鎮痛薬の種類と神経障害性疼痛の薬物療法

🧠 全体像：鎮痛薬 analgesic 鎮痛薬（analgesic） analgesic（鎮痛薬） は「どこで効くか」と「天井があるか」で整理できる。NSAIDsNSAIDs（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）は末梢でCOXCOX（cyclooxygenase）を阻害して炎症性の痛みによく効くが、効果に天井があり、用量の幅も狭い。オピオイドは中枢で痛みの伝達を抑え、理論上は天井がないが、呼吸抑制と便秘が増量の壁になる。神経障害性疼痛neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害性疼痛） はこの2つの軸の外側にある——NSAIDsはほとんど効かず、第一選択は三環系抗うつ薬 tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant） tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）・SNRISNRI（serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor）・ガバペンチノイドgabapentinoid ガバペンチノイド（gabapentinoid）gabapentinoid（ガバペンチノイド） （と限局した痛みには局所薬）である。どれも即効性 fast-acting (rapid-onset) 即効性（fast-acting (rapid-onset)） fast-acting (rapid-onset)（即効性） がなく、効く人の割合も高くない（NNTNNT（number needed to treat）が大きい）ので、第一選択の中で順に試し、だめなら段階を上げていく。

鎮痛薬の種類

鎮痛薬analgesic 鎮痛薬（analgesic）analgesic（鎮痛薬） は大きく4群に分けられる。

💡 タペンタドールtapentadol タペンタドール（tapentadol）tapentadol（タペンタドール） はここでは弱オピオイド weak opioids 弱オピオイド（weak opioids） weak opioids（弱オピオイド） に入れているが、トラマドールtramadol トラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール） より作用が強く、ノルアドレナリン再取り込み阻害 reuptake inhibition 再取り込み阻害（reuptake inhibition） reuptake inhibition（再取り込み阻害） が強くセロトニンへの作用はほとんどない¹。指針によって扱いが分かれる薬である。ブプレノルフィンbuprenorphine ブプレノルフィン（buprenorphine）buprenorphine（ブプレノルフィン） は部分作動薬 partial agonist 部分作動薬（partial agonist） partial agonist（部分作動薬） で、呼吸抑制に天井があるなど他の強オピオイド strong opioids 強オピオイド（strong opioids） strong opioids（強オピオイド） と性質が違う。オピオイド各薬の特徴と、がん性疼痛での段階的な使い方（WHOWHO（World Health Organization）除痛 pain relief (analgesia) 除痛（pain relief (analgesia)） pain relief (analgesia)（除痛） ラダー）はがん性疼痛とオピオイドで扱う。薬理の基礎はNSAIDsとオピオイドを参照。

NSAIDsとオピオイドの違い

用量と鎮痛効果の関係

xychart-beta
  title "用量と鎮痛効果の関係（模式図）"
  x-axis "用量" ["0", "1", "2", "3", "4", "5", "6", "7", "8", "9", "10"]
  y-axis "鎮痛効果" 0 --> 14
  line [0, 1.4, 2.8, 4.2, 5.6, 7, 8.4, 9.8, 11.2, 12.6, 14]
  line [0, 1.3, 2.2, 2.7, 3, 3.1, 3.2, 3.2, 3.2, 3.2, 3.2]
  line [0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 2.8, 2.8, 2.8, 2.8, 2.8, 2.8]

上のグラフは曲線の形を比べるための模式図で、数値は実測ではない。3本の線は上から順に強オピオイド strong opioids 強オピオイド（strong opioids） strong opioids（強オピオイド） （右上へ直線的に伸び続ける）・弱オピオイドweak opioids弱オピオイド（weak opioids）weak opioids（弱オピオイド）・NSAIDsを表す。

💡 「天井がない」ことは「いくらでも安全に増やせる」ことではない。 オピオイドは用量を上げると呼吸抑制が問題になるため、増量のたびに鎮静と呼吸数を確かめる。便秘には耐性ができないので、オピオイドを始めるときは最初から下剤を併用する。一方、悪心や鎮静には数日で耐性ができることが多い。ヒドロモルホンhydromorphone ヒドロモルホン（hydromorphone）hydromorphone（ヒドロモルホン） 2,000 mgのような極端な量は、耐性が進めばそこまで増やしうるという理論上の話であり、非がん性の慢性疼痛では用量をできるだけ低く抑えるのが現在の原則である（下の第五選択を参照）。

⚠️ オピオイドは高用量や代謝物の蓄積で、ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） やてんかん様の痙攣を起こしうる。トラマドールtramadol トラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール） は痙攣閾値 seizure threshold 痙攣閾値（seizure threshold） seizure threshold（痙攣閾値） を下げるため、痙攣性疾患の患者やセロトニン作動薬 serotonergic drugs セロトニン作動薬（serotonergic drugs） serotonergic drugs（セロトニン作動薬） を併用中の患者では注意を要する¹。

神経障害性疼痛の分類

神経障害性疼痛neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害性疼痛） （体性感覚神経系somatosensory nervous system 体性感覚神経系（somatosensory nervous system）somatosensory nervous system（体性感覚神経系） の病変または疾患による痛み）は、病変の場所で末梢性と中枢性に分ける。ICD-11のためにIASPIASP（International Association for the Study of Pain）がまとめた慢性神経障害性疼痛 neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain） neuropathic pain（神経障害性疼痛） の分類（Scholzら、2019年）は、それぞれ次の病態を代表として挙げている。定義と病態は痛みの定義・評価・分類にまとめてある。

💡 運動ニューロパチー neuropathy ニューロパチー（neuropathy） neuropathy（ニューロパチー） や自律神経ニューロパチー neuropathy ニューロパチー（neuropathy） neuropathy（ニューロパチー） も末梢神経の障害だが、障害されるのは運動線維 motor efferents運動線維（motor efferents） motor efferents（運動線維）・自律神経線維autonomic nerve fiber 自律神経線維（autonomic nerve fiber）autonomic nerve fiber（自律神経線維） であり、体性感覚神経系somatosensory nervous system 体性感覚神経系（somatosensory nervous system）somatosensory nervous system（体性感覚神経系） の病変ではない。それだけでは神経障害性疼痛 neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain） neuropathic pain（神経障害性疼痛） の定義を満たさない。痛みを伴うのは、感覚線維sensory afferents 感覚線維（sensory afferents）sensory afferents（感覚線維） （とくに細い線維）が同時に障害されたときである。

神経障害性疼痛の治療の原則

神経障害性疼痛neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害性疼痛） の薬物療法は、ほかの痛みの治療と考え方が違う。

• どの病因・どの症状にどの薬が最もよいかの明確な指示はない。 指針は薬の順番（第一選択・第二選択…）を示すが、個々の患者で効く薬を当てることはできず、試行錯誤になる。例外的に、三叉神経痛trigeminal neuralgia三叉神経痛（trigeminal neuralgia）trigeminal neuralgia（三叉神経痛）ではカルバマゼピンが初期治療と明記されている²。
• まず第一選択から1剤を試し、効かなければ別の薬へ——最初は別の第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） へ切り替える。英国NICENICE（National Institute for Health and Care Excellence）も、アミトリプチリンamitriptylineアミトリプチリン（amitriptyline）amitriptyline（アミトリプチリン）・デュロキセチンduloxetineデュロキセチン（duloxetine）duloxetine（デュロキセチン）・ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）・プレガバリンpregabalin プレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン） から1剤を選び、無効か不耐なら残りの3剤から選び直すとしている²。
• 適応外使用off-label 適応外使用（off-label）off-label（適応外使用） が多い。 抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） など、神経障害性疼痛neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害性疼痛） の公式 official 公式（official） official（公式） な適応を持たない薬がよく使われる。
• NSAIDsはまったく効かない。 痛みの源が炎症ではなく神経そのものの異常だからである。
• オピオイドとケタミン ketamine ケタミン（ketamine） ketamine（ケタミン） を除き、すぐには効かない。 抗うつ薬やガバペンチノイド gabapentinoid ガバペンチノイド（gabapentinoid） gabapentinoid（ガバペンチノイド） は漸増が必要で、効果の判定には数週間かかる。
• どの薬も効果は確実でない（NNTが大きい）。 50%鎮痛を1人に得るのに数人〜十数人の治療が必要である。

⭐ 効果判定の期間の目安は、三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant 三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬） で4〜8週、SNRIとガバペンチノイド gabapentinoid ガバペンチノイド（gabapentinoid） gabapentinoid（ガバペンチノイド） で4〜6週（ガバペンチノイドgabapentinoid ガバペンチノイド（gabapentinoid）gabapentinoid（ガバペンチノイド） は最大耐用量 maximum tolerated dose, MTD 最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD） maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量） で2週を含む）、リドカイン貼付剤lidocaine patch リドカイン貼付剤（lidocaine patch）lidocaine patch（リドカイン貼付剤） で3週とされる¹。短期間で「効かない」と判断して次々に変えないことが大切である。

効果の大きさ：NNT

NeuPSIGのメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） によるNNTは次のとおりである。数字が大きいほど「効く人が少ない」。

💡 NNTが小さい薬が第一選択とは限らない。推奨の順位は、有効性に加えて副作用・乱用の危険・費用・手に入りやすさで決まる。オピオイドやボツリヌス毒素 botulinum toxin ボツリヌス毒素（botulinum toxin） botulinum toxin（ボツリヌス毒素） A型はNNTが小さくても、長期の安全性や使える場面の限定から後ろの段に置かれる。

段階的な治療アルゴリズム

プライマリケアprimary care プライマリケア（primary care）primary care（プライマリケア） 医向けに複数の指針をまとめたBatesら（2019年）のアルゴリズムは、第一選択から第六選択までを示している¹。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuropathic pain'>神経障害性疼痛</span>の評価<br>多職種の保存的ケアを並行"] --> B["第一選択<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tricyclic antidepressant'>三環系抗うつ薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor'>SNRI</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gabapentinoid'>ガバペンチノイド</span><br>限局した痛みには5%<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lidocaine patch'>リドカイン貼付剤</span>"]
  B --> C{"十分に効くか"}
  C -->|"いいえ"| B2["別の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='First-line drugs'>第一選択薬</span>へ切り替え<br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='First-line drugs'>第一選択薬</span>どうしの併用"]
  B2 --> D["第二選択<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tramadol'>トラマドール</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tapentadol'>タペンタドール</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='First-line drugs'>第一選択薬</span>の併用"]
  D --> E{"十分に効くか"}
  E -->|"いいえ"| F["第三選択：疼痛専門施設へ紹介<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='selective serotonin reuptake inhibitor'>SSRI</span>・他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Antiepileptics'>抗てんかん薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='NMDA receptor antagonist'>NMDA受容体拮抗薬</span><br>高濃度<span class='jp-term jp-term-diagram' title='capsaicin'>カプサイシン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nerve block'>神経ブロック</span>など"]
  F --> G["第四選択<br>神経刺激療法"]
  G --> H["第五選択<br>低用量オピオイド"]
  H --> I["第六選択<br>標的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug delivery'>薬物送達</span><br>脊髄<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subarachnoid space'>くも膜下腔</span>へのモルヒネ・ジコノチド"]
  C -->|"はい"| K["継続し定期的に見直す"]
  E -->|"はい"| K

第一選択

三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）の鎮痛作用は抗うつ効果とは独立しており、抗うつ用量の20〜30%という少量で現れる¹。主な鎮痛作用はセロトニンとノルアドレナリンの再取り込み阻害 reuptake inhibition 再取り込み阻害（reuptake inhibition） reuptake inhibition（再取り込み阻害） による下行性抑制 descending inhibition 下行性抑制（descending inhibition） descending inhibition（下行性抑制） の増強だが、ヒスタミン受容体histamine receptorヒスタミン受容体（histamine receptor）histamine receptor（ヒスタミン受容体）・α1受容体・ムスカリン受容体muscarinic receptorムスカリン受容体（muscarinic receptor）muscarinic receptor（ムスカリン受容体）・Na⁺チャネルも遮断するため副作用が多い。

⚠️ 三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant 三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬） は高齢者・虚弱者で転倒、不整脈、起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）、尿閉、口渇を起こしやすい。自律神経障害autonomic dysfunction (neuropathy)自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)）autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害）・尿閉・緑内障のある患者や、SNRI・SSRISSRI（selective serotonin reuptake inhibitor）・MAOMAO（monoamine oxidase）阻害薬・トラマドールtramadol トラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール） を併用中の患者では注意する¹。抗コリン作用anticholinergic effects 抗コリン作用（anticholinergic effects）anticholinergic effects（抗コリン作用） とQT延長のため、心疾患のある患者では心電図を確認してから始める。

SNRIはセロトニンとノルアドレナリンの再取り込みを阻害して下行性抑制 descending inhibition 下行性抑制（descending inhibition） descending inhibition（下行性抑制） を強める。ベンラファキシンvenlafaxine ベンラファキシン（venlafaxine）venlafaxine（ベンラファキシン） は帯状疱疹後神経痛 postherpetic neuralgia 帯状疱疹後神経痛（postherpetic neuralgia） postherpetic neuralgia（帯状疱疹後神経痛） には効かない¹。

ガバペンチノイドgabapentinoidガバペンチノイド（gabapentinoid）gabapentinoid（ガバペンチノイド）は脊髄後角 dorsal horn 脊髄後角（dorsal horn） dorsal horn（脊髄後角） の前シナプス presynaptic 前シナプス（presynaptic） presynaptic（前シナプス） にある電位依存性Ca²⁺チャネル voltage-gated calcium channel 電位依存性Ca²⁺チャネル（voltage-gated calcium channel） voltage-gated calcium channel（電位依存性Ca²⁺チャネル） のα2δサブユニットに結合し、興奮性伝達物質excitatory neurotransmitter 興奮性伝達物質（excitatory neurotransmitter）excitatory neurotransmitter（興奮性伝達物質） の放出を抑える。腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） なので腎機能に応じて減量する。

5%リドカイン貼付剤 lidocaine patchリドカイン貼付剤（lidocaine patch） lidocaine patch（リドカイン貼付剤）は末梢神経の異所性発火 ectopic firing 異所性発火（ectopic firing） ectopic firing（異所性発火） を抑える。アロディニアallodynia アロディニア（allodynia）allodynia（アロディニア） を伴う帯状疱疹後神経痛 postherpetic neuralgia 帯状疱疹後神経痛（postherpetic neuralgia） postherpetic neuralgia（帯状疱疹後神経痛） で有効とされる一方、術後の神経障害性疼痛 neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain） neuropathic pain（神経障害性疼痛） や、アロディニアallodyniaアロディニア（allodynia）allodynia（アロディニア）・痛覚過敏hyperalgesia 痛覚過敏（hyperalgesia）hyperalgesia（痛覚過敏） を伴う糖尿病性末梢神経障害 diabetic peripheral neuropathy 糖尿病性末梢神経障害（diabetic peripheral neuropathy） diabetic peripheral neuropathy（糖尿病性末梢神経障害） では効果が示されず、手足の先に広がる多発ニューロパチー polyneuropathy 多発ニューロパチー（polyneuropathy） polyneuropathy（多発ニューロパチー） には貼りにくい¹。

第一選択薬First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs）First-line drugs（第一選択薬） の用量の例は次のとおりである¹。

💡 なぜ抗うつ薬と抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） が「鎮痛薬analgesic鎮痛薬（analgesic）analgesic（鎮痛薬）」になるのか。 神経障害性疼痛neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害性疼痛） の機序は、損傷神経の異所性発火 ectopic firing異所性発火（ectopic firing） ectopic firing（異所性発火）、末梢性・中枢性感作central sensitization中枢性感作（central sensitization）central sensitization（中枢性感作）、下行性抑制descending inhibition 下行性抑制（descending inhibition）descending inhibition（下行性抑制） の低下である（痛みの定義・評価・分類）。抗うつ薬は弱った下行性抑制 descending inhibition 下行性抑制（descending inhibition） descending inhibition（下行性抑制） を補い、ガバペンチノイドgabapentinoid ガバペンチノイド（gabapentinoid）gabapentinoid（ガバペンチノイド） とNa⁺チャネル遮断 channel blockade チャネル遮断（channel blockade） channel blockade（チャネル遮断） 薬は過剰に興奮した神経を鎮める。NSAIDsが標的とするプロスタグランジンは、この回路の中心にはない。

第二選択

トラマドールtramadol トラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール） は弱いμオピオイド作動作用と、セロトニン・ノルアドレナリンの再取り込み阻害 reuptake inhibition 再取り込み阻害（reuptake inhibition） reuptake inhibition（再取り込み阻害） をあわせもつ。速放製剤50 mgを1日2〜4回の頓用で始め、最大400 mg/日とし、腎障害では減量する¹。英国NICEは、非専門施設でのトラマドール tramadol トラマドール（tramadol） tramadol（トラマドール） を急性の救済治療 salvage therapy (rescue treatment) 救済治療（salvage therapy (rescue treatment)） salvage therapy (rescue treatment)（救済治療） が必要なときに限り、長期使用は専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） の助言なしに始めないとしている²。

⚠️ トラマドールtramadol トラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール） を三環系抗うつ薬 tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant） tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）・SNRI・SSRI・MAO阻害薬と併用すると、セロトニン症候群serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群） と痙攣の危険が高まる。第一選択薬First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs）First-line drugs（第一選択薬） を使っている患者に第二選択として追加するときは、とくに注意する。

Batesらは、ほかに第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） どうしの併用（ガバペンチノイドgabapentinoid ガバペンチノイド（gabapentinoid）gabapentinoid（ガバペンチノイド） ＋三環系抗うつ薬 tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant） tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）、ガバペンチノイドgabapentinoid ガバペンチノイド（gabapentinoid）gabapentinoid（ガバペンチノイド） ＋SNRI）とタペンタドール tapentadol タペンタドール（tapentadol） tapentadol（タペンタドール） を第二選択に含めている¹。

第三選択

NeuPSIGは、SSRI・これらの抗てんかん薬 Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬）・NMDA受容体拮抗薬NMDA receptor antagonist NMDA受容体拮抗薬（NMDA receptor antagonist）NMDA receptor antagonist（NMDA受容体拮抗薬） をいずれも根拠不十分と評価しており、プライマリケアprimary care プライマリケア（primary care）primary care（プライマリケア） では始めないことが勧められている¹。NMDA受容体拮抗薬NMDA receptor antagonist NMDA受容体拮抗薬（NMDA receptor antagonist）NMDA receptor antagonist（NMDA受容体拮抗薬） の代表はケタミンketamineケタミン（ketamine）ketamine（ケタミン）で、中枢性感作central sensitization 中枢性感作（central sensitization）central sensitization（中枢性感作） を直接抑えるため、オピオイドと並んで即効性 fast-acting (rapid-onset) 即効性（fast-acting (rapid-onset)） fast-acting (rapid-onset)（即効性） のある数少ない薬である。バルプロ酸は妊娠可能な女性で強い規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） があり（妊娠中の双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） とてんかん）、トピラマートtopiramate トピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート） にも同様の安全対策がある。

高濃度カプサイシン capsaicinカプサイシン（capsaicin） capsaicin（カプサイシン）は、侵害受容nociception 侵害受容（nociception）nociception（侵害受容） 線維（Aδ線維A-delta fiberAδ線維（A-delta fiber）A-delta fiber（Aδ線維）・C線維C fiberC線維（C fiber）C fiber（C線維））のTRPV1TRPV1（transient receptor potential vanilloid 1）受容体に結合して、まずサブスタンスP substance P サブスタンスP（substance P） substance P（サブスタンスP） の放出と脱分極を起こす。持続的な刺激で線維が過剰に興奮して脱感作 desensitization 脱感作（desensitization） desensitization（脱感作） し、神経終末が可逆的に退縮して、痛みの信号を出しにくくなる¹。

8%カプサイシン貼付剤 capsaicin patch カプサイシン貼付剤（capsaicin patch） capsaicin patch（カプサイシン貼付剤） の米国の適応は、帯状疱疹後神経痛postherpetic neuralgia 帯状疱疹後神経痛（postherpetic neuralgia）postherpetic neuralgia（帯状疱疹後神経痛） と足部の糖尿病性末梢神経障害 diabetic peripheral neuropathy 糖尿病性末梢神経障害（diabetic peripheral neuropathy） diabetic peripheral neuropathy（糖尿病性末梢神経障害） に伴う神経障害性疼痛 neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain） neuropathic pain（神経障害性疼痛） で、医療従事者だけが取り扱う⁵。Batesらの「糖尿病性末梢神経障害diabetic peripheral neuropathy 糖尿病性末梢神経障害（diabetic peripheral neuropathy）diabetic peripheral neuropathy（糖尿病性末梢神経障害） では避ける」は、足部の糖尿病性末梢神経障害 diabetic peripheral neuropathy 糖尿病性末梢神経障害（diabetic peripheral neuropathy） diabetic peripheral neuropathy（糖尿病性末梢神経障害） に適応が広がる前の記述として読む。

⚠️ 貼付の初めは強い灼熱感と痛みが出る。これが脱感作 desensitization 脱感作（desensitization） desensitization（脱感作） に至る前段階であり、効果を得るには規則的な使用が必要なので、患者が続けにくい¹。

第四〜第六選択：神経刺激療法、低用量オピオイド、標的薬物送達

💡 なぜオピオイドが神経刺激療法より後なのか。 多くの指針はオピオイドを第二〜第四選択に置くが、Batesらは長期有効性の根拠の乏しさと、依存・過量投与overdose 過量投与（overdose）overdose（過量投与） による罹患と死亡を重く見て、神経刺激療法の後に置いた¹。脊髄くも膜下腔 subarachnoid space くも膜下腔（subarachnoid space） subarachnoid space（くも膜下腔） への投与は血液脳関門と初回通過効果 first-pass effect 初回通過効果（first-pass effect） first-pass effect（初回通過効果） を迂回するので、経口よりはるかに少ない量で効く。ジコノチドはN型Ca²⁺チャネル calcium channel Ca²⁺チャネル（calcium channel） calcium channel（Ca²⁺チャネル） 遮断薬で、オピオイドのような耐性・呼吸抑制を起こさないが、錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・幻覚hallucination 幻覚（hallucination）hallucination（幻覚） などの精神神経系の副作用に注意する。なお、この論文は神経刺激装置を扱う企業が支援した特集号に掲載されたもので、介入治療を重く置く立場で書かれている点も踏まえて読む。

現行のガイドラインとの比較

アルゴリズムの骨格（抗うつ薬とガバペンチノイド gabapentinoid ガバペンチノイド（gabapentinoid） gabapentinoid（ガバペンチノイド） が最初、オピオイドは後ろ）はどの指針でも共通するが、局所薬とトラマドール tramadolトラマドール（tramadol） tramadol（トラマドール）、オピオイドの位置は版によって違う。

2015年版では、局所薬とボツリヌス毒素 botulinum toxin ボツリヌス毒素（botulinum toxin） botulinum toxin（ボツリヌス毒素） A型は末梢性の神経障害性疼痛 neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain） neuropathic pain（神経障害性疼痛） に限って推奨された³。2025年版では、第二選択が局所薬（8%カプサイシン貼付剤 capsaicin patchカプサイシン貼付剤（capsaicin patch） capsaicin patch（カプサイシン貼付剤）・カプサイシンcapsaicin カプサイシン（capsaicin）capsaicin（カプサイシン） クリーム creamクリーム（cream） cream（クリーム）・5%リドカイン貼付剤 lidocaine patchリドカイン貼付剤（lidocaine patch） lidocaine patch（リドカイン貼付剤））だけになってトラマドール tramadol トラマドール（tramadol） tramadol（トラマドール） は第二選択の一覧に入らず、オピオイドは第三選択に置かれ（抄録abstract 抄録（abstract）abstract（抄録） はトラマドール tramadol トラマドール（tramadol） tramadol（トラマドール） を個別には挙げていない）、非侵襲的な脳刺激である反復経頭蓋磁気刺激 repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS 反復経頭蓋磁気刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS） repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS（反復経頭蓋磁気刺激） が第三選択に加わった⁴。

英国非専門施設向けのNICE CG173は、初期治療をアミトリプチリン amitriptylineアミトリプチリン（amitriptyline） amitriptyline（アミトリプチリン）・デュロキセチンduloxetineデュロキセチン（duloxetine）duloxetine（デュロキセチン）・ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）・プレガバリンpregabalin プレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン） の4剤から選ぶこと、トラマドールtramadol トラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール） は急性の救済治療 salvage therapy (rescue treatment) 救済治療（salvage therapy (rescue treatment)） salvage therapy (rescue treatment)（救済治療） に限ること、経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） を避けたい限局性の痛みにカプサイシン capsaicin カプサイシン（capsaicin） capsaicin（カプサイシン） クリーム cream クリーム（cream） cream（クリーム） を考慮すること、三叉神経痛trigeminal neuralgia 三叉神経痛（trigeminal neuralgia）trigeminal neuralgia（三叉神経痛） はカルバマゼピンで始めることを示している。また、カプサイシン貼付剤capsaicin patchカプサイシン貼付剤（capsaicin patch）capsaicin patch（カプサイシン貼付剤）・ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）・モルヒネ・トピラマートtopiramateトピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート）・ベンラファキシンvenlafaxineベンラファキシン（venlafaxine）venlafaxine（ベンラファキシン）・バルプロ酸などは、専門家expert 専門家（expert）expert（専門家） の助言なしに非専門施設で始めないとしている²。

まとめ

• 鎮痛薬analgesic 鎮痛薬（analgesic）analgesic（鎮痛薬） は、アセチルサリチル酸acetylsalicylic acidアセチルサリチル酸（acetylsalicylic acid）acetylsalicylic acid（アセチルサリチル酸）・イブプロフェンibuprofenイブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン）・ジクロフェナクdiclofenacジクロフェナク（diclofenac）diclofenac（ジクロフェナク）・コキシブ系coxib class コキシブ系（coxib class）coxib class（コキシブ系） のNSAIDs、小鎮痛薬 analgesic 鎮痛薬（analgesic） analgesic（鎮痛薬） （パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール））、オピオイド（弱：トラマドール tramadolトラマドール（tramadol） tramadol（トラマドール）・タペンタドールtapentadolタペンタドール（tapentadol）tapentadol（タペンタドール）・コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）、強：モルヒネ・ヒドロモルホンhydromorphoneヒドロモルホン（hydromorphone）hydromorphone（ヒドロモルホン）・オキシモルホン・オキシコドンoxycodoneオキシコドン（oxycodone）oxycodone（オキシコドン）・フェンタニルfentanylフェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル）・ブプレノルフィンbuprenorphineブプレノルフィン（buprenorphine）buprenorphine（ブプレノルフィン））、代替鎮痛薬 analgesic 鎮痛薬（analgesic） analgesic（鎮痛薬） （三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）、カルバマゼピン・ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）・プレガバリンpregabalinプレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン）、局所のカプサイシン capsaicinカプサイシン（capsaicin） capsaicin（カプサイシン））に分かれる。
• NSAIDsは末梢のCOX阻害で炎症性の痛みによく効くが、天井効果ceiling effect 天井効果（ceiling effect）ceiling effect（天井効果） があり、用量反応曲線dose-response curve 用量反応曲線（dose-response curve）dose-response curve（用量反応曲線） が急峻 steep (dose gradient) 急峻（steep (dose gradient)） steep (dose gradient)（急峻） で有効量 effective dose 有効量（effective dose） effective dose（有効量） の幅が狭い（イブプロフェンibuprofen イブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン） 1回400〜800 mg）。消化性潰瘍とコキシブ系 coxib class コキシブ系（coxib class） coxib class（コキシブ系） の心血管イベントに注意する。
• オピオイドは中枢で作用する最強の鎮痛薬 analgesic 鎮痛薬（analgesic） analgesic（鎮痛薬） で天井がない。増量の壁は呼吸抑制で、便秘には耐性ができず、痙攣も起こしうる。弱オピオイドweak opioids 弱オピオイド（weak opioids）weak opioids（弱オピオイド） は途中で頭打ちになる。
• 神経障害性疼痛neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害性疼痛） は末梢性（三叉神経痛trigeminal neuralgia三叉神経痛（trigeminal neuralgia）trigeminal neuralgia（三叉神経痛）、末梢神経損傷peripheral nerve injury末梢神経損傷（peripheral nerve injury）peripheral nerve injury（末梢神経損傷）、有痛性多発ニューロパチー polyneuropathy多発ニューロパチー（polyneuropathy） polyneuropathy（多発ニューロパチー）、帯状疱疹後神経痛postherpetic neuralgia帯状疱疹後神経痛（postherpetic neuralgia）postherpetic neuralgia（帯状疱疹後神経痛）、有痛性神経根症 radiculopathy神経根症（radiculopathy） radiculopathy（神経根症））と中枢性（脊髄・脳損傷、脳卒中後疼痛、多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症））に分かれる。
• 治療は試行錯誤で、第一選択の中で切り替えてから段階を上げる。NSAIDsは効かず、オピオイドとケタミン ketamine ケタミン（ketamine） ketamine（ケタミン） 以外は即効性 fast-acting (rapid-onset) 即効性（fast-acting (rapid-onset)） fast-acting (rapid-onset)（即効性） がなく、NNTはどれも大きい。
• 第一選択は三環系抗うつ薬 tricyclic antidepressant 三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant） tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬） （抗うつ用量の20〜30%）、SNRI、ガバペンチノイドgabapentinoidガバペンチノイド（gabapentinoid）gabapentinoid（ガバペンチノイド）、限局した痛みに5%リドカイン貼付剤 lidocaine patchリドカイン貼付剤（lidocaine patch） lidocaine patch（リドカイン貼付剤）。第二選択はトラマドール tramadol トラマドール（tramadol） tramadol（トラマドール） （急性・がん関連・間欠的増悪では第一選択）とオピオイド（指針により第二〜第四）。第三選択はSSRI・他の抗てんかん薬 Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬）・NMDA受容体拮抗薬NMDA receptor antagonist NMDA受容体拮抗薬（NMDA receptor antagonist）NMDA receptor antagonist（NMDA受容体拮抗薬） （専門施設、根拠不十分）と高濃度カプサイシン capsaicinカプサイシン（capsaicin） capsaicin（カプサイシン）。第四は神経刺激療法、第五は低用量オピオイド（モルヒネ換算90 mg/日以下）、第六は脊髄くも膜下腔 subarachnoid space くも膜下腔（subarachnoid space） subarachnoid space（くも膜下腔） へのモルヒネ・ジコノチドの標的薬物送達 drug delivery薬物送達（drug delivery） drug delivery（薬物送達）。
• 現行のNeuPSIG 2025年版は、三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）・α2δリガンドalpha-2-delta ligandα2δリガンド（alpha-2-delta ligand）alpha-2-delta ligand（α2δリガンド）・SNRIを第一選択、カプサイシンcapsaicinカプサイシン（capsaicin）capsaicin（カプサイシン）・リドカインlidocaine リドカイン（lidocaine）lidocaine（リドカイン） の局所薬を第二選択、ボツリヌス毒素botulinum toxin ボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素） A型・反復経頭蓋磁気刺激repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS反復経頭蓋磁気刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS（反復経頭蓋磁気刺激）・オピオイドを第三選択とする。8%カプサイシン貼付剤 capsaicin patch カプサイシン貼付剤（capsaicin patch） capsaicin patch（カプサイシン貼付剤） は現在、米国で足部の糖尿病性末梢神経障害 diabetic peripheral neuropathy 糖尿病性末梢神経障害（diabetic peripheral neuropathy） diabetic peripheral neuropathy（糖尿病性末梢神経障害） にも適応がある。