beta-hydroxylase）dopamine beta-hydroxylase（ドパミンβ水酸化酵素） 欠損を反映）が発症前診断 presymptomatic diagnosis 発症前診断（presymptomatic diagnosis） presymptomatic diagnosis（発症前診断） の鍵。
• 治療は生後28日までの開始が要で、生後22日以内に開始した12例の生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は92%（中央値4.6年）、遅れた歴史的対照 historical control 歴史的対照（historical control） historical control（歴史的対照） では13%（中央値1.8年）であった。無治療では通常3歳前後までに死亡する。