ヒドロクロロチアジド

🧠 全体像：ヒドロクロロチアジド hydrochlorothiazide ヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide） hydrochlorothiazide（ヒドロクロロチアジド） （HCTZ）は遠位曲尿細管 distal convoluted tubule (DCT) 遠位曲尿細管（distal convoluted tubule (DCT)） distal convoluted tubule (DCT)（遠位曲尿細管） のNa-Cl共輸送体 cotransporter 共輸送体（cotransporter） cotransporter（共輸送体） （NCC）を阻害するチアジド系利尿薬 thiazide diuretic チアジド系利尿薬（thiazide diuretic） thiazide diuretic（チアジド系利尿薬） の代表格で、インダパミドindapamideインダパミド（indapamide）indapamide（インダパミド）と並んで、高血圧治療という「循環器の薬」としての顔が、利尿薬としての顔より前面に出るK排泄性利尿薬 diuretic 性利尿薬（diuretic） diuretic（性利尿薬） である。日本では単剤は後発品 generic drug 後発品（generic drug） generic drug（後発品） の錠剤 tablet 錠剤（tablet） tablet（錠剤） が中心で、多くはARBなどとの配合剤として使われる。利尿効果自体はループ利尿薬 loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics） loop diuretics（ループ利尿薬） より弱いが、降圧薬antihypertensives 降圧薬（antihypertensives）antihypertensives（降圧薬） として古くから広く使われてきた。ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） とはCaの扱いが正反対（HCTZはCa再吸収↑、ループはCa排泄↑）という対比が、K排泄性利尿薬 diuretic 性利尿薬（diuretic） diuretic（性利尿薬） 全体を理解するうえでの軸になる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「低いもの3つ・高いもの3つ」で覚える。 チアジド系thiazide チアジド系（thiazide）thiazide（チアジド系） はK・Na・Mgを下げ、Ca・尿酸・血糖（＋脂質）を上げる。Caの上昇はループ利尿薬 loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics） loop diuretics（ループ利尿薬） （Ca排泄↑）と正反対で、この対比がK排泄性利尿薬 diuretic 性利尿薬（diuretic） diuretic（性利尿薬） グループの最頻出ポイントになる。

同じ遠位曲尿細管 distal convoluted tubule (DCT) 遠位曲尿細管（distal convoluted tubule (DCT)） distal convoluted tubule (DCT)（遠位曲尿細管） を狙うインダパミドindapamideインダパミド（indapamide）indapamide（インダパミド）は「チアジド類似thiazide-like チアジド類似（thiazide-like）thiazide-like（チアジド類似） 薬」に分類され、Na-Cl共輸送体 cotransporter 共輸送体（cotransporter） cotransporter（共輸送体） 阻害という中核機序は共通するが化学構造上は非チアジド thiazideチアジド（thiazide） thiazide（チアジド）。詳しい違いはインダパミド indapamide インダパミド（indapamide） indapamide（インダパミド） のノートを参照。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrochlorothiazide'>ヒドロクロロチアジド</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='distal convoluted tubule (DCT)'>遠位曲尿細管</span>へ到達"] --> B["管腔側のNa-Cl<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cotransporter'>共輸送体</span>（NCC）を阻害"]
    B --> C["Na⁺・Cl⁻の再吸収が低下"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='distal tubule'>遠位尿細管</span>から集合管へのNa⁺負荷が増加"]
    D --> E["集合管でNa再吸収↑に伴いK⁺・H⁺分泌↑"]
    E --> F["低K血症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolic alkalosis'>代謝性アルカローシス</span>"]
    B --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal tubular epithelial cell'>尿細管上皮細胞</span>内のNa⁺濃度が低下"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basolateral side'>基底側</span>Na⁺/Ca²⁺交換体の働きが相対的に強まる"]
    H --> I["Ca²⁺再吸収が増加（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypocalciuria'>低カルシウム尿</span>・高Ca血症）"]

💡 Ca再吸収が増える理由は「Na-Cl共輸送体 cotransporter 共輸送体（cotransporter） cotransporter（共輸送体） を止めたことの二次的な結果」であって、Caに直接作用 direct action 直接作用（direct action） direct action（直接作用） しているわけではない。 細胞内Naが下がると、細胞外へNaを汲み出しながらCaを取り込む基底側 basolateral side 基底側（basolateral side） basolateral side（基底側） のNa⁺/Ca²⁺交換体が回りやすくなり、結果としてCa再吸収が増える。この性質を逆手に取り、再発性Ca含有腎結石の予防に応用されてきた（ただし後述のとおり、プラセボ対照試験の主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） では再発を減らせなかった）。

薬物動態

⭐ チアジド系thiazide チアジド系（thiazide）thiazide（チアジド系） は腎機能が落ちるほど効きにくくなる利尿薬。 管腔側からNCCに作用するため、GFRが下がって尿細管へ分泌される薬の量が減ると、降圧antihypertensive (blood-pressure lowering)降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)）antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧）・利尿効果が弱まる。従来は「eGFR 30未満では効かないのでループ利尿薬 loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics） loop diuretics（ループ利尿薬） へ切り替える」と教えられてきたが、これは絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） な線ではない。ESCの2026年心不全ガイドラインは、ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） に上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） するHCTZの用量をeGFR 50超で25 mg/日、20〜50で50 mg/日、20未満で100 mg/日と腎機能が低いほど増やして示し、より進んだCKDではアセタゾラミド acetazolamide アセタゾラミド（acetazolamide） acetazolamide（アセタゾラミド） のほうが好ましいかもしれないとしている³。一方、米国の添付文書は重症の腎疾患では慎重に使うよう求め、腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） では薬が蓄積しうるとし²、日本の添付文書は重篤な腎障害を「腎機能を更に悪化させるおそれ」がある背景として挙げる¹。

適応

添付文書上の効能は国で少しずつ違う。日本の添付文書は高血圧症（本態性、腎性等）、悪性高血圧malignant hypertension悪性高血圧（malignant hypertension）malignant hypertension（悪性高血圧）、心性浮腫（うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全））、腎性浮腫、肝性浮腫、月経前緊張premenstrual tension 月経前緊張（premenstrual tension）premenstrual tension（月経前緊張） 症、薬剤（副腎皮質ホルモンadrenocortical hormone 副腎皮質ホルモン（adrenocortical hormone）adrenocortical hormone（副腎皮質ホルモン） など）による浮腫を挙げる¹。米国の添付文書は高血圧の管理と、うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）・肝硬変・副腎皮質ステロイドやエストロゲン療法に伴う浮腫、ネフローゼ症候群nephrotic syndrome ネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群） などの腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） による浮腫を挙げる²。尿崩症diabetes insipidus, DI尿崩症（diabetes insipidus, DI）diabetes insipidus, DI（尿崩症）・腎結石・メニエール病Ménière disease メニエール病（Ménière disease）Ménière disease（メニエール病） は、日米どちらの添付文書の効能にも無い使い方（適応外）である。

⚠️ 腎結石の再発予防としての効果は、プラセボ対照試験の主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） では確かめられなかった。 再発性のCa含有腎結石416例をHCTZ 12.5・25・50 mg/日またはプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） に割り付けた試験（NOSTONE、追跡中央値2.9年）では、主要評価項目primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目） である症候性または画像上の再発がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 59%、12.5 mg 59%、25 mg 56%、50 mg 49%で、用量との関係も認められなかった。副次評価項目secondary endpoint 副次評価項目（secondary endpoint）secondary endpoint（副次評価項目） の画像上の再発（新しい結石の出現または既存の結石の増大）だけを見ると、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 49%に対して25 mg 32%、50 mg 34%と少なかったが、12.5 mgでは45%で差がなかった。尿中Ca排泄は減ったものの、結石形成の指標である尿の過飽和 supersaturation 過飽和（supersaturation） supersaturation（過飽和） 度はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より低くならず、低K血症・痛風・糖尿病の新規発症はHCTZ群で多かった⁶。「Ca再吸収↑だから結石が減る」という理屈どおりにはならないことを押さえておく。

💡 それでもEAU 2026年の尿路結石症 urolithiasis 尿路結石症（urolithiasis） urolithiasis（尿路結石症） ガイドラインは、高Ca尿症hypercalciuria 高Ca尿症（hypercalciuria）hypercalciuria（高Ca尿症） にはサイアザイド thiazide サイアザイド（thiazide） thiazide（サイアザイド） またはクエン酸アルカリ（または両方）を処方するという強い推奨を維持している。 同ガイドラインはNOSTONEを名指しせず「HCTZとプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） で再発予防に大きな差が無かった1件のRCT」と論評し、この試験は本来HCTZ 3用量の用量反応 dose-response 用量反応（dose-response） dose-response（用量反応） の傾向を調べるのが目的で、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） との差を示す検出力は無かったこと、登録患者の高Ca尿症 hypercalciuria 高Ca尿症（hypercalciuria） hypercalciuria（高Ca尿症） の程度がEAUの治療閾値（尿中Ca排泄が8 mmol/日超）より有意に低かったことを挙げている。EAUが示すHCTZの目安は成人で25 mg/日から開始して最大50 mg/日、代替はクロルタリドン chlortalidone, chlorthalidone クロルタリドン（chlortalidone, chlorthalidone） chlortalidone, chlorthalidone（クロルタリドン） 25 mg/日・インダパミドindapamide インダパミド（indapamide）indapamide（インダパミド） 2.5 mg/日で、HCTZ使用者には定期的な皮膚の診察を勧め、皮膚癌skin cancer 皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌） の既往があれば適応を慎重に見直すとしている⁷。

💡 非代償性心不全decompensated heart failure 非代償性心不全（decompensated heart failure）decompensated heart failure（非代償性心不全） でループ利尿薬 loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics） loop diuretics（ループ利尿薬） に上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） する薬としても使われる。 ESCの2026年心不全ガイドラインは、ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） で治療済みの体液過剰 fluid overload (volume overload) 体液過剰（fluid overload (volume overload)） fluid overload (volume overload)（体液過剰） 例に、うっ血を減らす目的で、短期間の経口HCTZまたはアセタゾラミド acetazolamide アセタゾラミド（acetazolamide） acetazolamide（アセタゾラミド） 静注を追加することをClass IIaとしている。ただし同ガイドラインは、HCTZを上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） した試験（CLOROTIC）で72時間の体重減少と24時間尿量は増えたが患者が報告する呼吸困難は変わらず、腎機能の悪化と低K血症が多かったこと、この試験もアセタゾラミド acetazolamide アセタゾラミド（acetazolamide） acetazolamide（アセタゾラミド） の試験（ADVOR）も硬い評価項目での利益は示していないことを併記している³。

用法・用量

実際の降圧 antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)） antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） 治療では、代謝系の副作用を抑えるため12.5〜25 mg程度の少量で使うことが多く、日本では配合剤に少量のHCTZを組み込む形が一般的である。腎性尿崩症nephrogenic diabetes insipidus 腎性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus）nephrogenic diabetes insipidus（腎性尿崩症） では低Na食と併用しアミロリド amiloride アミロリド（amiloride） amiloride（アミロリド） などK保持性利尿薬 potassium-sparing diuretic K保持性利尿薬（potassium-sparing diuretic） potassium-sparing diuretic（K保持性利尿薬） を併用してK喪失を防ぐことが多い。実際の用量は適応・年齢・腎機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌の項目は国ごとに違う。

💡 重篤な腎障害は日米とも禁忌ではなく、慎重投与の側に置かれている。日本の添付文書は重篤な腎障害と肝疾患（進行した肝硬変症では肝性昏睡 hepatic coma 肝性昏睡（hepatic coma） hepatic coma（肝性昏睡） の誘発）を「特定の背景を有する患者」の注意として挙げる¹。

• 痛風の既往・高尿酸血症hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症） では発作を誘発しうる（痛風）
• 糖尿病・耐糖能異常impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常） では血糖コントロール glycemic control 血糖コントロール（glycemic control） glycemic control（血糖コントロール） を悪化させうる（K喪失によるインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） 低下が一因）
• ⚠️ 非黒色腫皮膚癌non-melanoma skin cancer 非黒色腫皮膚癌（non-melanoma skin cancer）non-melanoma skin cancer（非黒色腫皮膚癌） のリスク増加が疫学研究で報告されている。 米国の添付文書は、増加が主に有棘細胞癌 squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） で、白人かつ累積用量 cumulative dose 累積用量（cumulative dose） cumulative dose（累積用量） の大きい患者に集中していたとし（全体では年に1万6,000人あたり1例、累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 50,000 mg以上の白人では年に6,700人あたり1例の増加）、日光から皮膚を守り定期的に皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） 検診を受けるよう指導することを求める²。日本の添付文書も、海外の疫学研究で基底細胞癌 basal cell carcinoma, BCC 基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC） basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌） と有棘細胞癌 squamous cell carcinoma 有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌） のリスク増加が報告されていると記載している¹
• ⚠️ スルホンアミドsulfonamide スルホンアミド（sulfonamide）sulfonamide（スルホンアミド） 構造による特異体質 allergy/idiosyncrasy 特異体質（allergy/idiosyncrasy） allergy/idiosyncrasy（特異体質） 反応として、急性近視 myopia 近視（myopia） myopia（近視） と閉塞隅角緑内障 angle-closure glaucoma 閉塞隅角緑内障（angle-closure glaucoma） angle-closure glaucoma（閉塞隅角緑内障） が起こりうる。 投与開始から数時間〜数週間で急な視力低下 decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity） decreased visual acuity（視力低下） や眼痛が出たら、すぐに眼科を受診させる²¹
• 妊娠・授乳：チアジド系 thiazide チアジド系（thiazide） thiazide（チアジド系） は胎盤を通過し、新生児の黄疸や血小板減少が起こりうる。日本の添付文書は妊娠後期 third trimester 妊娠後期（third trimester） third trimester（妊娠後期） には有益性が危険性を上回る場合にのみ投与し、授乳は避けることが望ましいとする¹
• ⚠️ ドフェチリドdofetilideドフェチリド（dofetilide）dofetilide（ドフェチリド）とは併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） である。 ヒドロクロロチアジドhydrochlorothiazide ヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）hydrochlorothiazide（ヒドロクロロチアジド） は単独でも、トリアムテレンtriamterene トリアムテレン（triamterene）triamterene（トリアムテレン） との配合でも、ドフェチリドdofetilide ドフェチリド（dofetilide）dofetilide（ドフェチリド） の血漿濃度とQT延長を著しく増やすことが示されている⁸
• 低K血症はジゴキシン中毒の閾値を下げるため、併用時は血清Kのモニタリングが重要
• ⚠️ リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）の血中濃度を上げ、中毒を起こしうる。 Naの排泄が増えると、腎（近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管））がNaと一緒にリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） を代償的 compensatory 代償的（compensatory） compensatory（代償的） に再吸収するためである。日本のリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） の電子添文はチアジド系 thiazide チアジド系（thiazide） thiazide（チアジド系） を含む利尿剤でリチウム中毒 lithium toxicity リチウム中毒（lithium toxicity） lithium toxicity（リチウム中毒） の報告があるとして併用注意に置き⁹、米国のリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） の添付文書は電解質とリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 濃度をより頻回に測り、濃度に応じてリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） を減量するよう求める¹⁰

副作用

⚠️ 低Na血症は倦怠感・嘔気nausea 嘔気（nausea）nausea（嘔気） にとどまらず、痙攣や意識障害を伴うことがある¹。日本の添付文書は、高齢者では低Na血症・低K血症が起こりやすいとし、年齢を問わず連用時は定期的に電解質を検査するよう求める¹。

まとめ

• 遠位曲尿細管distal convoluted tubule (DCT) 遠位曲尿細管（distal convoluted tubule (DCT)）distal convoluted tubule (DCT)（遠位曲尿細管） のNCCを阻害するチアジド系利尿薬 thiazide diureticチアジド系利尿薬（thiazide diuretic） thiazide diuretic（チアジド系利尿薬）。利尿作用diuretic effect 利尿作用（diuretic effect）diuretic effect（利尿作用） はループ利尿薬 loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics） loop diuretics（ループ利尿薬） より弱いが、降圧薬antihypertensives 降圧薬（antihypertensives）antihypertensives（降圧薬） としての地位が圧倒的に大きい。
• ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） とCaの扱いが正反対（HCTZ＝Ca再吸収↑・高Ca血症／ループ＝Ca排泄↑・低Ca血症）——K排泄性利尿薬 diuretic 性利尿薬（diuretic） diuretic（性利尿薬） グループの最頻出対比。
• 「低いもの3つ（K・Na・Mg）・高いもの3つ（Ca・尿酸・血糖）」で電解質・代謝プロファイルmetabolic profile 代謝プロファイル（metabolic profile）metabolic profile（代謝プロファイル） を覚える。
• 腎機能が落ちるほど効きが乏しくなるが、「eGFR 30未満は無効」は絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） な線ではなく、心不全では腎機能に応じて増量して上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） する使い方もある。
• 禁忌は日本が無尿 anuria無尿（anuria） anuria（無尿）・急性腎不全acute kidney injury急性腎不全（acute kidney injury）acute kidney injury（急性腎不全）・Na/K減少・スルホンアミドsulfonamide スルホンアミド（sulfonamide）sulfonamide（スルホンアミド） 誘導体への過敏症・デスモプレシンdesmopressin デスモプレシン（desmopressin）desmopressin（デスモプレシン） 併用、米国が無尿 anuria無尿（anuria） anuria（無尿）・スルホンアミドsulfonamide スルホンアミド（sulfonamide）sulfonamide（スルホンアミド） 由来薬への過敏症。重篤な腎障害は日米とも禁忌ではなく慎重投与。
• 腎性尿崩症nephrogenic diabetes insipidus 腎性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus）nephrogenic diabetes insipidus（腎性尿崩症） の治療に応用される。再発性Ca腎結石の予防にも使われてきたが、プラセボ対照試験（NOSTONE）では主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） の再発（症候性または画像上）を減らせなかった（画像上の再発だけなら25・50 mgで少なかった）。
• 非黒色腫皮膚癌non-melanoma skin cancer 非黒色腫皮膚癌（non-melanoma skin cancer）non-melanoma skin cancer（非黒色腫皮膚癌） （主に有棘細胞癌 squamous cell carcinoma有棘細胞癌（squamous cell carcinoma） squamous cell carcinoma（有棘細胞癌））のリスク増加が疫学研究で報告されており、日光からの皮膚保護 skin protection 皮膚保護（skin protection） skin protection（皮膚保護） と皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） 検診を指導する。
• ジゴキシン併用では低K血症を介した中毒リスクに注意する。