インドメタシン

🧠 全体像：インドメタシン indomethacin インドメタシン（indomethacin） indomethacin（インドメタシン） は酢酸系NSAID acetic acid derivative NSAID 酢酸系NSAID（acetic acid derivative NSAID） acetic acid derivative NSAID（酢酸系NSAID） の中でもCOX阻害 cyclooxygenase inhibition COX阻害（cyclooxygenase inhibition） cyclooxygenase inhibition（COX阻害） が強力な部類で、急性痛風発作acute gout attack 急性痛風発作（acute gout attack）acute gout attack（急性痛風発作） に古くから使われてきたNSAIDという顔と、未熟児premature infant 未熟児（premature infant）premature infant（未熟児） の動脈管開存 patent ductus arteriosus (PDA) 動脈管開存（patent ductus arteriosus (PDA)） patent ductus arteriosus (PDA)（動脈管開存） （PDA）を薬理学的に閉じるという新生児科 neonatology 新生児科（neonatology） neonatology（新生児科） の特殊な顔を併せ持つ。同じ「PGE2を減らす」という一つの機序が、成人では炎症を鎮め、妊娠中に母体へ使えば胎児の動脈管を早期に収縮させうる一方、出生後の未熟児 premature infant 未熟児（premature infant） premature infant（未熟児） では開いたままの動脈管を閉じるという正反対の結果を生む——このコントラスト contrast コントラスト（contrast） contrast（コントラスト） を掴むと、産科領域での使い方（早産の子宮収縮抑制 tocolysis 子宮収縮抑制（tocolysis） tocolysis（子宮収縮抑制） と羊水量 amniotic fluid volume 羊水量（amniotic fluid volume） amniotic fluid volume（羊水量） 減少という副作用）まで一本の線でつながる。⚠️ 製剤（経口・坐剤suppository坐剤（suppository）suppository（坐剤）・静注）と国によって効能も禁忌も違うので、どの国のどの製剤の話かを常に意識する。

薬効群の中での位置づけ

酢酸系NSAIDacetic acid derivative NSAID 酢酸系NSAID（acetic acid derivative NSAID）acetic acid derivative NSAID（酢酸系NSAID） の中でジクロフェナクdiclofenacジクロフェナク（diclofenac）diclofenac（ジクロフェナク）よりCOX阻害 cyclooxygenase inhibition COX阻害（cyclooxygenase inhibition） cyclooxygenase inhibition（COX阻害） が強力とされる薬。同じ酢酸系 Acetic acid 酢酸系（Acetic acid） Acetic acid（酢酸系） のケトロラクketorolacケトロラク（ketorolac）ketorolac（ケトロラク）が「鎮痛の強さ」で特殊なように、インドメタシンindomethacin インドメタシン（indomethacin）indomethacin（インドメタシン） は「適応の特殊さ」で酢酸系 Acetic acid 酢酸系（Acetic acid） Acetic acid（酢酸系） の中でも異色。急性痛風発作acute gout attack 急性痛風発作（acute gout attack）acute gout attack（急性痛風発作） では伝統的 Traditional 伝統的（Traditional） Traditional（伝統的） によく使われてきたが、現在の米国リウマチ学会 American College of Rheumatology 米国リウマチ学会（American College of Rheumatology） American College of Rheumatology（米国リウマチ学会） （ACR）2020年ガイドラインは、痛風発作gout flare 痛風発作（gout flare）gout flare（痛風発作） の第一選択をコルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）・NSAIDs・グルココルチコイドの3者とし、どれを選ぶかは患者の要因と希望で決めるとしており、特定のNSAIDを優先してはいない¹。インドメタシンindomethacin インドメタシン（indomethacin）indomethacin（インドメタシン） はナプロキセンnaproxenナプロキセン（naproxen）naproxen（ナプロキセン）などと並ぶNSAIDの一つという位置づけになる。中枢神経系への移行が良く頭痛の副作用が目立つ点も他の酢酸系 Acetic acid 酢酸系（Acetic acid） Acetic acid（酢酸系） と一線を画す。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indomethacin'>インドメタシン</span>が<br>COX-1・COX-2を強力に阻害"] --> B["プロスタグランジン産生↓"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute gout'>急性痛風</span>：好中球の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='joint cavity'>関節腔</span>内遊走・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='urate crystals'>尿酸結晶</span>への炎症反応↓ → 抗炎症"]
    B --> D["動脈管：PGE2による<br>動脈管平滑筋の弛緩が失われる"]
    D --> E["新生児PDA：動脈管が収縮・閉鎖"]
    D --> F["妊娠中の胎児：動脈管が早期に収縮しうる<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='third trimester'>妊娠後期</span>（米国添付文書では約30週以降）は避ける"]
    B --> G["胎児腎：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal blood flow'>腎血流</span>・腎機能↓<br>→ 胎児尿量↓ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligohydramnios'>羊水過少</span>"]

💡 PDAの「開いている」も「閉じる」もPGE2次第。 胎児期fetal period 胎児期（fetal period）fetal period（胎児期） は胎盤循環 placental circulation 胎盤循環（placental circulation） placental circulation（胎盤循環） 由来のPGE2が動脈管を開存させているが、インドメタシンindomethacin インドメタシン（indomethacin）indomethacin（インドメタシン） でこのPGE2を絶つと動脈管は収縮する。早産児のPDAでは治療薬（閉鎖目的）、正期産term birth (full term) 正期産（term birth (full term)）term birth (full term)（正期産） で動脈管依存性 ductal-dependent 動脈管依存性（ductal-dependent） ductal-dependent（動脈管依存性） の先天性心疾患 congenital heart disease (CHD) 先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)） congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患） （例：大血管転位 transposition of the great arteries (d-TGA)大血管転位（transposition of the great arteries (d-TGA)） transposition of the great arteries (d-TGA)（大血管転位））では逆にPGE1製剤で動脈管を開存させておくという対比が試験で問われやすい。

薬物動態

適応

承認された効能は製剤と国で異なる。

添付文書の効能以外の臨床的な使いどころは次のとおり。

⚠️ 羊水過多polyhydramnios羊水過多（polyhydramnios）polyhydramnios（羊水過多）で羊水量 amniotic fluid volume 羊水量（amniotic fluid volume） amniotic fluid volume（羊水量） を減らすことだけを目的とした使用は推奨されない（下の「禁忌・注意」を参照）。

未熟児PDAでのほかのCOX阻害薬との比較

症候性PDAの閉鎖効果は、インドメタシンindomethacinインドメタシン（indomethacin）indomethacin（インドメタシン）・イブプロフェンibuprofenイブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン）・アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン）の間で差を示す証拠がない。違いが出るのは副作用で、壊死性腸炎necrotizing enterocolitis, NEC 壊死性腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）necrotizing enterocolitis, NEC（壊死性腸炎） は両者よりインドメタシン indomethacin インドメタシン（indomethacin） indomethacin（インドメタシン） で多く、乏尿はイブプロフェン ibuprofen イブプロフェン（ibuprofen） ibuprofen（イブプロフェン） よりインドメタシン indomethacin インドメタシン（indomethacin） indomethacin（インドメタシン） で多い⁶。

• イブプロフェンibuprofen イブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン） はインドメタシン indomethacin インドメタシン（indomethacin） indomethacin（インドメタシン） より乏尿も少ない（RR 0.28、6 RCT・576例）⁶
• 予防的なインドメタシン indomethacin インドメタシン（indomethacin） indomethacin（インドメタシン） 投与は重症脳室内出血 intraventricular hemorrhage 脳室内出血（intraventricular hemorrhage） intraventricular hemorrhage（脳室内出血） を減らすが、死亡または中等度〜重度の神経発達障害 neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder） neurodevelopmental disorder（神経発達障害） の複合転帰には影響しないようである⁶

用法・用量

未熟児premature infant 未熟児（premature infant）premature infant（未熟児） PDAの静注用量は次のとおり³。

⚠️ 投与後に無尿 anuria 無尿（anuria） anuria（無尿） または著明な乏尿（尿量0.6 mL/kg/時未満）が出たら、腎機能が正常化するまで次の投与を行わない。動脈管が再開通 recanalization 再開通（recanalization） recanalization（再開通） した場合は同じ用量を1〜3回追加でき、それでも閉じなければ閉鎖手術を考慮する³。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌の範囲は国と製剤で大きく違う。 日本の坐剤 suppository 坐剤（suppository） suppository（坐剤） は重篤な臓器障害や妊娠を広く禁忌に置くが、米国の経口懸濁液 oral suspension 経口懸濁液（oral suspension） oral suspension（経口懸濁液） の禁忌は3つだけで、重度心不全や進行した腎疾患は警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 欄で「利益が上回る場合を除き避ける」扱いになる。

• ⚠️ 妊娠中の2つの危険は時期が違う。 米国の添付文書は、妊娠およそ20週以降のNSAIDs使用で胎児腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） による羊水過少 oligohydramnios 羊水過少（oligohydramnios） oligohydramnios（羊水過少） （一部は新生児の腎障害）が起こりうること、およそ30週以降では胎児動脈管 fetal ductus arteriosus 胎児動脈管（fetal ductus arteriosus） fetal ductus arteriosus（胎児動脈管） の早期閉鎖の危険が高まることを挙げる²。日本の坐剤 suppository 坐剤（suppository） suppository（坐剤） の添付文書も、妊娠末期の投与で胎児の動脈管収縮・胎児腎不全・羊水過少oligohydramnios 羊水過少（oligohydramnios）oligohydramnios（羊水過少） などの報告を記載している⁴
• ⚠️ 羊水過多polyhydramnios 羊水過多（polyhydramnios）polyhydramnios（羊水過多） で羊水量 amniotic fluid volume 羊水量（amniotic fluid volume） amniotic fluid volume（羊水量） を減らすことだけを目的に使ってはならない。 米国母体胎児医学会（SMFM）は、この目的での使用に反対する強い推奨（GRADE 1B）を出している。理由は、子宮内で曝露した早産児に尿量低下 reduced urine output 尿量低下（reduced urine output） reduced urine output（尿量低下） と血清クレアチニン serum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine） serum creatinine（血清クレアチニン） 上昇が数週間続いた例があること、早産治療のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） で脳室内出血 intraventricular hemorrhage脳室内出血（intraventricular hemorrhage） intraventricular hemorrhage（脳室内出血）・脳室周囲白質軟化症periventricular leukomalacia脳室周囲白質軟化症（periventricular leukomalacia）periventricular leukomalacia（脳室周囲白質軟化症）・壊死性腸炎necrotizing enterocolitis, NEC壊死性腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）necrotizing enterocolitis, NEC（壊死性腸炎）の増加と関連したこと、母児の転帰を改善するデータが無いことである⁷
• ⚠️ 未熟児premature infant 未熟児（premature infant）premature infant（未熟児） PDAの静注（日本）の禁忌：動脈管依存性 ductal-dependent 動脈管依存性（ductal-dependent） ductal-dependent（動脈管依存性） の先天性心疾患 congenital heart disease (CHD) 先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)） congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患） （肺動脈閉鎖pulmonary atresia肺動脈閉鎖（pulmonary atresia）pulmonary atresia（肺動脈閉鎖）・ファロー四徴症tetralogy of Fallotファロー四徴症（tetralogy of Fallot）tetralogy of Fallot（ファロー四徴症）・大動脈縮窄症Coarctation of the aorta 大動脈縮窄症（Coarctation of the aorta）Coarctation of the aorta（大動脈縮窄症） など）、重篤な腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）、高度の黄疸、消化管出血、頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血）、血小板減少症thrombocytopenia血小板減少症（thrombocytopenia）thrombocytopenia（血小板減少症）、血液凝固障害coagulation disorder血液凝固障害（coagulation disorder）coagulation disorder（血液凝固障害）、壊死性腸炎necrotizing enterocolitis, NEC 壊死性腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）necrotizing enterocolitis, NEC（壊死性腸炎） またはその疑い³
• 相互作用：日本の坐剤 suppository 坐剤（suppository） suppository（坐剤） ではトリアムテレンtriamtereneトリアムテレン（triamterene）triamterene（トリアムテレン）が併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）（相互に副作用が増強され急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） を起こすことがある）⁴。米国の経口懸濁液 oral suspension 経口懸濁液（oral suspension） oral suspension（経口懸濁液） も禁忌欄には挙げないが、警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） 欄と相互作用欄で、健康な志願者4人中 philtrum 人中（philtrum） philtrum（人中） 2人に可逆性の急性腎不全 acute kidney injury 急性腎不全（acute kidney injury） acute kidney injury（急性腎不全） が起きた報告を根拠に「併用すべきでない」としている²。リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）は腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） が減って血中濃度が上がり、リチウム中毒lithium toxicityリチウム中毒（lithium toxicity）lithium toxicity（リチウム中毒）の報告がある。ほかにメトトレキサート・ジゴキシンの血中濃度上昇、ワルファリンなど抗凝固薬・抗血小板薬antiplatelet drugs 抗血小板薬（antiplatelet drugs）antiplatelet drugs（抗血小板薬） での出血リスク増大、ACE阻害薬・ARB・β遮断薬・利尿薬の降圧 antihypertensive (blood-pressure lowering)降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)） antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧）・利尿作用diuretic effect 利尿作用（diuretic effect）diuretic effect（利尿作用） の減弱に注意する⁴

副作用

まとめ

• 酢酸系NSAIDacetic acid derivative NSAID 酢酸系NSAID（acetic acid derivative NSAID）acetic acid derivative NSAID（酢酸系NSAID） の中でCOX阻害 cyclooxygenase inhibition COX阻害（cyclooxygenase inhibition） cyclooxygenase inhibition（COX阻害） が強力な部類。急性痛風発作acute gout attack 急性痛風発作（acute gout attack）acute gout attack（急性痛風発作） に古くから使われてきたが、現在の第一選択はコルヒチン colchicineコルヒチン（colchicine） colchicine（コルヒチン）・NSAIDs・グルココルチコイドの3者で、特定のNSAIDは優先されない。
• 未熟児premature infant 未熟児（premature infant）premature infant（未熟児） PDAを薬理学的に閉鎖できる（日本の静注用はこの効能だけ）。閉鎖効果はイブプロフェン ibuprofenイブプロフェン（ibuprofen） ibuprofen（イブプロフェン）・アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） と差を示す証拠がなく、壊死性腸炎necrotizing enterocolitis, NEC 壊死性腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）necrotizing enterocolitis, NEC（壊死性腸炎） はインドメタシン indomethacin インドメタシン（indomethacin） indomethacin（インドメタシン） で多い。
• 同じPGE2低下という機序が、妊娠中には胎児動脈管 fetal ductus arteriosus 胎児動脈管（fetal ductus arteriosus） fetal ductus arteriosus（胎児動脈管） の早期収縮 premature contraction 早期収縮（premature contraction） premature contraction（早期収縮） （約30週以降）と胎児腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） による羊水過少 oligohydramnios 羊水過少（oligohydramnios） oligohydramnios（羊水過少） （約20週以降）の原因になる。日本の坐剤 suppository 坐剤（suppository） suppository（坐剤） は妊婦に禁忌。
• 切迫早産threatened preterm labor 切迫早産（threatened preterm labor）threatened preterm labor（切迫早産） の子宮収縮抑制 tocolysis 子宮収縮抑制（tocolysis） tocolysis（子宮収縮抑制） は適応外。ACOGは、胎児神経保護 neuroprotection 神経保護（neuroprotection） neuroprotection（神経保護） の硫酸マグネシウム magnesium sulfate, MgSO4 硫酸マグネシウム（magnesium sulfate, MgSO4） magnesium sulfate, MgSO4（硫酸マグネシウム） と併用する場面で、32週未満に限った短期の選択肢とする。羊水過多polyhydramnios 羊水過多（polyhydramnios）polyhydramnios（羊水過多） で羊水量 amniotic fluid volume 羊水量（amniotic fluid volume） amniotic fluid volume（羊水量） を減らすだけの目的には使わない。
• 米国では心血管血栓性イベントと消化管出血の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）、CABG 周術期は禁忌。トリアムテレンtriamterene トリアムテレン（triamterene）triamterene（トリアムテレン） とは日本の坐剤 suppository 坐剤（suppository） suppository（坐剤） で併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）、米国でも併用すべきでないとされる。
• 中枢移行性central nervous system penetration 中枢移行性（central nervous system penetration）central nervous system penetration（中枢移行性） が高く、頭痛が目立つ副作用。リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） との併用でリチウム中毒 lithium toxicity リチウム中毒（lithium toxicity） lithium toxicity（リチウム中毒） のリスク。