免疫薬理学I(細胞傷害性薬)

🧠 全体像：細胞傷害性免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） は、リンパ球が増えるための「DNADNA（deoxyribonucleic acid）/RNARNA（ribonucleic acid）材料づくり」を止める薬として覚える。 ①プリン合成purine synthesis プリン合成（purine synthesis）purine synthesis（プリン合成） ↓・②ピリミジン合成pyrimidine synthesis ピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成） ↓・③葉酸代謝folate metabolism 葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝） ↓・④DNAを直接傷つける・⑤DNA材料を作らせない・⑥免疫調節/抗腫瘍。

⭐免疫抑制では特に T/Bリンパ球はde novo核酸合成 nucleic acid synthesis 核酸合成（nucleic acid synthesis） nucleic acid synthesis（核酸合成） に依存するので、核酸合成阻害薬nucleic acid synthesis inhibitor 核酸合成阻害薬（nucleic acid synthesis inhibitor）nucleic acid synthesis inhibitor（核酸合成阻害薬） が効きやすい。

プリン合成を止める

リンパ球のDNA/RNA合成を止める王道

• アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン） — 6-メルカプトプリン6-merkaptopurine 6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン） (6-MP)のプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） → プリン合成阻害purine synthesis inhibitionプリン合成阻害（purine synthesis inhibition）purine synthesis inhibition（プリン合成阻害）｜適応：移植拒絶 graft rejection 移植拒絶（graft rejection） graft rejection（移植拒絶） 予防・炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） （IBDIBD, inflammatory bowel disease）・SLE・自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis, AIH自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）autoimmune hepatitis, AIH（自己免疫性肝炎）
  • ⚠️骨髄抑制・肝毒性
  • ⚠️米国添付文書で唯一の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は「悪性腫瘍」：慢性の免疫抑制で悪性腫瘍のリスクが上がり、報告されているものとして移植後リンパ腫と、炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） 患者での肝脾T細胞リンパ腫（HSTCL）が名指しされている¹
  • ⚠️⚠️ キサンチンオキシダーゼxanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） （XO）阻害薬との併用は、2剤で規定が違う。 6-メルカプトプリン6-merkaptopurine 6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン） （6-MP）の不活化経路の一つがXOなので、これを止めると活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） が溜まって骨髄抑制が起きる。ここまでは共通だが、米国添付文書の規定はアロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）＝アザチオプリン azathioprine アザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン） を通常量の約3分の1〜4分の1へ減量、フェブキソスタットfebuxostatフェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット）＝併用そのものを推奨しないと分かれている¹。💡 「XO阻害薬xanthine oxidase inhibitor XO阻害薬（xanthine oxidase inhibitor）xanthine oxidase inhibitor（XO阻害薬） だから減量」とクラスで丸めると、フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） 側の規定（併用を避ける）が消える。 フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） については、FDAFDA（Food and Drug Administration）有害事象報告システムと文献の解析で併用による骨髄抑制が19例報告されており（うち18例はアザチオプリン azathioprine アザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン） 併用、発見まで中央値1.6か月、16例が入院）、この積み重ねが規定の違いの背景にある²
  • ⚠️ 5-ASA系薬剤もTPMTを阻害する。 同じ添付文書は逐語で「アミノサリチル酸 salicylic acid サリチル酸（salicylic acid） salicylic acid（サリチル酸） 誘導体（スルファサラジンsulfasalazineスルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン）、メサラジンmesalazineメサラジン（mesalazine）mesalazine（メサラジン）、オルサラジン）がTPMT酵素を阻害するという in vitro の根拠があり、これらとの併用は慎重に行うべきである」と述べる¹。💡 炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） ではアザチオプリン azathioprine アザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン） と5-ASAが同時に処方されることが多いので、この組み合わせは日常的 routine 日常的（routine） routine（日常的） に起こる（5-ASAの側は→B29：免疫薬理学 immunopharmacology 免疫薬理学（immunopharmacology） immunopharmacology（免疫薬理学） II）。
  • 💡TPMT・NUDT15の遺伝子多型 genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型）が骨髄抑制リスクを左右する。NUDT15低機能アレルは東アジア系・ヒスパニック系集団に多く、東アジア系では約100人に1人がNUDT15低機能代謝者の表現型を示す。これは欧州系集団のTPMT低機能代謝者（約0.19%）より高く、アジア系の重篤なチオプリン誘発性骨髄抑制の大半はNUDT15で説明される。⚠️ この「約100人に1人」は2025年版で「約50人に1人」から改められた数字である（2018年版の逐語は one in every 50）。同版は両遺伝子に機能喪失アレルをもつ患者の開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） の推奨も新設し、その頻度をおよそ0.2%と見積もっている³。詳しい集団差と他の遺伝子・薬の組は正本の→Core49：薬理遺伝学 pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics） pharmacogenetics（薬理遺伝学）・薬理ゲノム学pharmacogenomics薬理ゲノム学（pharmacogenomics）pharmacogenomics（薬理ゲノム学）にまとめてある。
    • ⚠️ 「遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） が必須」ではない。 米国添付文書が求めているのは逐語で「重篤な骨髄抑制をきたした患者について、TPMT欠損の遺伝子型判定 genotyping 遺伝子型判定（genotyping） genotyping（遺伝子型判定） または表現型判定と、NUDT15欠損の遺伝子型判定 genotyping 遺伝子型判定（genotyping） genotyping（遺伝子型判定） を考慮する」であり、全例の投与前検査ではない。同じ項は逐語で「TPMT・NUDT15の検査は、本剤投与中の血球数（CBCCBC, complete blood count）監視の代わりにはならない」とも述べる¹。判明している場合の扱いは、ホモ接合の欠損なら代替療法 alternative therapy 代替療法（alternative therapy） alternative therapy（代替療法） を考慮、ヘテロ接合heterozygous ヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合） なら減量、両遺伝子ともヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） ならより大幅な減量である。
    • ⚠️ 添付文書とCPICで数え方が違うので、数字をそのまま並べない。 添付文書はアレルの保有で数え、東アジア系（中国・日本・ベトナム）の2%が機能喪失アレルを2つ、約21%が1つもつとする¹。CPICの2025年版は表現型で数え、東アジア系の低代謝者 poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer） poor metabolizer（低代謝者） を約100人に1人とする³。測っている量が違うので、どちらかが誤りというわけではない。
• ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル） — IMPDH阻害 → de novoグアニン guanine グアニン（guanine） guanine（グアニン） 合成↓｜適応：移植・ループス腎炎lupus nephritis, LNループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎）
  • 💡T/B細胞に比較的選択的 relatively selective比較的選択的（relatively selective） relatively selective（比較的選択的）
  • ⚠️消化器症状・骨髄抑制・催奇形性
  • ⚠️米国添付文書（セルセプト）の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は「胚・胎児毒性embryo-fetal toxicity胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性）」「悪性腫瘍」「重篤な感染症」の3本立てである⁴
    • 胚・胎児毒性embryo-fetal toxicity胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性）：妊娠中曝露は第1三半期の妊娠喪失 pregnancy loss 妊娠喪失（pregnancy loss） pregnancy loss（妊娠喪失） リスク45〜49%、生児での先天奇形 congenital defects 先天奇形（congenital defects） congenital defects（先天奇形） （外耳・眼・顔面〈口唇口蓋裂cleft lip and palate 口唇口蓋裂（cleft lip and palate）cleft lip and palate（口唇口蓋裂） を含む〉・四肢遠位distal extremities四肢遠位（distal extremities）distal extremities（四肢遠位）・心臓・食道・腎・神経系の異常など）23〜27%と関連する。妊娠可能な女性では投与開始直前に感度25 mIU/mL以上の妊娠検査を行い、8〜10日後にもう一度行う。⚠️本剤は経口避妊薬の効果を下げうるので、バリア法barrier method バリア法（barrier method）barrier method（バリア法） の追加併用が推奨される（催奇形性の強い薬でこの相互作用を落とすと避妊の失敗に直結する）
    • 悪性腫瘍：リンパ腫と、とくに皮膚の悪性腫瘍のリスクが上がる
    • 重篤な感染症：日和見感染に加え、B型・C型肝炎の再活性化を含む
  • ⚠️ 「ミコフェノール酸mycophenolic acid ミコフェノール酸（mycophenolic acid）mycophenolic acid（ミコフェノール酸） にはREMSREMS（Risk Evaluation and Mitigation Strategy）がある」は2026年7月29日で過去の話になった。 リスク評価・緩和戦略（REMS＝Risk Evaluation and Mitigation Strategy、米国の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 上の安全対策プログラム）として運営されていた Mycophenolate REMS は、逐語で「2026年7月29日をもって、FDAはミコフェノール酸 mycophenolic acid ミコフェノール酸（mycophenolic acid） mycophenolic acid（ミコフェノール酸） 製剤にREMSを求めなくなった。そのため Mycophenolate REMS（MREMS）プログラムは終了した。FDAは、妊娠中の使用に伴う胚・胎児毒性 embryo-fetal toxicity 胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity） embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性） のリスクに対して利益が上回ることを担保するうえで、安全使用を確保するための要素はもはや必要でないと判断した」と公表している⁵。実際、現行のセルセプト添付文書（Revised: 7/2026）の全文を機械的に数えると REMS も restricted program も0件で、陽性対照の mycophenolate は84件・pregnancy test は12件・contracept は24件だった⁵。💡 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） そのものは残っている。 消えたのは処方者登録・患者同意書という運用の枠組みであって、妊娠検査2回・避妊カウンセリング counselingカウンセリング（counseling） counseling（カウンセリング）・バリア法barrier method バリア法（barrier method）barrier method（バリア法） の併用という添付文書上の要求は引き続き添付文書本文に書かれている⁴。⚠️ 2026年9月時点では後発品 generic drug 後発品（generic drug） generic drug（後発品） の添付文書に妊娠登録の連絡先としてREMSのURLが残っているものがあり、文書ごとに記載が揃っていない⁵。
• クラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） — プリン類似体purine analogプリン類似体（purine analog）purine analog（プリン類似体）：リンパ球内に蓄積→DNA合成/修復阻害→リンパ球枯渇 lymphocyte depletion リンパ球枯渇（lymphocyte depletion） lymphocyte depletion（リンパ球枯渇） ｜適応：有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）・再発寛解型relapsing-remitting再発寛解型（relapsing-remitting）relapsing-remitting（再発寛解型）MS

ピリミジン合成を止める

• レフルノミドleflunomideレフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド） — ジヒドロオロト酸脱水素酵素dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) ジヒドロオロト酸脱水素酵素（dihydroorotate dehydrogenase (DHODH)）dihydroorotate dehydrogenase (DHODH)（ジヒドロオロト酸脱水素酵素） 阻害 → de novoピリミジン合成 pyrimidine synthesis ピリミジン合成（pyrimidine synthesis） pyrimidine synthesis（ピリミジン合成） ↓｜適応：RA・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）
  • ⚠️肝毒性・催奇形性
  • 💡長い半減期：重篤な副作用/妊娠希望ではコレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン）洗い出しwashout洗い出し（washout）washout（洗い出し）（腸肝循環Enterohepatic circulation 腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環） を断って活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） テリフルノミド teriflunomide テリフルノミド（teriflunomide） teriflunomide（テリフルノミド） を排出させる）

葉酸代謝を止める

• メトトレキサート — DHFR阻害 → THFTHF（tetrahydrofolate）↓ → プリン/ピリミジン合成pyrimidine synthesis ピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成） ↓｜低用量（週1回）：RA・乾癬｜高用量：白血病/リンパ腫
  • ⚠️⚠️ 「週1回」を「毎日」と取り違えると死ぬ。 経口メトトレキサート錠の米国枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は4本立て（胚・胎児毒性embryo-fetal toxicity胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性）／過敏反応／重篤な有害反応 adverse effect有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応）／投薬過誤の危険）で、4本目は逐語で「メトトレキサート錠を誤って1日1回投与した結果、死亡した例がある」と述べる。用法の節の冒頭も逐語で「投薬過誤が死亡につながっているため、患者と介護者 caregiver 介護者（caregiver） caregiver（介護者） に指示どおりの用量を服用するよう指導すること」と始まる⁶。⚠️ ただし「経口メトトレキサートは必ず週1回」ではない——同じ添付文書は菌状息肉症 mycosis fungoides, MF 菌状息肉症（mycosis fungoides, MF） mycosis fungoides, MF（菌状息肉症） の併用化学療法 combination chemotherapy 併用化学療法（combination chemotherapy） combination chemotherapy（併用化学療法） を逐語「10 mg/m2 orally twice weekly」、再発・難治性非ホジキンリンパ腫 non-Hodgkin lymphoma, NHL 非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL） non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫） のメトロノミック併用を逐語「2.5 mg orally two to four times per week」としている。週1回なのは関節リウマチ（開始7.5 mg）・多関節型若年性特発性関節炎polyarticular juvenile idiopathic arthritis多関節型若年性特発性関節炎（polyarticular juvenile idiopathic arthritis）polyarticular juvenile idiopathic arthritis（多関節型若年性特発性関節炎）・急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL 急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病） の維持といった適応での話で、適応ごとに確かめる。
  • ⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は剤形で4本目が入れ替わる。 錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） の4本目が投薬過誤であるのに対し、注射剤（Hospira、NDA011719）はベンジルアルコールbenzyl alcohol ベンジルアルコール（benzyl alcohol）benzyl alcohol（ベンジルアルコール） 毒性で、新生児・低出生体重児low birth weight infant低出生体重児（low birth weight infant）low birth weight infant（低出生体重児）・髄腔内投与intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration）intrathecal administration（髄腔内投与） にベンジルアルコール benzyl alcohol ベンジルアルコール（benzyl alcohol） benzyl alcohol（ベンジルアルコール） 含有製剤を用いないことを求める⁶。
  • ⚠️骨髄抑制・肝毒性・口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）・肺障害・催奇形性。枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） の「重篤な有害反応 adverse effect有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応）」の項は逐語で骨髄・消化管・肝・肺・皮膚・腎の6臓器系 organ system 臓器系（organ system） organ system（臓器系） を名指しし、有害反応adverse effect 有害反応（adverse effect）adverse effect（有害反応） があれば休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） または中止するよう求める⁶
  • 💡毒性救済：フォリン酸folinic acid (leucovorin) フォリン酸（folinic acid (leucovorin)）folinic acid (leucovorin)（フォリン酸） （ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン））による救援投与 rescue therapy救援投与（rescue therapy） rescue therapy（救援投与）。高用量メトトレキサート（HDMTX）は「500 mg/m²を超える用量を2〜36時間かけて点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） し、大量輸液などの支持療法とロイコボリン救援 leucovorin rescue ロイコボリン救援（leucovorin rescue） leucovorin rescue（ロイコボリン救援） を要するもの」を指すのが通例で、ロイコボリン救援leucovorin rescue ロイコボリン救援（leucovorin rescue）leucovorin rescue（ロイコボリン救援） はこの帯域の話である⁷
  • ⚠️異所性妊娠ectopic pregnancy異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）の薬物療法は「高用量」ではない。 単回投与法は50 mg/m²の筋注1回で、HDMTXの目安（500 mg/m²超の点滴 intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴））の10分の1以下である。ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） を併用するのは1 mg/kgを第1・3・5・7日に反復する多回投与法のほうで⁸、その場合も各メトトレキサート投与の24時間後にあたる第2・4・6・8日に0.1 mg/kgを交互 alternating 交互（alternating） alternating（交互） に打つ少量にとどまり、メトトレキサート自体も最大4回までである⁹¹⁰
  • 💡RA低用量では抗炎症性 anti-inflammatory 抗炎症性（anti-inflammatory） anti-inflammatory（抗炎症性） アデノシン↑も重要

DNAを直接傷つける

• シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） — アルキル化薬alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬） プロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） → DNA架橋｜適応：リンパ腫/白血病/乳癌/卵巣癌・重症自己免疫疾患（ループス腎炎lupus nephritis, LNループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎）/血管炎）
  • ⚠️骨髄抑制・出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）・不妊・二次癌secondary malignancy二次癌（secondary malignancy）secondary malignancy（二次癌）
  • 💡出血性膀胱炎 hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis） hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） 予防：メスナmesnaメスナ（mesna）mesna（メスナ）＋輸液。メスナmesna メスナ（mesna）mesna（メスナ） は尿中でアクロレインacroleinアクロレイン（acrolein）acrolein（アクロレイン）（シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） の一つで、膀胱粘膜を傷つける側）と化学的に反応して無毒化する。💡メスナmesna メスナ（mesna）mesna（メスナ） が守るのは尿路の粘膜だけで、骨髄抑制や不妊といった全身の毒性は減らさない
    • ⚠️ 米国で承認されているメスナ mesna メスナ（mesna） mesna（メスナ） の適応は「イホスファミドifosfamide イホスファミド（ifosfamide）ifosfamide（イホスファミド） による」出血性膀胱炎 hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis） hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） の予防に限られる。 添付文書の適応は逐語「MESNEX is indicated as a prophylactic agent in reducing the incidence of ifosfamide-induced hemorrhagic cystitis.」で、作用機序も逐語でイホスファミドifosfamide イホスファミド（ifosfamide）ifosfamide（イホスファミド） の尿路毒性代謝物 toxic metabolite 毒性代謝物（toxic metabolite） toxic metabolite（毒性代謝物） であるアクロレイン acrolein アクロレイン（acrolein） acrolein（アクロレイン） と4-ヒドロキシイホスファミド ifosfamideイホスファミド（ifosfamide） ifosfamide（イホスファミド）を解毒すると書かれている¹¹。シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） 注射剤の側も、メスナmesna メスナ（mesna）mesna（メスナ） を用法として規定するのではなく逐語「Mesna has been used to prevent severe bladder toxicity.」と述べるにとどまる¹¹。💡 臨床では高用量シクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） にも併用されるが、それは承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） ではなく診療上の実践である——骨髄移植 Bone-marrow transplantation 骨髄移植（Bone-marrow transplantation） Bone-marrow transplantation（骨髄移植） を受けた連続61例を無作為割付 randomized allocation 無作為割付（randomized allocation） randomized allocation（無作為割付） した試験で、メスナmesna メスナ（mesna）mesna（メスナ） 併用群は強制利尿単独群より肉眼的血尿 gross (macroscopic) hematuria 肉眼的血尿（gross (macroscopic) hematuria） gross (macroscopic) hematuria（肉眼的血尿） が有意に少なかった（χ²＝4.03、P<0.05）という成績が根拠になっている¹²（抗がん薬としての全体像は→B32：抗がん薬II）。
  • 💡出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） は膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）へ進展しうる：血管炎に対する長期経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） 例では非糸球体性血尿 glomerular hematuria 糸球体性血尿（glomerular hematuria） glomerular hematuria（糸球体性血尿） が50%に生じ、膀胱癌bladder cancer 膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌） の累積発生率 cumulative incidence 累積発生率（cumulative incidence） cumulative incidence（累積発生率） は投与開始から10年で5%・15年で16%に達したという報告があり、膀胱癌bladder cancer 膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌） を発症した例は全例で発症前に血尿を経験していた¹³

DNA材料を作らせない

• ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） — リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductase リボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） 阻害 → デオキシリボヌクレオチドdeoxyribonucleotide デオキシリボヌクレオチド（deoxyribonucleotide）deoxyribonucleotide（デオキシリボヌクレオチド） ↓ → DNA合成↓｜適応：骨髄増殖性疾患 myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease） myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）、鎌状赤血球症
  • 💡鎌状赤血球症ではHbF↑で発作を減らす
  • ⚠️骨髄抑制

免疫調節・抗腫瘍薬

• レナリドミドlenalidomideレナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド） — セレブロンcereblon セレブロン（cereblon）cereblon（セレブロン） 経由でIkaros/Aiolos分解↑ → 抗腫瘍・免疫調節・抗血管新生antiangiogenic抗血管新生（antiangiogenic）antiangiogenic（抗血管新生）｜適応：多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）・MDS del(5q)
  • ⚠️催奇形性・骨髄抑制・血栓症
  • 💡サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド）系として覚える（妊娠禁忌contraindicated in pregnancy妊娠禁忌（contraindicated in pregnancy）contraindicated in pregnancy（妊娠禁忌））。同系のポマリドミドpomalidomideポマリドミド（pomalidomide）pomalidomide（ポマリドミド）は再発・難治性の多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） に用いられ、催奇形性・血栓症という注意点も共通する

⭐ 高頻度ポイント：アザチオプリンazathioprine アザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン） ＝6-MPプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）、XO阻害薬xanthine oxidase inhibitor XO阻害薬（xanthine oxidase inhibitor）xanthine oxidase inhibitor（XO阻害薬） との併用規定はアロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） ＝1/3〜1/4へ減量／フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） ＝併用を推奨しないと分かれる。ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetil ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル） ＝IMPDH阻害でリンパ球選択的 lymphocyte-selectiveリンパ球選択的（lymphocyte-selective） lymphocyte-selective（リンパ球選択的）、枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は胚・胎児毒性embryo-fetal toxicity胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性）／悪性腫瘍／重篤な感染症の3本（REMSは2026年7月29日に終了）。レフルノミドleflunomide レフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド） ＝DHODH阻害・催奇形性・コレスチラミンcholestyramine コレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン） 洗い出し washout洗い出し（washout） washout（洗い出し）。メトトレキサート＝DHFR阻害・フォリン酸folinic acid (leucovorin) フォリン酸（folinic acid (leucovorin)）folinic acid (leucovorin)（フォリン酸） による救援、⚠️週1回の錠剤 tablet 錠剤（tablet） tablet（錠剤） を連日投与した投薬過誤で死亡例があり、これが枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） に入っている。シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） ＝DNA架橋・出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） はメスナ mesnaメスナ（mesna） mesna（メスナ）（⚠️米国のメスナ mesna メスナ（mesna） mesna（メスナ） の承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） はイホスファミド ifosfamide イホスファミド（ifosfamide） ifosfamide（イホスファミド） によるもの）。ヒドロキシ尿素hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） ＝リボヌクレオチド還元酵素 ribonucleotide reductase リボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase） ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） 阻害・HbFHbF（fetal hemoglobin）↑、レナリドミドlenalidomide レナリドミド（lenalidomide）lenalidomide（レナリドミド） ＝IMiDIMiD（immunomodulatory drug）・催奇形性/血栓。

⚠️ 枠組み警告のまとめ（米国添付文書）

📋 まとめ表