レナリドミド

🧠 全体像：レナリドミド lenalidomide レナリドミド（lenalidomide） lenalidomide（レナリドミド） はサリドマイド thalidomide サリドマイド（thalidomide） thalidomide（サリドマイド） を化学修飾 chemical modification 化学修飾（chemical modification） chemical modification（化学修飾） して作られた免疫調節薬（IMiDIMiD, immunomodulatory drug）で、他の細胞傷害性免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） とは根本的に発想が違う。プリン・ピリミジン合成pyrimidine synthesis ピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成） を止めるのではなく、cereblon（CRBN）というユビキチンリガーゼ ubiquitin ligase ユビキチンリガーゼ（ubiquitin ligase） ubiquitin ligase（ユビキチンリガーゼ） の基質認識を変え、転写因子Ikaros・Aiolosを分解へ誘導することで抗腫瘍・免疫調節・抗血管新生antiangiogenic 抗血管新生（antiangiogenic）antiangiogenic（抗血管新生） という複数の作用を同時に発揮する。多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の治療体系を変えた薬である一方、サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） 系に共通する強い催奇形性を受け継いでおり、妊娠回避プログラムpregnancy prevention programme 妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme）pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム） なしには処方できない。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 他の免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） が「自己免疫疾患を鎮める」のに対し、レナリドミドlenalidomide レナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド） は「腫瘍細胞を直接・間接に攻撃する」薬という点で立ち位置が異なる。 cereblonを介したIkaros/Aiolos分解は骨髄腫細胞 myeloma cell 骨髄腫細胞（myeloma cell） myeloma cell（骨髄腫細胞） の生存シグナル survival signal 生存シグナル（survival signal） survival signal（生存シグナル） を断つと同時に、腫瘍微小環境tumor microenvironment 腫瘍微小環境（tumor microenvironment）tumor microenvironment（腫瘍微小環境） の免疫細胞 immune cell 免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞） （T細胞・NK細胞）を活性化させる二重の抗腫瘍機序を持つ。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lenalidomide'>レナリドミド</span>が細胞内のcereblon（CRBN）に結合"] --> B["cereblonを含む<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitin ligase complex'>ユビキチンリガーゼ複合体</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='substrate recognition site'>基質認識部位</span>を変化させる"]
    B --> C["転写因子Ikaros・Aiolosが<br>新たな基質として認識される"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitination'>ユビキチン化</span>→プロテアソームで分解"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloma cell'>骨髄腫細胞</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span><br>（IRF4・MYC経路）が断たれる"]
    D --> F["T細胞・NK細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interleukin-2'>IL-2</span>産生が促進され<br>抗<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antitumor immunity'>腫瘍免疫</span>が活性化する"]
    A --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiogenic factor'>血管新生因子</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor'>VEGF</span>等）の産生を抑制"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiangiogenic'>抗血管新生</span>作用"]

💡 サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） との違いは「標的タンパクの選び方」にある。 サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） 系薬剤（サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド）・レナリドミドlenalidomideレナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド）・ポマリドミドpomalidomideポマリドミド（pomalidomide）pomalidomide（ポマリドミド））はいずれもcereblonに結合するが、置換基の違いで分解へ誘導される基質（Ikaros/Aiolosなど）の効率や副作用プロファイルが変わる。レナリドミドlenalidomide レナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド） はサリドマイド thalidomide サリドマイド（thalidomide） thalidomide（サリドマイド） より強力な抗腫瘍・免疫調節作用immunomodulatory effect 免疫調節作用（immunomodulatory effect）immunomodulatory effect（免疫調節作用） を持つ一方、催奇形性という核心的なリスクは共通して受け継いでいる。

適応

⚠️ 日本の効能は4つに分かれており、限定の掛かり方がそれぞれ違う¹。多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） だけが病期・治療ラインline of therapy 治療ライン（line of therapy）line of therapy（治療ライン） の限定なしで、骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） は「5番染色体長腕 q arm 長腕（q arm） q arm（長腕） 部欠失を伴う」場合に限られ、成人T細胞白血病リンパ腫adult T-cell leukemia/lymphoma成人T細胞白血病リンパ腫（adult T-cell leukemia/lymphoma）adult T-cell leukemia/lymphoma（成人T細胞白血病リンパ腫）・濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）・辺縁帯リンパ腫marginal zone lymphoma 辺縁帯リンパ腫（marginal zone lymphoma）marginal zone lymphoma（辺縁帯リンパ腫） はいずれも「再発又は難治性の」に限られる。用法・用量も効能ごとに別の見出しで書き分けられているので、平坦に読まない。⭐ ATLLでの位置づけは再発・難治例 relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease） relapsed or refractory disease（再発・難治例） の選択肢であって一次治療ではない（成人T細胞白血病リンパ腫adult T-cell leukemia/lymphoma成人T細胞白血病リンパ腫（adult T-cell leukemia/lymphoma）adult T-cell leukemia/lymphoma（成人T細胞白血病リンパ腫）のノートを参照）。

用法・用量

経口。多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） では他剤（デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）、抗CD38抗体anti-CD38 antibody抗CD38抗体（anti-CD38 antibody）anti-CD38 antibody（抗CD38抗体）、ボルテゾミブbortezomib ボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ） 等）と組み合わせた周期投与 cyclic administration周期投与（cyclic administration） cyclic administration（周期投与）、維持療法では単剤で長期継続することが多い。妊娠回避プログラムpregnancy prevention programme 妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme）pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム） のもとで、投与前の妊娠検査・確実な避妊を確認してから開始する。 実際の用量・周期は治療ライン line of therapy治療ライン（line of therapy） line of therapy（治療ライン）・腎機能で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：妊娠中・妊娠する可能性があり確実な避妊ができない患者（サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） 系に共通する強い催奇形性）
• ⚠️ 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） のリスクが上昇する。 デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） との併用でさらにリスクが上がるため、血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク） に応じてアスピリンから抗凝固薬まで層別化した血栓予防 thrombosis prophylaxis 血栓予防（thrombosis prophylaxis） thrombosis prophylaxis（血栓予防） を併用する
• 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） が主体のため腎機能に応じた用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が必要
• 骨髄抑制のため血算の定期モニタリングを行う

副作用

まとめ

• サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） 誘導体の免疫調節薬（IMiD）。cereblon経由でIkaros/Aiolosを分解し抗腫瘍・免疫調節・抗血管新生antiangiogenic 抗血管新生（antiangiogenic）antiangiogenic（抗血管新生） 作用を発揮する。
• 他の細胞傷害性免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） （プリン/ピリミジン合成pyrimidine synthesis ピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成） 阻害）とは異なる標的を持つ。
• 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の治療の柱（導入療法induction therapy導入療法（induction therapy）induction therapy（導入療法）・維持療法）。MDS del(5q)にも用いる。
• サリドマイドthalidomide サリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） 系に共通する強い催奇形性があり、妊娠回避プログラムpregnancy prevention programme 妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme）pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム） のもとで処方する。
• 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） のリスクが上がるため、デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） 併用時は特に血栓予防 thrombosis prophylaxis 血栓予防（thrombosis prophylaxis） thrombosis prophylaxis（血栓予防） を検討する。
• 骨髄抑制・腎機能に応じた用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が必要。