骨髄異形成腫瘍

🧠 全体像：骨髄異形成腫瘍 myelodysplastic neoplasm, MDS 骨髄異形成腫瘍（myelodysplastic neoplasm, MDS） myelodysplastic neoplasm, MDS（骨髄異形成腫瘍） （myelodysplastic neoplasms：MDS、従来の骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群））は、クローン性造血clonal hematopoiesis クローン性造血（clonal hematopoiesis）clonal hematopoiesis（クローン性造血） 幹細胞異常によって無効造血 ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis） ineffective erythropoiesis（無効造血）、血球形態異常、持続性血球減少を来し、急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）へ進展し得る疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） である。診断には栄養欠乏 nutritional deficiency栄養欠乏（nutritional deficiency） nutritional deficiency（栄養欠乏）、薬剤、感染などの可逆的原因を除外し、骨髄形態、芽球比率、染色体・分子所見を統合する。¹

病態

flowchart TD
    A["造血幹細胞に体細胞遺伝子異常が蓄積"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonal hematopoiesis'>クローン性造血</span>"]
    B --> C["分化異常・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Intraosseous'>骨髄内</span>細胞死"]
    C --> D["骨髄は正〜過形成でも末梢血球が減少"]
    D --> E["貧血・感染・出血"]
    B --> F["追加異常の獲得"]
    F --> G["芽球増加・AMLへの進展"]

原因と背景

臨床像

• 貧血：倦怠感、息切れshortness of breath / breathlessness息切れ（shortness of breath / breathlessness）shortness of breath / breathlessness（息切れ）、動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）。大球性macrocytic 大球性（macrocytic）macrocytic（大球性） のことが多い
• 好中球減少・機能異常：反復感染 recurrent infection反復感染（recurrent infection） recurrent infection（反復感染）、発熱
• 血小板減少・機能異常：紫斑、粘膜出血
• 無症状で血算異常から発見されることも多い

著明なリンパ節腫脹や巨大脾腫 massive splenomegaly 巨大脾腫（massive splenomegaly） massive splenomegaly（巨大脾腫） は典型的ではなく、認める場合はMDS/MPNや他疾患も考える。

形態異常

異形成は通常、その系統の細胞10%以上を一つの目安とするが、遺伝学的定義病型では形態所見だけに依存しない。

環状鉄芽球ring sideroblasts 環状鉄芽球（ring sideroblasts）ring sideroblasts（環状鉄芽球） はミトコンドリアに鉄が輪状に沈着した赤芽球で、スプライシング因子の遺伝子SF3B1の変異と強く結びつく。WHO第5版・ICCのいずれも、SF3B1変異SF3B1 mutation SF3B1変異（SF3B1 mutation）SF3B1 mutation（SF3B1変異） を伴う低芽球性MDS low-blast myelodysplastic neoplasm 低芽球性MDS（low-blast myelodysplastic neoplasm） low-blast myelodysplastic neoplasm（低芽球性MDS） を、形態だけでなく遺伝子で定義される病型として独立させた。この病型は貧血が主体で、予後が比較的良い。²³

診断の流れ

flowchart TD
    A["持続する原因不明の血球減少"] --> B["薬剤・飲酒・肝腎疾患・感染を評価"]
    B --> C["鉄・B12・葉酸・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>などの欠乏を除外"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral smear'>末梢血塗抹</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow aspiration'>骨髄穿刺</span>・生検"]
    D --> E["異形成・芽球・鉄染色を評価"]
    E --> F["染色体・FISH・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='molecular genetic testing'>分子遺伝学的検査</span>"]
    F --> G["MDS病型とリスクを確定"]

病名は分類体系で異なる。WHO第5版（2022年）は、クローン性の腫瘍であることを名称に反映させるため、myelodysplastic syndromes（骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群））をmyelodysplastic neoplasms（骨髄異形成腫瘍myelodysplastic neoplasm, MDS骨髄異形成腫瘍（myelodysplastic neoplasm, MDS）myelodysplastic neoplasm, MDS（骨髄異形成腫瘍））へ改称した。略称MDSはそのまま残る。一方ICCは「骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）」の呼称を維持しており、両体系は並立したまま食い違う。同じ疾患を指すので、新旧どちらの語でも読めるようにしておく。²³

SF3B1変異SF3B1 mutationSF3B1変異（SF3B1 mutation）SF3B1 mutation（SF3B1変異）、del(5q)、二対立遺伝子性biallelic二対立遺伝子性（biallelic）biallelic（二対立遺伝子性）/多重ヒットTP53multi-hit TP53 多重ヒットTP53（multi-hit TP53）multi-hit TP53（多重ヒットTP53） 異常は単なる予後因子ではなく、WHO第5版またはICCでMDSの遺伝学的定義病型を構成する。¹³ 芽球20%以上は原則AMLだが、AML定義遺伝子異常があればそれ未満でもAMLとして扱う病型がある。さらにICCは芽球10〜19%をMDS/AMLとして扱う一方、WHO第5版はこの名称を採用しないため、分類体系を明記する（急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML 急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病） の診断）。¹³

原因不明のクローン性血球減少があるもののMDSの形態・遺伝学的診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） を満たさない場合は、意義不明のクローン性血球減少症clonal cytopenia of undetermined significance 意義不明のクローン性血球減少症（clonal cytopenia of undetermined significance）clonal cytopenia of undetermined significance（意義不明のクローン性血球減少症） を考える。³

リスク評価

IPSS-MはIPSS-Rと比べ患者の46%を別のリスク群へ再分類し、その多くはより高いリスクへ移った。移植の適否など治療の分岐が変わるため、遺伝子パネルgene panel 遺伝子パネル（gene panel）gene panel（遺伝子パネル） が使える施設ではIPSS-Mを用いる。IPSS-Rが誤りになったわけではなく、遺伝子情報が得られない場面では引き続き使われる。リスクはAML移行と生存を予測し、低リスクでは血球減少と生活の質、高リスクでは病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） 修飾と移植を重視する。暦年齢chronological age 暦年齢（chronological age）chronological age（暦年齢） だけでなく、併存症、脆弱性、患者の目標を含めて治療する。⁴

治療

低リスクMDS

低メチル化薬hypomethylating agent 低メチル化薬（hypomethylating agent）hypomethylating agent（低メチル化薬） や免疫抑制療法は一部の低リスク難治例で用い得るが、低リスクMDS全体の一律な初回治療ではない。

ルスパテルセプトLuspatercept ルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト） はESAと横並びではなく、ESAを上回る成績が出ている。ESA未治療で輸血依存の低リスクMDS 356例を対象としたCOMMANDS試験（中間解析interim analysis中間解析（interim analysis）interim analysis（中間解析））で、24週の赤血球輸血非依存 red blood cell transfusion independence 赤血球輸血非依存（red blood cell transfusion independence） red blood cell transfusion independence（赤血球輸血非依存） ＋ヘモグロビン上昇の達成率はルスパテルセプト Luspatercept ルスパテルセプト（Luspatercept） Luspatercept（ルスパテルセプト） 59%対エポエチンα 31%（リスク差risk difference リスク差（risk difference）risk difference（リスク差） 26.6%、95%CI 15.8〜37.4）だった。ルスパテルセプトLuspatercept ルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト） はTGF-βスーパーファミリーのリガンドを捕捉して後期赤芽球 late erythroblast 後期赤芽球（late erythroblast） late erythroblast（後期赤芽球） の成熟を促す薬で、EPO受容体を刺激するESAとは作用点 target 作用点（target） target（作用点） が違う。⁶

高リスクMDS

• 従来治療（支持療法・低用量シタラビン cytarabineシタラビン（cytarabine） cytarabine（シタラビン）・強力化学療法）より全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） を延長した無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） があるアザシチジン Azacitidine アザシチジン（Azacitidine） Azacitidine（アザシチジン） を中心とする低メチル化薬 hypomethylating agent低メチル化薬（hypomethylating agent） hypomethylating agent（低メチル化薬）⁸
• 適格性を評価した同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）
• 分子標的薬や併用療法の臨床試験 clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験）
• 輸血、感染管理などの支持療法⁵

同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） は唯一の根治療法だが、治療関連死亡treatment-related mortality 治療関連死亡（treatment-related mortality）treatment-related mortality（治療関連死亡） と再発リスクがある。高リスク例に加え、予後不良遺伝学、重度血球減少、高い輸血依存性 transfusion-dependent 輸血依存性（transfusion-dependent） transfusion-dependent（輸血依存性） を伴う選択された低リスク例も候補となる。骨髄芽球myeloblasts 骨髄芽球（myeloblasts）myeloblasts（骨髄芽球） 10%以上では、移植前の細胞減少療法 cytoreductive therapy 細胞減少療法（cytoreductive therapy） cytoreductive therapy（細胞減少療法） を検討する。移植時期はリスク、年齢、併存症、ドナー、治療反応を総合して決める。⁹

まとめ

• MDSは無効造血 ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis） ineffective erythropoiesis（無効造血） による持続性血球減少、異形成、AML進展リスクを特徴とするクローン性腫瘍である。
• 診断前に栄養欠乏 nutritional deficiency栄養欠乏（nutritional deficiency） nutritional deficiency（栄養欠乏）、薬剤、感染、肝腎疾患などの可逆的原因を除外する。
• IPSS-RとIPSS-Mでリスクを層別化し、低リスクでは血球減少、高リスクでは病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） 修飾と移植を重視する。
• 低リスク治療はESA、ルスパテルセプトLuspaterceptルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト）、del(5q)へのレナリドミド lenalidomide レナリドミド（lenalidomide） lenalidomide（レナリドミド） などを病態別に選び、同種移植allograft 同種移植（allograft）allograft（同種移植） のみが根治可能である。