薬理学 · A12
非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)
A12: NSAIDs
- 前提:病態
- Core48:解毒薬:定義と例Core58:薬剤性有害反応:出血Core59:薬剤性有害反応:血栓症Core61:薬剤性有害反応:腎毒性Core67:薬剤性有害反応:粘膜障害
- 応用トピック
- 関節リウマチの薬物療法月経困難症の薬物療法鎮痛薬の種類と神経障害性疼痛の薬物療法非がん性の侵害受容性疼痛・慢性疼痛・急性疼痛の薬物療法疼痛管理大腸疾患と機能性消化管疾患小児急性疼痛と解熱治療:薬物療法・非薬物療法肋骨骨折の分類・治療・予後
- 薬剤
- (デクス)イブプロフェン(デクス)ケトプロフェンアセクロフェナクアセチルサリチル酸インドメタシンケトロラクジクロフェナクセレコキシブナプロキセンニメスリドパラセタモールフェナセチンフェニルブタゾンフルルビプロフェンメタミゾールメフェナム酸メロキシカム
- 疾患
- アスピリン増悪呼吸器疾患動脈管開存症
🧠 全体像:非ステロイド性抗炎症薬 non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) 非ステロイド性抗炎症薬(non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)) non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)(非ステロイド性抗炎症薬) (non-steroidal anti-inflammatory drug; NSAIDNSAID(nonsteroidal anti-inflammatory drug))の共通作用は シクロオキシゲナーゼcyclooxygenase, COX シクロオキシゲナーゼ(cyclooxygenase, COX)cyclooxygenase, COX(シクロオキシゲナーゼ) (cyclooxygenase; COXCOX(cyclooxygenase))阻害 → プロスタグランジン↓ → 鎮痛・解熱antipyresis解熱(antipyresis)antipyresis(解熱)・抗炎症。分類は COX選択性(非選択 → COX-2COX-2(cyclooxygenase-2)優先 → COX-2選択) で並べるのが王道である。
語尾ヒント → -coxib=COX-2選択、-profen=プロピオン酸系 propionic acid derivativesプロピオン酸系(propionic acid derivatives) propionic acid derivatives(プロピオン酸系)。パラセタモールparacetamol パラセタモール(paracetamol)paracetamol(パラセタモール) とメタミゾール metamizole メタミゾール(metamizole) metamizole(メタミゾール) は 抗炎症作用がほぼない中枢性の解熱鎮痛薬 antipyretic analgesic解熱鎮痛薬(antipyretic analgesic) antipyretic analgesic(解熱鎮痛薬)で、COX選択性の軸には載らない。
非選択的COX阻害薬(COX-1=COX-2)
COX-1COX-1(cyclooxygenase-1)も阻害するため、胃粘膜障害gastropathy胃粘膜障害(gastropathy)gastropathy(胃粘膜障害)・腎障害・出血傾向hemorrhagic diathesis 出血傾向(hemorrhagic diathesis)hemorrhagic diathesis(出血傾向) のリスクを伴う。
プロピオン酸系
- (デクス)イブプロフェン ibuprofenイブプロフェン(ibuprofen) ibuprofen(イブプロフェン) — 適応:軽〜中等度痛・発熱・炎症
- (デクス)ケトプロフェン ketoprofenケトプロフェン(ketoprofen) ketoprofen(ケトプロフェン) — 適応:急性の中等度〜重度痛
- ナプロキセンnaproxenナプロキセン(naproxen)naproxen(ナプロキセン) — 適応:痛み・炎症・変形性関節症osteoarthritis, OA変形性関節症(osteoarthritis, OA)osteoarthritis, OA(変形性関節症)/関節リウマチ・痛風・月経困難(高用量でも主要血管イベント vascular events 血管イベント(vascular events) vascular events(血管イベント) が有意に増えなかった薬。ただし下記の但し書きを読むこと)
酢酸系
- ジクロフェナクdiclofenacジクロフェナク(diclofenac)diclofenac(ジクロフェナク) — 適応:筋骨格痛musculoskeletal pain筋骨格痛(musculoskeletal pain)musculoskeletal pain(筋骨格痛)・関節炎・月経困難
- アセクロフェナクaceclofenacアセクロフェナク(aceclofenac)aceclofenac(アセクロフェナク) — 適応:変形性関節症osteoarthritis, OA変形性関節症(osteoarthritis, OA)osteoarthritis, OA(変形性関節症)・関節リウマチ・強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)ankylosing spondylitis(強直性脊椎炎)
- インドメタシンindomethacinインドメタシン(indomethacin)indomethacin(インドメタシン) — 適応:急性痛風acute gout急性痛風(acute gout)acute gout(急性痛風)・強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)ankylosing spondylitis(強直性脊椎炎)・新生児の動脈管開存 patent ductus arteriosus (PDA) 動脈管開存(patent ductus arteriosus (PDA)) patent ductus arteriosus (PDA)(動脈管開存) の閉鎖
- ケトロラクketorolacケトロラク(ketorolac)ketorolac(ケトロラク) — 強力な鎮痛|適応:中等度〜重度の急性痛 acute pain 急性痛(acute pain) acute pain(急性痛) の短期管理のみ
サリチル酸系(不可逆的阻害)
- アセチルサリチル酸acetylsalicylic acid アセチルサリチル酸(acetylsalicylic acid)acetylsalicylic acid(アセチルサリチル酸) (アスピリン) — COXのセリン残基 serine residue セリン残基(serine residue) serine residue(セリン残基) をアセチル化して不可逆的に阻害|適応:低用量=抗血小板 antiplatelet 抗血小板(antiplatelet) antiplatelet(抗血小板) (心筋梗塞・脳梗塞cerebral infarction脳梗塞(cerebral infarction)cerebral infarction(脳梗塞)の二次予防 secondary prevention二次予防(secondary prevention) secondary prevention(二次予防)、急性冠症候群acute coronary syndrome, ACS急性冠症候群(acute coronary syndrome, ACS)acute coronary syndrome, ACS(急性冠症候群))、高用量=痛み・発熱・炎症
ピラゾロン系
- フェニルブタゾンphenylbutazoneフェニルブタゾン(phenylbutazone)phenylbutazone(フェニルブタゾン) — 適応:重度の炎症性疾患(強直性脊椎炎ankylosing spondylitis 強直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)ankylosing spondylitis(強直性脊椎炎) など)。骨髄抑制のため使用は制限されている
COX-2優先的阻害薬
COX-2を主に阻害するため、消化管障害GI tract damage 消化管障害(GI tract damage)GI tract damage(消化管障害) がやや少なめとされる。
- メロキシカムmeloxicamメロキシカム(meloxicam)meloxicam(メロキシカム) — 適応:変形性関節症osteoarthritis, OA変形性関節症(osteoarthritis, OA)osteoarthritis, OA(変形性関節症)・関節リウマチ・痛み/炎症
- ニメスリドnimesulideニメスリド(nimesulide)nimesulide(ニメスリド) — 適応:急性痛acute pain 急性痛(acute pain)acute pain(急性痛) の短期治療
COX-2選択的阻害薬
- セレコキシブcelecoxibセレコキシブ(celecoxib)celecoxib(セレコキシブ) — COX-2選択|適応:変形性関節症osteoarthritis, OA変形性関節症(osteoarthritis, OA)osteoarthritis, OA(変形性関節症)・関節リウマチ・急性痛acute pain急性痛(acute pain)acute pain(急性痛)(消化管リスクは低いが心血管リスクに注意)
解熱鎮痛薬(中枢性・抗炎症作用がほぼない)
- パラセタモールparacetamolパラセタモール(paracetamol)paracetamol(パラセタモール) — 中枢でのプロスタグランジン合成阻害 prostaglandin synthesis inhibition プロスタグランジン合成阻害(prostaglandin synthesis inhibition) prostaglandin synthesis inhibition(プロスタグランジン合成阻害) が主で、末梢の抗炎症作用はほぼない|適応:軽〜中等度痛・発熱(過量で肝毒性。代謝物NAPQINAPQI(N-acetyl-p-benzoquinone imine)による)
- メタミゾールmetamizoleメタミゾール(metamizole)metamizole(メタミゾール) — 非オピオイド性の解熱鎮痛薬 antipyretic analgesic 解熱鎮痛薬(antipyretic analgesic) antipyretic analgesic(解熱鎮痛薬) (中枢作用central effect中枢作用(central effect)central effect(中枢作用))|適応:重度の痛み・発熱(無顆粒球症agranulocytosis 無顆粒球症(agranulocytosis)agranulocytosis(無顆粒球症) に注意)
リスクの読み方——心血管・消化管・腎
⭐ 高頻度ポイント:COX-1阻害の害=胃潰瘍gastric ulcer胃潰瘍(gastric ulcer)gastric ulcer(胃潰瘍)・腎障害・出血。アスピリンだけが不可逆的阻害 irreversible inhibition 不可逆的阻害(irreversible inhibition) irreversible inhibition(不可逆的阻害) で、だから抗血小板薬 antiplatelet drugs 抗血小板薬(antiplatelet drugs) antiplatelet drugs(抗血小板薬) になる。セレコキシブcelecoxib セレコキシブ(celecoxib)celecoxib(セレコキシブ) (COX-2選択)は消化管の安全性が高いが心血管リスクがある。パラセタモールparacetamol パラセタモール(paracetamol)paracetamol(パラセタモール) は肝毒性があり抗炎症作用はほぼない、メタミゾールmetamizole メタミゾール(metamizole)metamizole(メタミゾール) は無顆粒球症 agranulocytosis無顆粒球症(agranulocytosis) agranulocytosis(無顆粒球症)、インドメタシンindomethacin インドメタシン(indomethacin)indomethacin(インドメタシン) は新生児の動脈管開存 patent ductus arteriosus (PDA) 動脈管開存(patent ductus arteriosus (PDA)) patent ductus arteriosus (PDA)(動脈管開存) の閉鎖。
心血管リスクと消化管リスクは同じ順序には並ばない
⚠️ COX-2選択性と心血管リスクは連続的で、高用量ジクロフェナク diclofenac ジクロフェナク(diclofenac) diclofenac(ジクロフェナク) はコキシブと同等の血管リスクをもつ。 Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration(CNT)の個別患者データメタ解析 Meta-analysis メタ解析(Meta-analysis) Meta-analysis(メタ解析) (NSAID対プラセボ placebo プラセボ(placebo) placebo(プラセボ) 280試験・124,513例、NSAID同士474試験・229,296例)のプラセボ placebo プラセボ(placebo) placebo(プラセボ) 比の率比 rate ratio 率比(rate ratio) rate ratio(率比) は次のとおりである1。
| 薬剤 | 主要血管イベント vascular events血管イベント(vascular events) vascular events(血管イベント) | 主要冠動脈イベント | 上部消化管合併症(穿孔・閉塞・出血) |
|---|---|---|---|
| コキシブ | 1.37(1.14〜1.66) | 1.76(1.31〜2.37) | 1.81(1.17〜2.81) |
| ジクロフェナクdiclofenacジクロフェナク(diclofenac)diclofenac(ジクロフェナク) | 1.41(1.12〜1.78) | 1.70(1.19〜2.41) | 1.89(1.16〜3.09) |
| イブプロフェンibuprofenイブプロフェン(ibuprofen)ibuprofen(イブプロフェン) | 1.44(0.89〜2.33、有意差なし) | 2.22(1.10〜4.48) | 3.97(2.22〜7.10) |
| ナプロキセンnaproxenナプロキセン(naproxen)naproxen(ナプロキセン) | 0.93(0.69〜1.27、有意差なし) | 0.84(0.52〜1.35、有意差なし) | 4.22(2.71〜6.56) |
⚠️ イブプロフェンibuprofen イブプロフェン(ibuprofen)ibuprofen(イブプロフェン) を「主要血管イベント vascular events 血管イベント(vascular events) vascular events(血管イベント) で有意差なし」とだけ読むと誤る。 同じ解析で主要冠動脈イベント(非致死的心筋梗塞または冠動脈死)は有意に増えている(率比rate ratio 率比(rate ratio)rate ratio(率比) 2.22、p=0.0253)。血管死も同方向だが有意ではなかった(1.90、0.56〜6.41)1。原著の結論 conclusion 結論(conclusion) conclusion(結論) も「高用量ジクロフェナク diclofenacジクロフェナク(diclofenac) diclofenac(ジクロフェナク)、そしておそらくイブプロフェン ibuprofen イブプロフェン(ibuprofen) ibuprofen(イブプロフェン) の血管リスクはコキシブに匹敵する」という書き方である。
⚠️ 心不全はすべてのNSAIDでおよそ2倍になる。 剤による差がつかなかった数少ないアウトカム all-or-none outcomes アウトカム(all-or-none outcomes) all-or-none outcomes(アウトカム) で、「消化管に優しい薬を選ぶ」という議論の外側にある1。
⚠️ これは「高用量」の数値である。 主要アウトカム all-or-none outcomes アウトカム(all-or-none outcomes) all-or-none outcomes(アウトカム) の約99%はコキシブまたは高用量の従来型 conventional 従来型(conventional) conventional(従来型) NSAID(ジクロフェナクdiclofenac ジクロフェナク(diclofenac)diclofenac(ジクロフェナク) 1日150 mg、イブプロフェンibuprofen イブプロフェン(ibuprofen)ibuprofen(イブプロフェン) 1日2400 mg、ナプロキセンnaproxen ナプロキセン(naproxen)naproxen(ナプロキセン) 1日1000 mg)を用いた試験で発生しており、市販marketing 市販(marketing)marketing(市販) 用量のような低用量に外挿できない1。⭐ 用量が変わると消化管リスクの順位も入れ替わる——別立ての観察研究メタ解析 Meta-analysis メタ解析(Meta-analysis) Meta-analysis(メタ解析) では、イブプロフェンibuprofen イブプロフェン(ibuprofen)ibuprofen(イブプロフェン) の上部消化管合併症の相対危険は低〜中用量で2.15、高用量で4.22と、高用量ジクロフェナク diclofenac ジクロフェナク(diclofenac) diclofenac(ジクロフェナク) と同程度まで上がる。剤ごと・用量ごとの整理と、その出典はCore67:薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応(adverse effect) adverse effect(有害反応) :粘膜障害 mucosal injury粘膜障害(mucosal injury) mucosal injury(粘膜障害)に置いてある。
⚠️ ナプロキセンnaproxen ナプロキセン(naproxen)naproxen(ナプロキセン) の「血管イベントvascular events 血管イベント(vascular events)vascular events(血管イベント) 中立」には著者自身の但し書きが2つ付いている。 原著は、①アスピリンを服用している患者でも同じことが言えるかは分からない——そうした患者ではナプロキセン naproxen ナプロキセン(naproxen) naproxen(ナプロキセン) はCOX-1をそれ以上阻害せず、むしろ低用量アスピリン low-dose aspirin 低用量アスピリン(low-dose aspirin) low-dose aspirin(低用量アスピリン) の抗血小板作用 antiplatelet effect 抗血小板作用(antiplatelet effect) antiplatelet effect(抗血小板作用) を妨げるかもしれない、②市販marketing 市販(marketing)marketing(市販) 用量のような低用量ナプロキセン naproxen ナプロキセン(naproxen) naproxen(ナプロキセン) (例:1日2回220 mg)の効果は不確実である——と述べている1。「ナプロキセンnaproxen ナプロキセン(naproxen)naproxen(ナプロキセン) は心血管に安全」と覚えると、この2つが落ちる。
ロフェコキシブは同種 homologous 同種(homologous) homologous(同種) の血管リスクの高さを理由に、2004年に製造販売元が自主的に市場から撤退した。COX-2選択性が血栓側へ傾く機序(内皮COX-2由来のPGI2PGI2(prostaglandin I2)が減る一方、血小板COX-1由来のTXA2TXA2(thromboxane A2)は残る)はCore59:薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応(adverse effect) adverse effect(有害反応) :血栓症にまとめてある。
アスピリンだけが不可逆的で、そこから相互作用が生まれる
💡 アスピリンはCOXを不可逆的にアセチル化し、他のNSAIDは可逆的な阻害にとどまる。 血小板は無核で新しいCOX-1を作り直せないため、アスピリンの効果は血小板の寿命(約7〜10日)にわたって続く。この違いから、イブプロフェンibuprofen イブプロフェン(ibuprofen)ibuprofen(イブプロフェン) の併用がアスピリンの抗血小板作用 antiplatelet effect 抗血小板作用(antiplatelet effect) antiplatelet effect(抗血小板作用) を妨げるという相互作用が生じる。 健常者を対象とした試験で、アスピリン81 mg/日より先にイブプロフェンibuprofen イブプロフェン(ibuprofen)ibuprofen(イブプロフェン) 400 mg(1日1回または1日3回)を投与すると血清トロンボキサン thromboxane トロンボキサン(thromboxane) thromboxane(トロンボキサン) B2産生と血小板凝集 platelet aggregation 血小板凝集(platelet aggregation) platelet aggregation(血小板凝集) の抑制が阻害されたが、アスピリンを先に投与した場合や、ロフェコキシブ・アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン(acetaminophen)acetaminophen(アセトアミノフェン)・ジクロフェナクdiclofenac ジクロフェナク(diclofenac)diclofenac(ジクロフェナク) を併用した場合は阻害されなかった2。心血管リスクのある患者がイブプロフェン ibuprofen イブプロフェン(ibuprofen) ibuprofen(イブプロフェン) を定期併用すると、アスピリンの心保護 cardioprotection 心保護(cardioprotection) cardioprotection(心保護) 効果が減弱しうる。
⚠️ アスピリンの心血管一次予防 primary prevention 一次予防(primary prevention) primary prevention(一次予防) は、二次予防secondary prevention 二次予防(secondary prevention)secondary prevention(二次予防) と違って年齢層に応じた個別判断とされる。 米国予防医学専門委員会US Preventive Services Task Force (USPSTF) 米国予防医学専門委員会(US Preventive Services Task Force (USPSTF))US Preventive Services Task Force (USPSTF)(米国予防医学専門委員会) (US Preventive Services Task Force; USPSTFUSPSTF(US Preventive Services Task Force))は2022年、心血管疾患の既往が無い成人について、40〜59歳かつ10年心血管リスク10%以上では低用量アスピリン low-dose aspirin 低用量アスピリン(low-dose aspirin) low-dose aspirin(低用量アスピリン) 開始の正味の利益はわずかで個別判断でよいとし(C推奨)、60歳以上での新規開始は正味の利益が無いとして推奨しない(D推奨)とした3。⚠️ この推奨は一次予防 primary prevention 一次予防(primary prevention) primary prevention(一次予防) に関するものであり、心筋梗塞・脳梗塞cerebral infarction 脳梗塞(cerebral infarction)cerebral infarction(脳梗塞) の既往がある二次予防 secondary prevention 二次予防(secondary prevention) secondary prevention(二次予防) の患者には当てはまらない(上の低用量=抗血小板 antiplatelet 抗血小板(antiplatelet) antiplatelet(抗血小板) の適応は二次予防 secondary prevention 二次予防(secondary prevention) secondary prevention(二次予防) のことである)。
腎——3剤が重なると代償が外れる
⚠️ 「トリプルワミー」——NSAID+レニン・アンジオテンシン系 renin-angiotensin system レニン・アンジオテンシン系(renin-angiotensin system) renin-angiotensin system(レニン・アンジオテンシン系) 阻害薬(ACEACE(angiotensin-converting enzyme)阻害薬/アンジオテンシンangiotensin アンジオテンシン(angiotensin)angiotensin(アンジオテンシン) II受容体拮抗薬〈ARBARB(angiotensin II receptor blocker)〉)+利尿薬の3剤併用は、それぞれ単独より腎前性 prerenal 腎前性(prerenal) prerenal(腎前性) の急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害(acute kidney injury, AKI) acute kidney injury, AKI(急性腎障害) (acute kidney injury; AKI)のリスクを大きく高める。 NSAIDによる輸入細動脈 afferent arteriole 輸入細動脈(afferent arteriole) afferent arteriole(輸入細動脈) の収縮、レニン・アンジオテンシン系renin-angiotensin system レニン・アンジオテンシン系(renin-angiotensin system)renin-angiotensin system(レニン・アンジオテンシン系) 阻害薬による輸出細動脈 efferent arteriole 輸出細動脈(efferent arteriole) efferent arteriole(輸出細動脈) の拡張、利尿薬による循環血液量の減少が重なり、糸球体濾過glomerular filtration 糸球体濾過(glomerular filtration)glomerular filtration(糸球体濾過) 圧を保つ代償機構 counteract mechanism 代償機構(counteract mechanism) counteract mechanism(代償機構) が同時に3方向から外されるためである4。⚠️ NSAIDの腎障害は血行動態性 hemodynamic 血行動態性(hemodynamic) hemodynamic(血行動態性) だけではなく、遅延型過敏反応delayed-type hypersensitivity (DTH) 遅延型過敏反応(delayed-type hypersensitivity (DTH))delayed-type hypersensitivity (DTH)(遅延型過敏反応) による急性間質性腎炎 acute interstitial nephritis, AIN 急性間質性腎炎(acute interstitial nephritis, AIN) acute interstitial nephritis, AIN(急性間質性腎炎) も起こす(→Core61:薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応(adverse effect) adverse effect(有害反応) :腎毒性)。
アスピリン喘息(NSAID過敏症・AERD)
💡 アスピリン増悪呼吸器疾患aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD アスピリン増悪呼吸器疾患(aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD)aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD(アスピリン増悪呼吸器疾患) (aspirin-exacerbated respiratory disease; AERD)はIgE介在性 IgE-mediated IgE介在性(IgE-mediated) IgE-mediated(IgE介在性) のアレルギーではなく、COX-1阻害によるアラキドン酸代謝 arachidonic acid metabolism アラキドン酸代謝(arachidonic acid metabolism) arachidonic acid metabolism(アラキドン酸代謝) の偏り(ロイコトリエンleukotriene ロイコトリエン(leukotriene)leukotriene(ロイコトリエン) 系への転流 diversion転流(diversion) diversion(転流))が機序とされる。 喘息・鼻茸nasal polyp鼻茸(nasal polyp)nasal polyp(鼻茸)・NSAID過敏症のSamter三徴 Samter triad Samter三徴(Samter triad) Samter triad(Samter三徴) として知られる。頻度は重症喘息患者の15%、⚠️ 喘息および慢性鼻副鼻腔炎 chronic rhinosinusitis 慢性鼻副鼻腔炎(chronic rhinosinusitis) chronic rhinosinusitis(慢性鼻副鼻腔炎) の患者全体では7〜8%である(分母が「重症喘息」と「喘息および慢性鼻副鼻腔炎 chronic rhinosinusitis 慢性鼻副鼻腔炎(chronic rhinosinusitis) chronic rhinosinusitis(慢性鼻副鼻腔炎) の患者全体」で違うので、この2つの数字を並べて読まない)5。
鼻茸nasal polyp 鼻茸(nasal polyp)nasal polyp(鼻茸) に対する局所治療(鼻噴霧用ステロイドintranasal corticosteroid (INCS)鼻噴霧用ステロイド(intranasal corticosteroid (INCS))intranasal corticosteroid (INCS)(鼻噴霧用ステロイド))はとくにAERDでは奏効 (treatment) response 奏効((treatment) response) (treatment) response(奏効) しにくく、従来の内科治療に反応せず鼻茸 nasal polyp 鼻茸(nasal polyp) nasal polyp(鼻茸) が再発する例、全身性ステロイドを繰り返し要する例、生活の質が落ちている例には脱感作desensitization 脱感作(desensitization)desensitization(脱感作) 後のアスピリン療法が選択肢になる5。
⚠️ 本症の患者では、COX-1を阻害するNSAIDが薬効群ごと引き金になる。 したがって全患者にCOX-1阻害性NSAIDの回避を具体的に指導する必要があり、頓用の鎮痛が要る患者にはCOX-2選択的阻害薬(セレコキシブcelecoxibセレコキシブ(celecoxib)celecoxib(セレコキシブ))を安全な代替として話し合っておく5(詳細はアスピリン増悪呼吸器疾患aspirin-exacerbated respiratory disease, AERDアスピリン増悪呼吸器疾患(aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD)aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD(アスピリン増悪呼吸器疾患))。
🔁 1枚図でまとめ
flowchart TD
R["A12: <span class='jp-term jp-term-diagram' title='nonsteroidal anti-inflammatory drugs'>NSAIDs</span><br>共通:<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase'>COX</span>阻害→プロスタグランジン↓<br>→鎮痛・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antipyresis'>解熱</span>・抗炎症"]
R --> NS["非選択的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase'>COX</span>阻害(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase-1'>COX-1</span>=<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase-2'>COX-2</span>)"]
R --> P2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase-2'>COX-2</span>優先的<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='meloxicam'>メロキシカム</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nimesulide'>ニメスリド</span>"]
R --> S2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase-2'>COX-2</span>選択(-coxib)<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='celecoxib'>セレコキシブ</span><br>消化管リスク低・心血管リスクあり"]
R --> AA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antipyretic analgesic'>解熱鎮痛薬</span>(抗炎症作用はほぼなし)<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='paracetamol'>パラセタモール</span>(肝毒性)<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='metamizole'>メタミゾール</span>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='agranulocytosis'>無顆粒球症</span>)"]
NS --> Prop["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propionic acid derivatives'>プロピオン酸系</span>(-profen)<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ibuprofen'>イブプロフェン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketoprofen'>ケトプロフェン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='naproxen'>ナプロキセン</span>"]
NS --> Acet["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Acetic acid'>酢酸系</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='diclofenac'>ジクロフェナク</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aceclofenac'>アセクロフェナク</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='indomethacin'>インドメタシン</span>(新生児の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='patent ductus arteriosus (PDA)'>動脈管開存</span>)<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketorolac'>ケトロラク</span>(強力・短期のみ)"]
NS --> Asp["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salicylates'>サリチル酸系</span>(不可逆)<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetylsalicylic acid'>アセチルサリチル酸</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiplatelet'>抗血小板</span>"]
NS --> Pyr["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Pyrazolone'>ピラゾロン系</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phenylbutazone'>フェニルブタゾン</span>(使用制限)"]
NS --> Harm["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase-1'>COX-1</span>阻害の害<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastric ulcer'>胃潰瘍</span>・腎障害・出血"]
S2 --> CV["心血管:コキシブ1.37<br>高用量<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diclofenac'>ジクロフェナク</span>1.41<br>心不全は全<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nonsteroidal anti-inflammatory drug'>NSAID</span>で約2倍"]
Harm --> Renal["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nonsteroidal anti-inflammatory drug'>NSAID</span>+RAS阻害薬+利尿薬<br>=トリプルワミー→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prerenal'>腎前性</span>AKI"]
📋 まとめ表
| 薬剤 | COX選択性 | 系統 | 適応・注意 |
|---|---|---|---|
| (デクス)イブプロフェン ibuprofenイブプロフェン(ibuprofen) ibuprofen(イブプロフェン) | 非選択 | プロピオン酸 | 軽〜中等度痛・発熱・炎症。高用量では主要冠動脈イベントと消化管合併症がともに増える |
| (デクス)ケトプロフェン ketoprofenケトプロフェン(ketoprofen) ketoprofen(ケトプロフェン) | 非選択 | プロピオン酸 | 急性の中〜重度痛 |
| ナプロキセンnaproxenナプロキセン(naproxen)naproxen(ナプロキセン) | 非選択 | プロピオン酸 | 痛み・炎症・変形性関節症osteoarthritis, OA変形性関節症(osteoarthritis, OA)osteoarthritis, OA(変形性関節症)/関節リウマチ。高用量でも血管イベント vascular events 血管イベント(vascular events) vascular events(血管イベント) は有意に増えなかったが、消化管合併症は最も高い部類 |
| ジクロフェナクdiclofenacジクロフェナク(diclofenac)diclofenac(ジクロフェナク) | 非選択 | 酢酸系Acetic acid酢酸系(Acetic acid)Acetic acid(酢酸系) | 筋骨格痛musculoskeletal pain筋骨格痛(musculoskeletal pain)musculoskeletal pain(筋骨格痛)・関節炎・月経困難。1日150 mgでコキシブ同等の血管リスク |
| アセクロフェナクaceclofenacアセクロフェナク(aceclofenac)aceclofenac(アセクロフェナク) | 非選択 | 酢酸系Acetic acid酢酸系(Acetic acid)Acetic acid(酢酸系) | 変形性関節症osteoarthritis, OA変形性関節症(osteoarthritis, OA)osteoarthritis, OA(変形性関節症)・関節リウマチ・強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)ankylosing spondylitis(強直性脊椎炎) |
| インドメタシンindomethacinインドメタシン(indomethacin)indomethacin(インドメタシン) | 非選択 | 酢酸系Acetic acid酢酸系(Acetic acid)Acetic acid(酢酸系) | 急性痛風acute gout急性痛風(acute gout)acute gout(急性痛風)・新生児の動脈管開存 patent ductus arteriosus (PDA) 動脈管開存(patent ductus arteriosus (PDA)) patent ductus arteriosus (PDA)(動脈管開存) の閉鎖 |
| ケトロラクketorolacケトロラク(ketorolac)ketorolac(ケトロラク) | 非選択 | 酢酸系Acetic acid 酢酸系(Acetic acid)Acetic acid(酢酸系) (強力) | 重度急性痛 acute pain 急性痛(acute pain) acute pain(急性痛) の短期のみ |
| アスピリン | 非選択(不可逆) | サリチル酸salicylic acidサリチル酸(salicylic acid)salicylic acid(サリチル酸) | 低用量=抗血小板 antiplatelet 抗血小板(antiplatelet) antiplatelet(抗血小板) (二次予防secondary prevention二次予防(secondary prevention)secondary prevention(二次予防))、高用量=痛み/炎症。一次予防primary prevention 一次予防(primary prevention)primary prevention(一次予防) は年齢層で個別判断 |
| フェニルブタゾンphenylbutazoneフェニルブタゾン(phenylbutazone)phenylbutazone(フェニルブタゾン) | 非選択 | ピラゾロン | 重度炎症(骨髄抑制のため使用制限) |
| メロキシカムmeloxicamメロキシカム(meloxicam)meloxicam(メロキシカム) | COX-2優先 | オキシカム | 変形性関節症osteoarthritis, OA変形性関節症(osteoarthritis, OA)osteoarthritis, OA(変形性関節症)・関節リウマチ・痛み/炎症 |
| ニメスリドnimesulideニメスリド(nimesulide)nimesulide(ニメスリド) | COX-2優先 | スルホンアニリド | 急性痛acute pain 急性痛(acute pain)acute pain(急性痛) の短期治療 |
| セレコキシブcelecoxibセレコキシブ(celecoxib)celecoxib(セレコキシブ) | COX-2選択 | コキシブ系coxib classコキシブ系(coxib class)coxib class(コキシブ系) | 変形性関節症osteoarthritis, OA変形性関節症(osteoarthritis, OA)osteoarthritis, OA(変形性関節症)・関節リウマチ・急性痛acute pain急性痛(acute pain)acute pain(急性痛)。消化管の安全性は高いが心血管リスクあり。AERDの代替鎮痛薬 analgesic鎮痛薬(analgesic) analgesic(鎮痛薬) |
| パラセタモールparacetamolパラセタモール(paracetamol)paracetamol(パラセタモール) | 中枢(抗炎症作用ほぼなし) | アニリン | 軽〜中等度痛・発熱(過量で肝毒性) |
| メタミゾールmetamizoleメタミゾール(metamizole)metamizole(メタミゾール) | 中枢(抗炎症作用ほぼなし) | ピラゾロン | 重度の痛み/発熱(無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症(agranulocytosis)agranulocytosis(無顆粒球症)) |
出典
- 1.Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials(The Lancet(Coxib and traditional NSAID Trialists' Collaboration)・2013)全文(PMC3778977)を取得して確認した。プラセボ対照280試験(124,513例・68,342人年)とNSAID同士474試験(229,296例・165,456人年)を統合した個別患者データメタ解析。主要血管イベント(非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中・血管死)の率比はコキシブ1.37(95%CI 1.14〜1.66)、ジクロフェナク1.41(1.12〜1.78)と有意に上昇し、ナプロキセンは0.93(0.69〜1.27)で有意差がなかった。主要冠動脈イベント(非致死的心筋梗塞または冠動脈死)はコキシブ1.76(1.31〜2.37)、ジクロフェナク1.70(1.19〜2.41)で、イブプロフェンは主要血管イベントでは1.44(0.89〜2.33、p=0.14)と有意差がないのに主要冠動脈イベントでは2.22(1.10〜4.48、p=0.0253)と有意に増加した。ナプロキセンの主要冠動脈イベントは0.84(0.52〜1.35)。血管死はコキシブ1.58(99%CI 1.00〜2.49)・ジクロフェナク1.65(0.95〜2.85)で、イブプロフェン1.90(0.56〜6.41、p=0.17)は非有意、ナプロキセン1.08(0.48〜2.47)は増加なし。逐語で「Heart failure risk was roughly doubled by all NSAIDs.」。上部消化管合併症(穿孔・閉塞・出血と定義)はコキシブ1.81(1.17〜2.81)、ジクロフェナク1.89(1.16〜3.09)、イブプロフェン3.97(2.22〜7.10)、ナプロキセン4.22(2.71〜6.56)。結論は逐語で「The vascular risks of high-dose diclofenac, and possibly ibuprofen, are comparable to coxibs, whereas high-dose naproxen is associated with less vascular risk than other NSAIDs.」。⚠️ 用量の限定が付く——逐語で「Almost all (roughly 99%) of primary outcomes occurred in trials involving a coxib or high-dose tNSAID (diclofenac 150 mg daily, ibuprofen 2400 mg daily, or naproxen 1000 mg daily)」。⚠️ ナプロキセンの中立については著者自身が2つの但し書きを付けており、逐語で「we do not know whether this would be true in patients treated with aspirin, in whom naproxen will not result in any additional inhibition of COX-1 and might actually interfere with the antiplatelet effect of low-dose aspirin」「the effects of lower naproxen doses, such as those typically used in over-the-counter preparations (eg, 220 mg twice a day), are uncertain」と述べる。各薬剤に使えたデータ量はコキシブ対プラセボが184試験・88,367例、コキシブ対他NSAIDの内訳がジクロフェナク33試験・61,572例、イブプロフェン22試験・22,225例、ナプロキセン48試験・48,706例で、プラセボ比の率比は直接比較と間接比較を合わせて推定されている閲覧 2026-08-27
- 2.Cyclooxygenase Inhibitors and the Antiplatelet Effects of Aspirin(The New England Journal of Medicine・2001)健常者を対象とした薬理学的相互作用試験で、低用量アスピリン(81 mg/日)投与前にイブプロフェン(400 mg、1日1回または1日3回)を投与するとアスピリンによる血清トロンボキサンB2抑制と血小板凝集抑制が阻害されたが、ロフェコキシブ・アセトアミノフェン・ジクロフェナクの併用ではこの阻害は起こらなかった閲覧 2026-08-27
- 3.Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement(US Preventive Services Task Force(JAMA)・2022)心血管疾患の既往が無い成人において、40〜59歳かつ10年心血管リスク10%以上での低用量アスピリン開始は正味の利益がわずかで個別判断とし(C推奨)、60歳以上での新規開始は正味の利益が無いとして推奨しない(D推奨)とした一次予防の推奨であり、既往のある二次予防の患者には適用されない閲覧 2026-08-27
- 4.Drug Interactions Affecting Kidney Function: Beware of Health Threats from Triple Whammy(Advances in Therapy・2022)NSAIDs・ACE阻害薬またはARB・利尿薬の3剤併用(トリプルワミー)が、腎前性急性腎障害のリスクを高める代表的な薬物間相互作用であること。閲覧 2026-08-27
- 5.Aspirin-exacerbated respiratory disease: Update on medical management(World Journal of Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery・2020)PMC7729248の全文XMLを取得して確認した。アスピリン増悪呼吸器疾患(AERD)が重症喘息患者の15%にみられ、また喘息および慢性鼻副鼻腔炎の患者全体の7〜8%にみられること(原文 present in 15% of severe asthmatics, and 7%–8% of all asthmatics and patients with chronic rhinosinusitis)、鼻茸に対する局所治療がとくにAERDでは奏効しにくいこと(原文 topical therapy for nasal polyposis is less successful, particularly in AERD)、従来の内科治療に反応せず鼻茸の再発・全身性ステロイドの反復使用・生活の質の低下がある患者には脱感作後のアスピリン療法が勧められること、そして全患者にCOX-1阻害性NSAIDの回避を具体的に指導する必要があり頓用の鎮痛が要る患者にはセレコキシブを安全な代替として話し合うべきであること(原文 Celecoxib is a safe alternative for as needed therapy that should also be discussed with all patients in need of occasional pain relief)を確認した閲覧 2026-09-07