がん性疼痛とオピオイドによる薬物療法

🧠 全体像：がんの痛みは「がんそのもの」と「がんの治療」から生まれ、何年も続きうる慢性疼痛である。薬物療法の骨格はWHOWHO（World Health Organization）除痛 pain relief (analgesia) 除痛（pain relief (analgesia)） pain relief (analgesia)（除痛） ラダーで、痛みの強さに合わせて非オピオイド→弱オピオイド weak opioids 弱オピオイド（weak opioids） weak opioids（弱オピオイド） →強オピオイド strong opioids 強オピオイド（strong opioids） strong opioids（強オピオイド） へ進み、痛みの型に応じて鎮痛補助薬を足す。強オピオイドstrong opioids 強オピオイド（strong opioids）strong opioids（強オピオイド） には天井がないので「痛みが取れる量が正しい量」だが、そのぶん用量換算・オピオイドの切り替え・突出痛breakthrough pain 突出痛（breakthrough pain）breakthrough pain（突出痛） へのレスキュー rescueレスキュー（rescue） rescue（レスキュー）・副作用（とくに耐性ができない便秘）の管理が安全の要になる。換算表はあくまで目安で、切り替えるときは計算値より少なめに始めて滴定 titration 滴定（titration） titration（滴定） し直す。

がん関連慢性疼痛：ICD-11での位置づけ

定義

国際疼痛学会がICD-11のためにまとめた分類では、慢性がん関連疼痛を、原発巣primary tumor 原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣） そのものや転移によって起こる慢性疼痛（慢性がん性疼痛）と、がんの治療によって起こる慢性疼痛（慢性がん治療後疼痛）の2つに分ける¹。

• 旧来のICD-10には、慢性がん関連疼痛を表す項目がなかった。
• がん患者でも、併存疾患comorbidity 併存疾患（comorbidity）comorbidity（併存疾患） （たとえば変形性関節症 osteoarthritis, OA変形性関節症（osteoarthritis, OA） osteoarthritis, OA（変形性関節症））による痛みは区別する。
• がんの治療成績が上がって長く生きる患者が増えたため、終末期の痛みだけでなく、がんサバイバーの長期の疼痛管理 pain management疼痛管理（pain management） pain management（疼痛管理）が課題になった。がんによる痛み・治療による痛み・無関係unrelated 無関係（unrelated）unrelated（無関係） な原因の痛みが同時に存在しうるので、どれに当たるかを分けることが個別の治療計画につながる¹。

診断の階層

ICD-11の診断は3つの階層に整理される。第1・第2階層は2018年に確定したICD-11本体に含まれ、第3階層は基盤となる層（ファウンデーション層）に登録された。ICD-11では1つの診断が複数の上位 upper 上位（upper） upper（上位） 群に属してよい（多重親子関係）。

flowchart TD
  A["慢性がん関連疼痛<br>（第1階層）"] --> B["慢性がん性疼痛<br>（第2階層）"]
  A --> C["慢性がん治療後疼痛<br>（第2階層）"]
  B --> B1["慢性内臓がん性疼痛"]
  B --> B2["慢性骨がん性疼痛"]
  B --> B3["慢性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuropathic'>神経障害性</span>がん性疼痛"]
  C --> C1["がん治療薬による慢性疼痛<br>（化学療法誘発性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuropathy'>ニューロパチー</span>など）"]
  C --> C2["放射線治療後の慢性疼痛"]
  C -.->|"概念上の所属"| C3["がん手術後の慢性疼痛"]
  B1 -.->|"追加の親"| D1["その他の慢性内臓痛"]
  B3 -.->|"追加の親"| D2["その他の慢性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuropathic pain'>神経障害性疼痛</span>"]
  C3 -.->|"別の章でコード化"| D3["手術の種類ごとの<br>慢性術後疼痛のコード"]

慢性疼痛全体の中での位置

ICD-11は、3か月を超えて続く（または繰り返す）慢性疼痛を、痛みそのものを病気とみなす慢性一次性疼痛と、基礎疾患に続発する慢性二次性疼痛に分ける。慢性がん関連疼痛は二次性疼痛の6群の1つである（定義の詳細は痛みの定義・評価・分類）。

💡 がんの痛みは、腫瘍による組織破壊（侵害受容性nociceptive侵害受容性（nociceptive）nociceptive（侵害受容性））と神経への浸潤・圧迫や治療による神経損傷（神経障害性疼痛neuropathic pain神経障害性疼痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害性疼痛））が重なる混合性疼痛mixed pain混合性疼痛（mixed pain）mixed pain（混合性疼痛）になりやすい。ラダーで「痛みの型に応じて鎮痛補助薬を選ぶ」のはこのためである。

WHO除痛ラダー

3段階のラダー（1986年）

目標は、できるだけ少ない副作用で、最も効果的な除痛 pain relief (analgesia) 除痛（pain relief (analgesia)） pain relief (analgesia)（除痛） を得ることである。痛みが続くか強まるたびに1段ずつ上がり、頂上が「がんの痛みからの解放」になる。

改訂版のラダー

1986年のラダーには、その後いくつかの改訂案が出された（Pergolizzi・Raffa 2014の整理）。

• 3段の改訂版：第1段で鎮痛補助薬をより具体的に示し、第2段に「弱オピオイドweak opioids弱オピオイド（weak opioids）weak opioids（弱オピオイド）」に加えて多角的な配合剤（オピオイドと非オピオイドの固定用量配合 fixed-dose combination固定用量配合（fixed-dose combination） fixed-dose combination（固定用量配合））を入れた。状況によっては第1段から第3段へ一足飛びに上がることを認め、むしろ勧める。
• 4段の改訂版：第4段として、高度〜非常に高度の痛みに神経ブロックnerve block 神経ブロック（nerve block）nerve block（神経ブロック） などのインターベンショナル治療 ± 非オピオイド ± 鎮痛補助薬を加えた。さらに作用時間 duration 作用時間（duration） duration（作用時間） の考え方を足し、持続する慢性の痛みには長時間作用型オピオイド、突出痛breakthrough pain 突出痛（breakthrough pain）breakthrough pain（突出痛） には速効型 short-acting (regular) 速効型（short-acting (regular)） short-acting (regular)（速効型） オピオイドを使う（急性の痛みには短時間作用型、中間的な痛みには中間型 intermediate type (intermediate-acting)中間型（intermediate type (intermediate-acting)） intermediate type (intermediate-acting)（中間型））。

flowchart TD
  S1["第1段：軽度の痛み<br>非オピオイド ± 鎮痛補助薬"] -->|"痛みが続く・強まる"| S2["第2段：軽度〜中等度<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='weak opioids'>弱オピオイド</span>または配合剤<br>± 非オピオイド ± 鎮痛補助薬"]
  S1 -.->|"強い痛みでは第2段を飛ばしてよい"| S3
  S2 -->|"痛みが続く・強まる"| S3["第3段：中等度〜高度<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='strong opioids'>強オピオイド</span><br>± 非オピオイド ± 鎮痛補助薬"]
  S3 -->|"痛みが続く・強まる"| S4["第4段（改訂案）：高度〜非常に高度<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nerve block'>神経ブロック</span>などの<br>インターベンショナル治療"]
  S3 --> BT["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='breakthrough pain'>突出痛</span>には<span class='jp-term jp-term-diagram' title='short-acting (regular)'>速効型</span>オピオイドを追加"]
  S4 --> G["がんの痛みからの解放"]

ラダーを使うときの原則

がん疼痛に使う薬の群（WHO 2018年版の表2）

現行のWHO 2018年版での位置づけ

WHO 2018年版は、1986年のラダーを有用な教育ツールだが、厳密な治療手順ではないと位置づけ直し、図は付録に一般的な手引きとして残した²。推奨は段を順に上がることではなく、痛みの強さの評価に合わせて最初から適切な強さの薬を選ぶ形になっている。

⭐ 「第1・2段には天井がある」「強オピオイドstrong opioids 強オピオイド（strong opioids）strong opioids（強オピオイド） には天井がない」「定時投与＋レスキュー rescueレスキュー（rescue） rescue（レスキュー）」の3点は、ラダーの位置づけが変わっても生きている考え方である。

耐性・依存とオピオイドローテーション

増量は病勢の進行と耐性のサイン

病気が進行したり耐性が生じたりすると、オピオイドの増量が必要になる。一方で、がん患者で精神的な依存が生じることはまれとされてきた。

⚠️ 「がん患者では依存はまず起こらない」という古典的な教え方は、終末期の短い経過を想定していた。長く生きるサバイバーが増えた現在は、切り替えの前に本人と家族の物質乱用 substance abuse物質乱用（substance abuse） substance abuse（物質乱用）・依存・横流しの既往を確認することが推奨されている³。

オピオイドローテーション

オピオイドの間の交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） は完全ではない。耐性がはっきりしてきたら、別のオピオイドへ切り替える（ローテーション）と、少ない換算量で鎮痛が戻ることがある。特定の痛みには、神経ブロックnerve block 神経ブロック（nerve block）nerve block（神経ブロック） や放射線照射などのインターベンショナル治療も選択肢になる。

MASCC・ASCOなどの2025年の合同指針は、切り替え（薬剤そのものの変更に加え、投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）・剤形の変更も含む）を考える状況として次を挙げる³。

• 増量しても痛みが取れない、または増量に耐えられない
• 副作用（かゆみ・悪心など）が減量や対症療法でも続く
• 錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・過度の眠気・幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）・痛覚過敏hyperalgesia痛覚過敏（hyperalgesia）hyperalgesia（痛覚過敏）・ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） などのオピオイド誘発性神経毒性
• 吸収・代謝・排泄に影響する薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の理由（腎障害・肝障害など）
• 入手性や費用の問題

flowchart TD
  A["切り替えが必要か評価<br>痛みの再評価・副作用・臓器機能・相互作用"] --> B["現在のオピオイドの1日量を<br>経口モルヒネ換算量に直す"]
  B --> C["換算比で新しいオピオイドの<br>計算上の1日量を出す"]
  C --> D{"減量が必要な状況か<br>高用量・高齢や虚弱・副作用<br>直前の急な増量"}
  D -->|"はい"| E["計算値より約50%少なく始める"]
  D -->|"いいえ"| F["計算値より低めに始める"]
  E --> G["不足は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rescue'>レスキュー</span>で補いながら<br>数日かけて<span class='jp-term jp-term-diagram' title='titration'>滴定</span>し直す"]
  F --> G
  G --> H["痛み・眠気・呼吸・せん妄・便通を<br>数日間は密に観察"]

切り替えの要点は次のとおり。

• 換算比は等鎮痛量ではない。 集団で「離脱も過量も起こしにくい量」の目安にすぎず、個人差individual variation 個人差（individual variation）individual variation（個人差） は大きい。1日量をいったん経口モルヒネ換算量に直してから新しい薬の量を出す2段階の方法が一つの選択肢で、その後は痛みと副作用を見て個別に調整する³。
• 減量して始める。 不完全な交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） と薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） のため、新しいオピオイドは計算値よりかなり低い量で始める⁴。WHO 2018年版の付録は、高用量（モルヒネ換算1 g/日以上）での切り替え、高齢・虚弱、せん妄などの耐えがたい副作用、直前の急な増量（オピオイド誘発性痛覚過敏opioid-induced hyperalgesia オピオイド誘発性痛覚過敏（opioid-induced hyperalgesia）opioid-induced hyperalgesia（オピオイド誘発性痛覚過敏） の可能性）では計算値の約50%減が賢明とし、不足分はレスキュー rescue レスキュー（rescue） rescue（レスキュー） で補いながら滴定 titration 滴定（titration） titration（滴定） し直すとする²。教科書的には「計算値から25〜50%減らす」という目安が広く教えられてきた。
• メタドンmethadoneメタドン（methadone）methadone（メタドン）は半減期が長く個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） が大きいので、換算は専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） の助言を得て、経験のある医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） が行い、QTcQTc（corrected QT interval）を監視する²³。
• コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） とトラマドール tramadolトラマドール（tramadol） tramadol（トラマドール）はCYP2D6CYP2D6（cytochrome P450 2D6）で活性体になる。超高速代謝型ultrarapid metabolizer 超高速代謝型（ultrarapid metabolizer）ultrarapid metabolizer（超高速代謝型） ではコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） からモルヒネが多くでき中毒の危険があり、低代謝型poor metabolizer, PM 低代謝型（poor metabolizer, PM）poor metabolizer, PM（低代謝型） やCYP2D6阻害薬の併用ではトラマドール tramadol トラマドール（tramadol） tramadol（トラマドール） が効きにくい³。
• 腎障害が強いときはブプレノルフィン buprenorphineブプレノルフィン（buprenorphine） buprenorphine（ブプレノルフィン）・フェンタニルfentanylフェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル）・メタドンmethadoneメタドン（methadone）methadone（メタドン）、肝障害が強いときはヒドロモルホン hydromorphone ヒドロモルホン（hydromorphone） hydromorphone（ヒドロモルホン） やモルヒネを考える、とする合意がある³。

強オピオイドの投与経路と用量

投与経路

経路別の代表的な用量

💡 貼付剤transdermal patch 貼付剤（transdermal patch）transdermal patch（貼付剤） は効き始めるまでに半日以上かかり、はがしても皮下に薬がたまっていて効果がしばらく続く。用量が安定した患者、飲み込めない患者、経口モルヒネに耐えられない患者に向き、痛みが急に変わる時期の滴定 titration 滴定（titration） titration（滴定） には向かない。熱などで吸収が変わる点にも注意する⁴。

用量換算

CDC 2022年版の換算係数表

各オピオイドの1日量に換算係数を掛けると経口モルヒネ換算量（mg/日）になる⁴。

CDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）自身が表に付けている注意は、換算そのものより重要である⁴。

1. 単位はフェンタニル fentanyl フェンタニル（fentanyl） fentanyl（フェンタニル） （µg/時）以外すべてmg/日。
2. 換算は推定にすぎず、遺伝や薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） を反映できない。
3. 換算量を、別のオピオイドへ切り替えるときの用量決定に使わない。 切り替えでは不完全な交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） と薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） のため、新しいオピオイドは計算値よりかなり低い量で始める。
4. メタドンmethadone メタドン（methadone）methadone（メタドン） は半減期が長く変動し、呼吸抑制のピークが鎮痛のピークより遅れて長く続くので、とくに注意する。
5. フェンタニルfentanyl フェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル） 貼付剤 transdermal patch 貼付剤（transdermal patch） transdermal patch（貼付剤） はµg/時で表し、熱などで吸収が変わるので、とくに注意する。
6. ブプレノルフィンbuprenorphine ブプレノルフィン（buprenorphine）buprenorphine（ブプレノルフィン） は部分作動薬 partial agonist 部分作動薬（partial agonist） partial agonist（部分作動薬） で天井効果 ceiling effect 天井効果（ceiling effect） ceiling effect（天井効果） があるため、表に含めない。
7. オピオイド使用障害opioid use disorder, OUD オピオイド使用障害（opioid use disorder, OUD）opioid use disorder, OUD（オピオイド使用障害） の治療の用量決定には使わない。
8. タペンタドールtapentadol タペンタドール（tapentadol）tapentadol（タペンタドール） （ノルアドレナリン再取り込み阻害 reuptake inhibition 再取り込み阻害（reuptake inhibition） reuptake inhibition（再取り込み阻害） も併せもつ）とトラマドール tramadol トラマドール（tramadol） tramadol（トラマドール） （セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害 reuptake inhibition 再取り込み阻害（reuptake inhibition） reuptake inhibition（再取り込み阻害） も併せもつ）の係数はµ受容体への作用だけで決めてあり、過量服薬overdose 過量服薬（overdose）overdose（過量服薬） の危険が同じように用量に比例するかは分かっていない。

⚠️ CDC 2022年版は、がんに関連する痛み、緩和ケアpalliative care緩和ケア（palliative care）palliative care（緩和ケア）・終末期医療には適用されない⁴。表の本来の目的は、非がん性疼痛で1日の総オピオイド量を把握 grasp 把握（grasp） grasp（把握） して危険を見積もることである。がん疼痛の切り替えにはがん領域の換算表と臨床判断を使う。

対モルヒネ効力比の比較

欧州で使われてきた「経口モルヒネ10 mgに相当する量」の表を、CDC 2022年版・WHO 2018年版の付録・MASCC等2025年の合意と並べる。WHO自身も、付録の換算表は例として示したもので、WHOの推奨と解釈すべきではないとしている²。どの列の値も、切り替えの計算の出発点にすぎない。

• コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） の行は、効力potency 効力（potency）potency（効力） 比0.15なら10 mg相当は約67 mgになるはずで、100 mgという値は効力 potency 効力（potency） potency（効力） 比0.1（WHO付録の1/10）に対応する。どちらの数字で覚えるかで計算が変わるので、使う表を1つに決めておく。
• トラマドールtramadol トラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール） は表によって0.1と0.2で2倍違う。CDCの0.2は危険の見積もり用の数字で、がん疼痛の切り替えの合意（10:1）とは一致しない。
• オキシコドンoxycodone オキシコドン（oxycodone）oxycodone（オキシコドン） では向きによって比が違う（モルヒネ→オキシコドン oxycodone オキシコドン（oxycodone） oxycodone（オキシコドン） は1.5:1だが、オキシコドンoxycodone オキシコドン（oxycodone）oxycodone（オキシコドン） →モルヒネは1:1〜1:2の幅）³。換算比が双方向に対称とは限らないことも、減量して始める理由の一つである。

フェンタニル貼付剤と経口モルヒネ

従来の欧州の表では、フェンタニルfentanyl フェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル） 貼付剤 transdermal patch 貼付剤（transdermal patch） transdermal patch（貼付剤） 25 µg/時＝経口モルヒネ60 mg/日とする。CDCの係数2.4でも（25×2.4＝60）、WHO 2018年版付録の100:1でも（25 µg/時×24時間＝0.6 mg/日、その100倍）同じ対応になる。

（WHO 2018年版付録の表A6.4。経口と静注・皮下注のモルヒネ比は2:1を仮定²）

⚠️ この表は換算上の対応であり、そのまま切り替えの用量にしない。切り替えでは上に述べた減量の原則が当てはまる。米国の添付文書の換算表は、経口モルヒネ60〜134 mg/日を25 µg/時に当てるなど保守的に作られた一方向の表で、逆向き（貼付剤transdermal patch 貼付剤（transdermal patch）transdermal patch（貼付剤） から他のオピオイドへ）に使うと新しい薬の量を過大に見積もり、致死的な過量になりうる⁶。表の12 µg/時（経口モルヒネ30 mg/日）の行は計算上の値で、米国の添付文書ではオピオイド耐性 opioid tolerance オピオイド耐性（opioid tolerance） opioid tolerance（オピオイド耐性） のない患者への貼付剤 transdermal patch 貼付剤（transdermal patch） transdermal patch（貼付剤） の使用は禁忌である⁶。

⚠️ 貼付剤transdermal patch 貼付剤（transdermal patch）transdermal patch（貼付剤） へ切り替えるときは、貼付剤transdermal patch 貼付剤（transdermal patch）transdermal patch（貼付剤） の効果が出るまで前の徐放製剤の最後の1回分やレスキュー rescue レスキュー（rescue） rescue（レスキュー） で橋渡しをする。貼付剤transdermal patch 貼付剤（transdermal patch）transdermal patch（貼付剤） から外すときも、皮膚に残った薬の効果がしばらく続くので、次の薬は少なめに始める。

突出痛

定義と治療

突出痛breakthrough pain突出痛（breakthrough pain）breakthrough pain（突出痛）は、強オピオイドstrong opioids 強オピオイド（strong opioids）strong opioids（強オピオイド） を定時投与して背景の痛みが抑えられているがん患者に起こる、一過性の強い痛みである。治療は、超速効型rapid-acting (insulin analogue) 超速効型（rapid-acting (insulin analogue)）rapid-acting (insulin analogue)（超速効型） のオピオイドを短時間だけ上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） する（レスキューrescueレスキュー（rescue）rescue（レスキュー））。

• 舌下錠sublingual tablet舌下錠（sublingual tablet）sublingual tablet（舌下錠）・頬粘膜buccal mucosa 頬粘膜（buccal mucosa）buccal mucosa（頬粘膜） 錠（頬の内側に貼る）のフェンタニル fentanylフェンタニル（fentanyl） fentanyl（フェンタニル）
• フェンタニルfentanyl フェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル） 点鼻スプレー nasal spray点鼻スプレー（nasal spray） nasal spray（点鼻スプレー） 100〜800 µg、1日4回まで
• レスキューrescue レスキュー（rescue）rescue（レスキュー） 量は1日量の1/6が伝統的 Traditional 伝統的（Traditional） Traditional（伝統的） な目安

WHO 2018年版は、突出痛breakthrough pain 突出痛（breakthrough pain）breakthrough pain（突出痛） を速放性 immediate-release 速放性（immediate-release） immediate-release（速放性） オピオイド（速放性immediate-release 速放性（immediate-release）immediate-release（速放性） モルヒネなど）のレスキュー rescue レスキュー（rescue） rescue（レスキュー） で治療することを実践上の声明とし、定時の4時間量の50〜100%を考慮してよいとする²。MASCC等2025年の合意は、当初はモルヒネ換算1日量の10〜15%の速放性 immediate-release 速放性（immediate-release） immediate-release（速放性） オピオイド（できれば定時と同じ薬）を使い、効果（痛みの30〜50%減少）で調整するとした³。

⚠️ 経粘膜transmucosal経粘膜（transmucosal）transmucosal（経粘膜）・点鼻のフェンタニル fentanyl フェンタニル（fentanyl） fentanyl（フェンタニル） には「1日量の1/6」を当てはめない。 MASCC等の合意は、速放性immediate-release 速放性（immediate-release）immediate-release（速放性） オピオイドでも速効型 short-acting (regular) 速効型（short-acting (regular)） short-acting (regular)（速効型） フェンタニル fentanyl フェンタニル（fentanyl） fentanyl（フェンタニル） でも、突出痛breakthrough pain 突出痛（breakthrough pain）breakthrough pain（突出痛） に要る量は定時量とあまり相関しないので個別に滴定 titration滴定（titration） titration（滴定）するとしている³。WHO 2018年版の付録は、経粘膜transmucosal 経粘膜（transmucosal）transmucosal（経粘膜） フェンタニル fentanyl フェンタニル（fentanyl） fentanyl（フェンタニル） を1週間以上定時の強オピオイド strong opioids 強オピオイド（strong opioids） strong opioids（強オピオイド） （経口モルヒネ60 mg/日、フェンタニルfentanyl フェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル） 貼付剤 transdermal patch 貼付剤（transdermal patch） transdermal patch（貼付剤） 25 µg/時、経口ヒドロモルホン hydromorphone ヒドロモルホン（hydromorphone） hydromorphone（ヒドロモルホン） 8 mg/日、経口オキシコドン oxycodone オキシコドン（oxycodone） oxycodone（オキシコドン） 30 mg/日などの相当量以上）を使っているオピオイド耐性opioid tolerance オピオイド耐性（opioid tolerance）opioid tolerance（オピオイド耐性） の患者の突出痛 breakthrough pain 突出痛（breakthrough pain） breakthrough pain（突出痛） に限り、最小量から始めること、製剤の間で生物学的に同等ではなく互換性がないため、製品を始めるときも変えるときも最小量から滴定 titration 滴定（titration） titration（滴定） し直すことを求めている²。オピオイド未使用者に使うと呼吸抑制の危険が高い。

flowchart TD
  A["定時の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='strong opioids'>強オピオイド</span>で<br>背景の痛みは抑えられている"] --> B["一過性の強い痛み＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='breakthrough pain'>突出痛</span>"]
  B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='opioid tolerance'>オピオイド耐性</span>か<br>（モルヒネ60 mg/日相当以上を1週間以上）"}
  C -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immediate-release'>速放性</span>経口オピオイド<br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transmucosal'>経粘膜</span>・点鼻<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fentanyl'>フェンタニル</span>"]
  C -->|"いいえ"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immediate-release'>速放性</span>経口オピオイドの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rescue'>レスキュー</span>"]
  D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transmucosal'>経粘膜</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='fentanyl'>フェンタニル</span>は<br>最小量から個別に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='titration'>滴定</span>"]
  E --> G["1日量の10〜15%<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Traditional'>伝統的</span>には1/6）から"]
  F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rescue'>レスキュー</span>の回数が多ければ<br>定時量を見直す"]
  G --> H

💡 1日のレスキュー rescue レスキュー（rescue） rescue（レスキュー） 回数は定時量が足りているかの指標になる。何度も使うなら、背景の痛みのコントロールが不十分と考えて定時量を見直す。

化学療法誘発性末梢神経障害

慢性がん治療後疼痛のうち、薬による痛みの代表が化学療法誘発性末梢神経障害chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)化学療法誘発性末梢神経障害（chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)）chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)（化学療法誘発性末梢神経障害）である（末梢神経障害）。多くは感覚優位で遠位・左右対称の「手袋靴下型gloves and stockings pattern手袋靴下型（gloves and stockings pattern）gloves and stockings pattern（手袋靴下型）」になる。

薬剤別の臨床像

💡 オキサリプラチンoxaliplatin オキサリプラチン（oxaliplatin）oxaliplatin（オキサリプラチン） の急性症状 acute symptoms 急性症状（acute symptoms） acute symptoms（急性症状） は、神経細胞膜のナトリウムチャネル sodium channel ナトリウムチャネル（sodium channel） sodium channel（ナトリウムチャネル） への作用による一過性の過興奮で、冷たい飲食物や外気で誘発される。慢性症状は後根神経節 dorsal root ganglion (DRG) 後根神経節（dorsal root ganglion (DRG)） dorsal root ganglion (DRG)（後根神経節） の障害による累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 性の感覚神経障害 sensory neuropathy 感覚神経障害（sensory neuropathy） sensory neuropathy（感覚神経障害） で、ほかの白金製剤 platinum agent 白金製剤（platinum agent） platinum agent（白金製剤） と同じ型になる。ビンカアルカロイドvinca alkaloids ビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド） は微小管を壊して長い軸索の輸送を止めるため、運動・自律神経（便秘）まで障害が及びやすい。

慢性疼痛としての診断基準

化学療法誘発性末梢神経障害chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) 化学療法誘発性末梢神経障害（chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)）chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)（化学療法誘発性末梢神経障害） による慢性疼痛の中核的な診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） （AAPTの慢性がん性疼痛の診断基準 diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準）、2017年）は次の6項目である。

プレガバリンの臨床報告（2014年の総説）

プレガバリンpregabalin プレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン） の神経障害性疼痛 neuropathic pain 神経障害性疼痛（neuropathic pain） neuropathic pain（神経障害性疼痛） への臨床報告をまとめた総説（Verma 2014）は次のように整理した。

※ 150〜600 mg/kgという単位は、プレガバリンpregabalin プレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン） の成人量（1日150〜600 mg）から見て、mg/日の誤りと考えられる。「6倍の力価」は同じ効果を得る量が少ないという意味で、効果の大きさが6倍という意味ではない。

⚠️ 現行のASCO 2020年版の指針では、確立した有痛性の化学療法誘発性末梢神経障害 chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) 化学療法誘発性末梢神経障害（chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)） chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)（化学療法誘発性末梢神経障害） に根拠をもつ薬はデュロキセチンduloxetineデュロキセチン（duloxetine）duloxetine（デュロキセチン）だけで、提案してよい（中等度）が効果の大きさは限られる。ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）・プレガバリンpregabalinプレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン）、三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）、外用ゲルtopical gel 外用ゲル（topical gel）topical gel（外用ゲル） （バクロフェンbaclofenバクロフェン（baclofen）baclofen（バクロフェン）・アミトリプチリンamitriptyline アミトリプチリン（amitriptyline）amitriptyline（アミトリプチリン） ±ケタミン ketamineケタミン（ketamine） ketamine（ケタミン））、経口カンナビノイド cannabinoid カンナビノイド（cannabinoid） cannabinoid（カンナビノイド） については、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） の枠外では推奨を示せない（推奨なし）とした⁷。予防に推奨できる薬はなく、ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）・プレガバリンpregabalinプレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン）、ベンラファキシンvenlafaxineベンラファキシン（venlafaxine）venlafaxine（ベンラファキシン）、カルバマゼピンなどを予防目的に使わない。耐えがたい神経障害や機能障害が出たら、化学療法の延期・減量・変更・中止を検討する⁷。上の総説の化学療法誘発性疼痛の報告は、小規模・非対照の研究を含む当時の整理として読む。

強オピオイドの副作用

💡 便秘だけ耐性ができないのは、腸管の神経叢にあるµ受容体への作用が持続するからである。吐き気（化学受容器引金帯chemoreceptor trigger zone (CTZ) 化学受容器引金帯（chemoreceptor trigger zone (CTZ)）chemoreceptor trigger zone (CTZ)（化学受容器引金帯） への作用）や眠気には数日で耐性ができるので、開始後しばらくの我慢と対症療法で乗り切れることが多い。

⚠️ 「呼吸抑制はほとんど起こらない」は、痛みに見合った量を少しずつ滴定 titration 滴定（titration） titration（滴定） した場合の話である。呼吸抑制は大量投与で起こりうる副作用で²、次のようなときに危険が高まる。

• 神経ブロックnerve block 神経ブロック（nerve block）nerve block（神経ブロック） や放射線治療などで痛みが急に取れたとき（呼吸を刺激していた痛みがなくなる）
• 腎機能が悪化し、モルヒネの活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） が蓄積したとき
• 急速な増量、メタドンmethadone メタドン（methadone）methadone（メタドン） の導入、オピオイド未使用者への経粘膜 transmucosal 経粘膜（transmucosal） transmucosal（経粘膜） フェンタニル fentanylフェンタニル（fentanyl） fentanyl（フェンタニル）
• ベンゾジアゼピンなどの鎮静薬との併用

呼吸抑制に先立って眠気が強まるので、鎮静の程度と呼吸数を観察する。治療はナロキソンnaloxoneナロキソン（naloxone）naloxone（ナロキソン）で、0.08〜0.12 mgを2〜3分ごとに十分な呼吸が戻るまで静注する。長期使用者では一度に多く使うと激しい離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） と痛みの再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） を招くので少量ずつ滴定 titration 滴定（titration） titration（滴定） し、ナロキソンnaloxone ナロキソン（naloxone）naloxone（ナロキソン） は作用が短いので20〜60分ごとの反復や持続静注が要ることがある²（オピオイド過量opioid overdoseオピオイド過量（opioid overdose）opioid overdose（オピオイド過量））。

オピオイド誘発性腸症候群

2つの病態を分ける

オピオイドによる消化管の障害は、便秘だけにとどまらない。「オピオイド腸症候群」としてまとめて語られる症状と機序には、性質の違う2つの病態が含まれる。

症状

• 高度の便秘、硬く乾いた便の形成
• 慢性または反復性の腹痛（差し込むような痛み、痙攣）
• 胃排出gastric emptying 胃排出（gastric emptying）gastric emptying（胃排出） の低下、腹部膨満
• 消化管の通過遅延

機序

flowchart TD
  A["オピオイド"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enteric plexus'>腸管神経叢</span>のµ受容体"]
  B --> C["蠕動の抑制・分節収縮の増加<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Transit time'>通過時間</span>の延長"]
  B --> D["腸液分泌の抑制<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='water absorption'>水分吸収</span>の増加"]
  B --> E["括約筋の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertonia'>緊張亢進</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastric emptying'>胃排出</span>の遅延"]
  C --> F["硬く乾いた便・便秘・膨満"]
  D --> F
  E --> G["逆流・悪心"]
  F --> J["オピオイド誘発性腸機能障害"]
  G --> J
  A --> H["中枢の痛覚促進<br>抗鎮痛経路・下行性促進・グリア活性化"]
  H --> I["麻薬性腸症候群<br>増量しても腹痛がかえって悪化"]

麻薬性腸症候群で、オピオイドを使っているのに腹痛が強まっていく理由として、次の中枢の機序が挙げられている⁸。

• 興奮性の抗鎮痛経路の活性化
• 延髄からの下行性の痛覚促進
• ダイノルフィンdynorphin ダイノルフィン（dynorphin）dynorphin（ダイノルフィン） とコレシストキニン CCK, cholecystokinin コレシストキニン（CCK, cholecystokinin） CCK, cholecystokinin（コレシストキニン） の活性化による痛覚促進
• グリア細胞neuroglia グリア細胞（neuroglia）neuroglia（グリア細胞） の活性化。モルヒネの耐性を生み、オピオイド誘発性の痛みを強める

💡 これらは、オピオイドを増やすほど痛みに敏感になるオピオイド誘発性痛覚過敏opioid-induced hyperalgesiaオピオイド誘発性痛覚過敏（opioid-induced hyperalgesia）opioid-induced hyperalgesia（オピオイド誘発性痛覚過敏）を説明する機序と共通する。ただし麻薬性腸症候群は痛覚過敏 hyperalgesia 痛覚過敏（hyperalgesia） hyperalgesia（痛覚過敏） そのものの別名ではなく、腹部に現れる逆説的 paradoxically 逆説的（paradoxically） paradoxically（逆説的） な痛みの臨床症候群 clinical syndrome臨床症候群（clinical syndrome） clinical syndrome（臨床症候群）である。便秘による腹痛なら排便で軽くなるが、麻薬性腸症候群ではオピオイドの増量が痛みを悪化させるので、「痛いから増やす」が悪循環になる。増量のたびに腹痛が強まるなら、この病態を疑ってオピオイドの減量・離脱を考える。

治療

💡 なぜ鎮痛が消えないのか：メチルナルトレキソン methyl-naltrexone メチルナルトレキソン（methyl-naltrexone） methyl-naltrexone（メチルナルトレキソン） は第四級アンモニウムquaternary ammonium第四級アンモニウム（quaternary ammonium）quaternary ammonium（第四級アンモニウム）（窒素に4つの置換基がつき常に陽電荷をもつ）なので、血液脳関門を通らず脳に入らない。経口のナロキソンnaloxoneナロキソン（naloxone）naloxone（ナロキソン）は、腸管では局所でµ受容体を遮断するが、吸収されると肝臓の初回通過効果first-pass effect初回通過効果（first-pass effect）first-pass effect（初回通過効果）で代謝されるため、全身にはほとんど届かない。「初回通過first-pass 初回通過（first-pass）first-pass（初回通過） で100%代謝される」と覚えられることが多いが、正確にはほぼすべて（経口の生物学的利用率 bioavailability 生物学的利用率（bioavailability） bioavailability（生物学的利用率） は数%）である。同じ考え方で作られた経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） として、PAMORAPAMORA（peripherally acting mu-opioid receptor antagonist）のナルデメジン naldemedineナルデメジン（naldemedine） naldemedine（ナルデメジン）・ナロキセゴールもある。

⚠️ 高度の肝障害では経口ナロキソン naloxone ナロキソン（naloxone） naloxone（ナロキソン） の初回通過代謝 first-pass metabolism 初回通過代謝（first-pass metabolism） first-pass metabolism（初回通過代謝） が落ちて全身に回り、鎮痛の減弱や離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） を起こしうる。PAMORAは、腸閉塞やその疑いがある患者には使わない（穿孔の危険）。

まとめ

• ICD-11の慢性がん関連疼痛は、がんそのもの・転移による「慢性がん性疼痛」（内臓・骨・神経障害性neuropathic神経障害性（neuropathic）neuropathic（神経障害性））と、治療による「慢性がん治療後疼痛」（薬・放射線・手術）に分かれ、慢性二次性疼痛の1群である。
• WHO除痛 pain relief (analgesia) 除痛（pain relief (analgesia)） pain relief (analgesia)（除痛） ラダー：非オピオイド→弱オピオイド weak opioids 弱オピオイド（weak opioids） weak opioids（弱オピオイド） →強オピオイド strong opioids 強オピオイド（strong opioids） strong opioids（強オピオイド） の3段に、痛みの型に応じた鎮痛補助薬を足す。第1・2段には天井効果 ceiling effect 天井効果（ceiling effect） ceiling effect（天井効果） がある。定時投与・経口/経皮・段階的導入・迅速な滴定 titration滴定（titration） titration（滴定）・効果の評価が原則。改訂版は第1段から第3段への飛び越しや、インターベンショナル治療の第4段を加えた。
• WHO 2018年版はラダーを教育ツールと位置づけ、中等度以上の痛みは最初からオピオイドを併用し、経口モルヒネの定時投与＋速放性 immediate-release 速放性（immediate-release） immediate-release（速放性） モルヒネのレスキュー rescue レスキュー（rescue） rescue（レスキュー） を基本とする。
• 交差耐性cross resistance 交差耐性（cross resistance）cross resistance（交差耐性） は不完全なので、耐性が強いときはローテーションを試す。換算比は等鎮痛量ではなく、新しいオピオイドは計算値より少なめ（条件によって約50%減）から始めて滴定 titration 滴定（titration） titration（滴定） し直す。メタドンmethadone メタドン（methadone）methadone（メタドン） は専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） が扱う。
• CDC 2022年版の換算係数：コデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） 0.15、フェンタニルfentanyl フェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル） 貼付剤 transdermal patch 貼付剤（transdermal patch） transdermal patch（貼付剤） 2.4（µg/時）、ヒドロコドン1、ヒドロモルホンhydromorphone ヒドロモルホン（hydromorphone）hydromorphone（ヒドロモルホン） 5、メタドンmethadone メタドン（methadone）methadone（メタドン） 4.7、モルヒネ1、オキシコドンoxycodone オキシコドン（oxycodone）oxycodone（オキシコドン） 1.5、オキシモルホン3、タペンタドールtapentadol タペンタドール（tapentadol）tapentadol（タペンタドール） 0.4、トラマドールtramadol トラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール） 0.2。ただしがん疼痛には適用されず、切り替えの用量決定にも使わない。
• フェンタニルfentanyl フェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル） 貼付剤 transdermal patch 貼付剤（transdermal patch） transdermal patch（貼付剤） 25 µg/時＝経口モルヒネ60 mg/日（12.5 µg/時＝30 mg/日）。トラマドールtramadol トラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール） は表によって0.1と0.2で違い、コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） の効力 potency 効力（potency） potency（効力） 比と相当量の組み合わせにも表の間で食い違いがある。
• 突出痛breakthrough pain突出痛（breakthrough pain）breakthrough pain（突出痛）には速効型 short-acting (regular) 速効型（short-acting (regular)） short-acting (regular)（速効型） オピオイドのレスキュー rescueレスキュー（rescue） rescue（レスキュー）。伝統的Traditional 伝統的（Traditional）Traditional（伝統的） には1日量の1/6、現行の合意では10〜15%から。経粘膜transmucosal経粘膜（transmucosal）transmucosal（経粘膜）・点鼻フェンタニル fentanyl フェンタニル（fentanyl） fentanyl（フェンタニル） はオピオイド耐性 opioid tolerance オピオイド耐性（opioid tolerance） opioid tolerance（オピオイド耐性） 患者に限り、最小量から滴定 titration 滴定（titration） titration（滴定） する（点鼻は100〜800 µg、1日4回まで）。
• 化学療法誘発性末梢神経障害chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)化学療法誘発性末梢神経障害（chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)）chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)（化学療法誘発性末梢神経障害）は薬ごとに型が違う（オキサリプラチンoxaliplatin オキサリプラチン（oxaliplatin）oxaliplatin（オキサリプラチン） の寒冷誘発性の急性症状 acute symptoms急性症状（acute symptoms） acute symptoms（急性症状）、ビンクリスチンvincristine ビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン） の運動・自律神経障害autonomic dysfunction (neuropathy)自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)）autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害）、タキサンtaxanes タキサン（taxanes）taxanes（タキサン） は約50%で1年後も残る）。治療の根拠があるのはデュロキセチン duloxetine デュロキセチン（duloxetine） duloxetine（デュロキセチン） だけで、予防薬はない。
• 強オピオイドstrong opioids 強オピオイド（strong opioids）strong opioids（強オピオイド） の副作用のうち便秘は100%で耐性ができない。悪心（5〜7日）と鎮静（3〜4日）には耐性ができる。呼吸抑制は滴定 titration 滴定（titration） titration（滴定） していればまれだが、痛みが急に取れたときや腎障害・急速な増量では起こりうるので、眠気を早期の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） として観察し、ナロキソンnaloxone ナロキソン（naloxone）naloxone（ナロキソン） は少量ずつ滴定 titration 滴定（titration） titration（滴定） する。
• オピオイド誘発性腸機能障害には定時の下剤、逆流にはH2受容体拮抗薬 H2 receptor antagonistH2受容体拮抗薬（H2 receptor antagonist） H2 receptor antagonist（H2受容体拮抗薬）・PPI、難治例には末梢だけで働くメチルナルトレキソン methyl-naltrexone メチルナルトレキソン（methyl-naltrexone） methyl-naltrexone（メチルナルトレキソン） （第四級アンモニウムquaternary ammonium第四級アンモニウム（quaternary ammonium）quaternary ammonium（第四級アンモニウム））や経口ナロキソン naloxone ナロキソン（naloxone） naloxone（ナロキソン） （初回通過first-pass 初回通過（first-pass）first-pass（初回通過） でほぼ代謝）を使う。オピオイドを続け・増やしているのに腹痛が悪化するなら、痛覚過敏hyperalgesia 痛覚過敏（hyperalgesia）hyperalgesia（痛覚過敏） と共通の中枢機序による麻薬性腸症候群を疑い、増量ではなく段階的な離脱を考える。